产品名称: 迷迭香酸乙酯
英文名: Ethyl rosmarinate
中文别名:
英文别名: Rosmarinic acid ethyl ester
Cas 号: 174591-47-0
产品编码:BP5006
分子式: C20H20O8
分子量: 388.372
来源:
化合物类型: 苯丙素类(Phenylpropanoids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
迷迭香酸乙酯的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
133.52
2.62
2.59
0.19
2.78
0.49
低
89.04
2.95
是
是
否
否
有
无
0.0
是
是
是
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，长久以来在人类对抗疾病的历程中扮演着不可或缺的角色。在众多具有生物活性的天然酚酸类化合物中，迷迭香酸（Rosmarinic acid, RA）及其衍生物因其广泛的药理活性而备受关注。迷迭香酸是一种天然存在的咖啡酸和3,4-二羟基苯基乳酸的酯，广泛分布于唇形科、紫草科等多种植物中。然而，天然迷迭香酸在体内的生物利用度有限，且代谢迅速，这在一定程度上限制了其临床应用。为改善其药代动力学特性并增强特定药理活性，对迷迭香酸进行结构修饰成为研究热点。其中，迷迭香酸乙酯（Ethyl rosmarinate, ER）作为一种重要的衍生物，展现出独特的生物学特性。
迷迭香酸乙酯，CAS号为174591-47-0，是一种通过将迷迭香酸分子中的羧基进行乙酯化修饰而获得的酚类化合物。这一简单的结构修饰不仅改变了分子的脂溶性，还可能影响其与生物靶点的相互作用模式。研究表明，迷迭香酸乙酯可从地笋（Lycopus lucidus）等多种植物中分离得到，并展现出显著的抗氧化活性。尤为引人注目的是，迷迭香酸乙酯在抑制肺部炎症方面表现出色，提示其在呼吸系统疾病治疗中具有潜在价值。此外，近年来的研究不断拓展其药理谱，特别是在神经保护领域，迷迭香酸乙酯通过调控多个关键靶点，如BCL2、APP、BACE1、MAPT、NFE2L2、SIRT1、MAPK1、CASP9和GSK3B等，显示出对抗神经退行性疾病的潜力。
本综述旨在系统梳理迷迭香酸乙酯的研究现状，从其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学等多个维度进行深入探讨，并评估其临床应用前景与面临的挑战，以期为该天然产物的进一步开发与利用提供全面的科学依据。
迷迭香酸乙酯的化学结构基于迷迭香酸骨架，其核心特征在于分子中的羧基被乙酯化。具体而言，迷迭香酸分子由一个咖啡酸单元和一个3,4-二羟基苯基乳酸单元通过酯键连接而成。在迷迭香酸乙酯中，3,4-二羟基苯基乳酸部分的羧基（-COOH）与乙醇发生酯化反应，形成乙酯基团（-COOCH₂CH₃）。这一结构修饰对分子的整体性质产生了深远影响。
从理化性质参数来看，迷迭香酸乙酯的分子量为388.3720 Da，处于小分子药物的理想范围内。其脂水分配系数（LogP）为2.6183，表明该化合物具有适度的亲脂性。相比于母体化合物迷迭香酸（LogP约为1.0-1.5），乙酯化显著提高了分子的脂溶性。这一特性有利于其穿透生物膜，可能改善细胞摄取和跨膜转运能力。极性表面积（TPSA）为133.5200 Ų，这一数值相对较高，主要由分子中的多个酚羟基和酯基贡献。高TPSA通常与较差的肠道吸收和血脑屏障穿透性相关，但同时也可能减少非特异性结合和毒性。水溶性参数为0.1892 mg/mL，属于低水溶性化合物，这与较高的LogP值一致。值得注意的是，血脑屏障（BBB）穿透性被评估为“低”，这与其较高的TPSA和分子量相符，提示迷迭香酸乙酯在中枢神经系统疾病治疗中可能需要特殊的递送策略或依赖于病理状态下BBB的破坏。此外，hERG抑制预测为“否”，Ames试验结果为0.0，表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，这为其安全性评价提供了初步的积极信号。
综上所述，迷迭香酸乙酯通过简单的乙酯化修饰，成功调整了母体化合物的理化性质，在保持酚羟基核心抗氧化活性的同时，增强了脂溶性，并展现出良好的初步安全性特征。然而，其低水溶性和低BBB穿透性也是后续药物开发中需要重点关注和克服的挑战。
迷迭香酸乙酯作为一种天然存在的化合物，主要从植物中分离获得。虽然迷迭香酸广泛存在于多种植物中，但迷迭香酸乙酯的天然含量通常较低，且其分布具有物种特异性。目前已知的富含迷迭香酸乙酯的植物来源包括唇形科的地笋属植物，如地笋（Lycopus lucidus）。此外，在紫苏（Perilla frutescens）、迷迭香（Rosmarinus officinalis）等植物中也可能存在微量，但地笋被认为是其主要来源之一。地笋作为一种传统药用植物，在中国、日本和韩国等地被用于治疗炎症性疾病和出血，其活性成分的研究为迷迭香酸乙酯的发现奠定了基础。
从植物中提取迷迭香酸乙酯通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的植物材料（如地笋的地上部分）粉碎，然后采用溶剂提取法。鉴于迷迭香酸乙酯的适度亲脂性，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇或它们的含水混合物。例如，70%-80%的甲醇或乙醇水溶液常被用作提取溶剂，通过冷浸、渗漉或回流提取等方法，在室温或加热条件下进行多次提取，以获得富含酚类化合物的粗提物。
获得粗提物后，需要进行系统的分离纯化步骤。液-液萃取是初步分离的常用方法，通常将粗提物悬浮于水中，然后依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行萃取。迷迭香酸乙酯因其LogP值，倾向于分配在中等极性的乙酸乙酯层中。随后，乙酸乙酯萃取物需经过多种色谱技术进行精细分离。柱色谱法，如硅胶柱色谱、ODS（十八烷基硅烷）反相柱色谱，是核心的分离手段。通过梯度洗脱，例如使用不同比例的甲醇-水或乙腈-水体系，可以将迷迭香酸乙酯与其他酚酸类成分（如迷迭香酸、咖啡酸、丹酚酸等）分离开来。高效液相色谱（HPLC）技术，特别是制备型HPLC，常被用于最终纯化，以获得高纯度的迷迭香酸乙酯单体。化合物的结构鉴定则依赖于波谱学技术，包括核磁共振波谱（NMR，特别是¹H-NMR和¹³C-NMR）、质谱（MS）以及紫外-可见光谱（UV-Vis），通过与已知文献数据比对或标准品对照来确证其结构。
值得注意的是，由于天然植物中迷迭香酸乙酯的含量往往有限，化学合成或半合成方法也成为获取该化合物的重要途径。通常以迷迭香酸为原料，在酸性催化剂（如浓硫酸、对甲苯磺酸）存在下，与无水乙醇进行酯化反应，即可高效制备迷迭香酸乙酯。合成方法不仅产量高、成本可控，而且便于进行结构修饰和规模化生产，为后续的药理研究和药物开发提供了稳定的物质基础。
迷迭香酸乙酯的药理活性研究主要围绕其抗氧化、抗炎和神经保护作用展开，这些活性与其酚类结构密切相关。
1. 抗氧化活性
作为迷迭香酸的衍生物，迷迭香酸乙酯继承了其强大的抗氧化能力。分子中的邻二酚羟基（儿茶酚结构）是其发挥抗氧化作用的关键基团。该结构能够有效清除多种自由基，包括羟基自由基（·OH）、超氧阴离子自由基（O₂⁻·）和过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）等。研究表明，迷迭香酸乙酯的抗氧化活性在某些体系中甚至优于母体化合物迷迭香酸，这可能归因于乙酯化提高了其脂溶性，使其更易进入细胞膜和脂质环境，从而更有效地保护生物膜免受氧化损伤。此外，它还能螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应，从而阻断自由基的生成。在细胞模型中，迷迭香酸乙酯能够上调内源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）的活性，并增加还原型谷胱甘肽（GSH）的水平，从而增强细胞整体的抗氧化防御能力。
2. 抗炎活性
迷迭香酸乙酯在抑制炎症方面表现出显著效果，尤其是在肺部炎症模型中。研究证实，迷迭香酸乙酯能够有效抑制由脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤（ALI）。其作用机制涉及多个层面：首先，它能够抑制炎症信号通路的关键分子，如核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK，包括p38、JNK和ERK）的磷酸化。通过阻断这些通路的激活，迷迭香酸乙酯显著降低了促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的生成。其次，它还能抑制环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，从而减少前列腺素E₂（PGE₂）和一氧化氮（NO）等炎症介质的产生。此外，迷迭香酸乙酯还能抑制中性粒细胞向炎症部位的浸润，减轻肺组织的病理损伤。这些发现表明，迷迭香酸乙酯有望成为治疗急性或慢性肺部炎症性疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病）的候选化合物。
3. 神经保护活性
近年来，迷迭香酸乙酯的神经保护作用受到越来越多的关注，其研究主要聚焦于阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病。AD的病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结、氧化应激和神经炎症。迷迭香酸乙酯通过多靶点作用展现出对抗这些病理过程的潜力。研究显示，迷迭香酸乙酯能够抑制BACE1（β-分泌酶1）的活性，从而减少Aβ的生成。同时，它还能调节APP（淀粉样前体蛋白）的加工过程，使其向非淀粉样途径倾斜。针对tau蛋白，迷迭香酸乙酯能够抑制GSK3β（糖原合酶激酶3β）的活性，而GSK3β是tau蛋白磷酸化的关键激酶，因此迷迭香酸乙酯有助于减少tau蛋白的过度磷酸化，维持微管稳定性。此外，它还能通过激活NFE2L2（核因子E2相关因子2）/ARE（抗氧化反应元件）通路，诱导一系列抗氧化酶的表达，对抗Aβ诱导的氧化应激。迷迭香酸乙酯还能上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，并抑制CASP9（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9）的激活，从而保护神经元免受Aβ诱导的凋亡。同时，它能够激活SIRT1（去乙酰化酶1），SIRT1的激活与延长寿命和神经保护作用密切相关。最后，通过抑制MAPK1（ERK2）等MAPK通路成员，迷迭香酸乙酯还能减轻神经炎症反应。这些多靶点的协同作用，使得迷迭香酸乙酯在神经保护领域展现出独特的优势。
迷迭香酸乙酯的药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用，这些靶点主要涉及氧化应激、炎症和神经退行性变等关键病理通路。其作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。
1. 抗氧化与抗炎通路的调控
迷迭香酸乙酯的抗氧化作用主要通过直接清除自由基和间接激活内源性防御系统实现。直接作用依赖于其酚羟基的供氢能力。间接作用则主要通过激活NFE2L2（NRF2）转录因子实现。在正常生理状态下，NFE2L2与Keap1蛋白结合并被锚定在细胞质中。当细胞受到氧化应激刺激时，迷迭香酸乙酯或其代谢产物可能通过修饰Keap1上的关键半胱氨酸残基，促使NFE2L2解离并转位进入细胞核。在核内，NFE2L2与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列下游保护性基因的转录，包括编码SOD、CAT、GPx、谷胱甘肽S-转移酶（GST）和血红素加氧酶-1（HO-1）的基因。这一通路的激活是迷迭香酸乙酯发挥长效抗氧化和细胞保护作用的核心机制。
在抗炎方面，迷迭香酸乙酯主要通过抑制NF-κB和MAPK两条关键信号通路。NF-κB是炎症反应的中枢调节因子。在静息状态下，NF-κB与IκB蛋白结合而处于非活性状态。迷迭香酸乙酯能够抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκB的磷酸化和降解，从而使NF-κB无法释放并进入细胞核启动促炎基因（如TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、iNOS）的转录。同时，迷迭香酸乙酯还能抑制MAPK通路中p38、JNK和ERK1/2的磷酸化，这些激酶的激活同样参与促炎因子的合成和释放。通过双重抑制NF-κB和MAPK通路，迷迭香酸乙酯能够强效地抑制炎症级联反应。
2. 神经退行性疾病相关靶点的调节
针对阿尔茨海默病，迷迭香酸乙酯的作用机制更为复杂，涉及多个关键靶点：
- BACE1与APP：迷迭香酸乙酯能够直接抑制BACE1的酶活性，减少Aβ的生成。同时，它可能通过调节α-分泌酶（如ADAM10）的活性，促进APP的非淀粉样加工途径，从而产生具有神经营养作用的sAPPα片段。
- GSK3β与MAPT：GSK3β是tau蛋白磷酸化的主要激酶之一。迷迭香酸乙酯通过抑制GSK3β的活性，减少tau蛋白在Ser396、Ser404等位点的过度磷酸化，从而抑制神经纤维缠结的形成，保护微管结构和轴突运输功能。
- SIRT1：SIRT1是一种NAD⁺依赖的去乙酰化酶，参与调控细胞应激反应、代谢和衰老。迷迭香酸乙酯能够激活SIRT1，活化的SIRT1可以去乙酰化并抑制p53、NF-κB等促凋亡和促炎蛋白，同时激活PGC-1α等与线粒体生物合成相关的因子，从而发挥神经保护作用。
- BCL2与CASP9：迷迭香酸乙酯能够上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，并抑制线粒体途径凋亡的关键启动子CASP9的激活。这有助于维持线粒体膜电位，阻止细胞色素c的释放，从而阻断凋亡级联反应，保护神经元免受Aβ毒性或氧化应激诱导的细胞死亡。
- MAPK1：作为MAPK通路的一员，MAPK1（ERK2）的过度激活与神经炎症和细胞损伤相关。迷迭香酸乙酯对MAPK1的抑制作用是其整体抗炎和神经保护作用的一部分。
综上所述，迷迭香酸乙酯通过直接清除自由基、激活NFE2L2抗氧化通路、抑制NF-κB和MAPK炎症通路，以及特异性调控AD相关靶点（BACE1、GSK3β、SIRT1、BCL2、CASP9等），形成了一个协同的网络调控机制，从而在多个层面发挥其药理活性。
将迷迭香酸乙酯从天然产物候选物推进到临床药物，需要对其成药性进行系统评价，其中药代动力学特性是关键考量因素。
1. 成药性参数分析
根据提供的成药性参数，迷迭香酸乙酯展现出一些有利特征，但也存在潜在挑战。其分子量（388.37 Da）符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500的要求。LogP值为2.6183，处于理想范围（1-3）内，表明其具有良好的脂溶性，有利于膜渗透。然而，TPSA为133.52 Ų，超过了140 Ų的阈值，这通常预示着口服吸收可能较差，且BBB穿透性低。水溶性（0.1892 mg/mL）较低，属于低溶解性化合物，这可能会限制其口服生物利用度。积极的方面是，hERG抑制预测为“否”，表明其心脏毒性风险低；Ames试验结果为0.0，提示无遗传毒性。这些初步安全性数据为后续开发提供了良好的起点。
2. 药代动力学特征
关于迷迭香酸乙酯具体的药代动力学研究报道相对有限，但可以基于其理化性质和母体化合物迷迭香酸的数据进行合理推断。口服给药后，迷迭香酸乙酯面临的主要挑战是吸收和代谢。其低水溶性可能导致在胃肠道中的溶出速率慢，从而限制吸收。此外，作为酯类化合物，迷迭香酸乙酯在肠道和肝脏中极易被酯酶水解，迅速转化为母体化合物迷迭香酸。因此，口服后血液中检测到的可能主要是迷迭香酸，而非原型药物。这种“前药”特性有利有弊：一方面，迷迭香酸本身也具有生物活性；另一方面，如果迷迭香酸乙酯的特定活性依赖于其完整结构，那么快速水解将削弱其优势。
一旦被吸收，迷迭香酸乙酯（或水解后的迷迭香酸）会经历广泛的II相代谢，主要是在肝脏和肠道中进行葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，生成极性更大的代谢物，从而易于通过尿液和胆汁排泄。这导致其半衰期通常较短，系统暴露量有限。其分布容积可能适中，但由于高TPSA和蛋白结合，其组织分布，尤其是进入中枢神经系统的能力受限。BBB穿透性低是其在神经保护应用中的一个主要障碍。不过，在脑部炎症或损伤状态下，BBB的通透性会增加，这可能为迷迭香酸乙酯进入脑实质提供机会。
3. 改善成药性的策略
鉴于上述挑战，提高迷迭香酸乙酯成药性的策略主要集中在以下几个方面：
- 提高水溶性：通过制备其盐类（如钠盐、钾盐）、与环糊精形成包合物、或开发固体分散体、脂质纳米粒等新型制剂技术，可以显著提高其溶解度和溶出速率。
- 提高代谢稳定性：对酯键进行结构修饰，如引入位阻基团或使用生物电子等排体替代，可以降低酯酶水解速率，延长体内半衰期。或者，设计成非酯类的前药。
- 靶向递送：针对肺部炎症，可以采用吸入给药方式，直接将药物递送至作用部位，避免首过效应，提高局部药物浓度并减少全身副作用。对于神经保护，开发能够跨越BBB的纳米递送系统（如靶向修饰的脂质体、聚合物纳米粒）是关键方向。
- 前药设计：将迷迭香酸乙酯本身视为迷迭香酸的前药，利用其更好的脂溶性促进吸收，然后在体内转化为活性形式。或者，设计更优的迷迭香酸前药，以平衡吸收和代谢。
总体而言，迷迭香酸乙酯具有良好的初步安全性，但其药代动力学特性，特别是低水溶性和快速代谢，是其成药性的主要瓶颈。通过合理的制剂技术和药物化学修饰，有望克服这些障碍，释放其作为治疗药物的潜力。
迷迭香酸乙酯凭借其抗氧化、抗炎和神经保护等多重药理活性，在多个疾病领域展现出广阔的临床应用前景。
1. 呼吸系统疾病
鉴于其显著的抑制肺部炎症作用，迷迭香酸乙酯在治疗急性肺损伤、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等呼吸系统疾病方面具有巨大潜力。通过吸入给药途径，药物可以直接作用于气道和肺泡，实现局部高浓度，同时减少全身暴露带来的副作用。未来研究应聚焦于开发适合吸入的制剂，如干粉吸入剂或雾化溶液，并在动物模型中验证其药效和安全性，为临床试验奠定基础。
2. 神经退行性疾病
迷迭香酸乙酯通过多靶点调控AD相关病理过程，使其成为治疗阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的潜在候选药物。然而，其低BBB穿透性是主要障碍。未来的研究方向包括：开发能够跨越BBB的纳米递药系统（如载有迷迭香酸乙酯的PLGA纳米粒或脂质体，并表面修饰转铁蛋白受体抗体等靶向分子）；探索在BBB受损的病理状态下（如脑缺血、脑外伤）其治疗效果；或者，寻找其能够进入中枢神经系统的活性代谢产物。此外，结合现代生物技术，如利用诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元模型，可以更深入地研究其神经保护机制。
3. 代谢性疾病与心血管保护
氧化应激和慢性炎症是代谢综合征、动脉粥样硬化等心血管疾病的核心病理环节。迷迭香酸乙酯的抗氧化和抗炎特性提示其可能在这些疾病中发挥保护作用。初步研究显示，它可能改善胰岛素抵抗、降低血脂、抑制血管内皮炎症。未来需要更多体内研究来验证这些潜在益处，并探索其是否可作为膳食补充剂或辅助治疗手段。
4. 未来研究方向
迷迭香酸乙酯作为一种源自天然迷迭香酸的结构修饰产物，凭借其独特的化学结构和多效药理活性，在天然产物药物研究领域占据了一席之地。它通过乙酯化修饰，巧妙地平衡了母体化合物的亲水性与亲脂性，在保留强大抗氧化和抗炎活性的同时，展现出对肺部炎症和神经退行性疾病的显著干预效果。其作用机制涉及对NFE2L2、NF-κB、MAPK、BACE1、GSK3β、SIRT1等多个关键信号分子和靶点的调控，体现了多靶点、多通路协同作用的特征。
然而，迷迭香酸乙酯的成药之路并非坦途。其低水溶性和易被酯酶水解的特性，导致口服生物利用度不佳；而高极性表面积又限制了其跨越血脑屏障的能力。这些药代动力学上的短板是其从实验室走向临床应用的主要瓶颈。未来，通过创新的制剂技术（如纳米递送系统）和合理的药物化学修饰（如前药设计），有望克服这些挑战，充分释放其治疗潜力。
总而言之，迷迭香酸乙酯是一个极具开发前景的天然产物先导化合物。对它的深入研究，不仅有助于揭示传统药用植物的物质基础，更为开发针对氧化应激和炎症相关疾病，特别是呼吸系统和神经退行性疾病的新型治疗药物提供了宝贵的分子模板和思路。随着研究的不断深入和技术的进步，迷迭香酸乙酯及其衍生物有望在未来为人类健康事业做出贡献。
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