异水飞蓟宾B

产品名称: 异水飞蓟宾B
英文名: Isosilybin B
中文别名:
英文别名: Isosilibinin B;Silybin a2
Cas 号: 142796-22-3
产品编码:BP4855
分子式: C₂₅H₂₂O₁₀
分子量: 482.441
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

异水飞蓟宾B的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，其结构多样性及独特的生物活性为攻克人类重大疾病提供了宝贵的先导化合物。在众多具有药用价值的天然产物中，来源于菊科植物水飞蓟（Silybum marianum (L.) Gaertn.）的水飞蓟素（Silymarin）复合物，因其显著的保肝、抗氧化及抗炎活性而备受关注。水飞蓟素并非单一化合物，而是一类结构相似的黄酮木脂素（Flavonolignans）的混合物，其中水飞蓟宾（Silibinin）是含量最高、研究最为深入的主要活性成分。然而，随着分离与分析技术的进步，研究者们逐渐认识到水飞蓟素中其他微量成分同样具有独特的药理活性，甚至在某些方面表现出优于水飞蓟宾的特性。异水飞蓟宾B（Isosilybin B）便是其中一颗璀璨的明珠。

异水飞蓟宾B，CAS号为142796-22-3，是水飞蓟素家族中一种重要的黄酮木脂素异构体。与更为人熟知的水飞蓟宾相比，异水飞蓟宾B在结构上存在细微差异，这种差异导致了其在生物活性谱和作用机制上展现出独特的个性。早期研究多聚焦于水飞蓟宾，而近年来，随着对水飞蓟素组分精细化研究的深入，异水飞蓟宾B的独特药理价值，尤其是在抗肿瘤、抗纤维化等方面的潜力，逐渐被揭示和重视。特别是其在调控细胞周期、诱导细胞凋亡以及干预雄激素受体信号通路方面的显著活性，使其成为治疗前列腺癌等激素相关肿瘤的潜在候选分子。此外，其在抗纤维化领域的活性也引起了广泛关注，为治疗肝纤维化、肺纤维化等疾病提供了新的思路。

本文旨在对异水飞蓟宾B进行系统性的专业综述，从其化学结构与理化性质出发，梳理其植物来源与提取方法，重点阐述其药理活性研究进展，深入探讨其作用机制与分子靶点，并结合成药性参数与药代动力学特征进行评价，最终展望其临床应用前景，以期为这一天然产物的深入研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

异水飞蓟宾B属于黄酮木脂素类化合物，其核心结构由两部分构成：一个黄酮类母核（紫杉叶素，Taxifolin）和一个苯丙素类单元（松柏醇，Coniferyl alcohol）通过C-C键连接而成。这种独特的“黄酮-木脂素”杂合结构赋予了该类化合物丰富的生物活性。异水飞蓟宾B是水飞蓟宾的立体异构体之一，其与水飞蓟宾A、异水飞蓟宾A等共同构成了水飞蓟素中主要的黄酮木脂素组分。具体而言，异水飞蓟宾B的化学结构差异主要在于C-2、C-3位以及连接黄酮单元和木脂素单元的C-C键的立体构型不同。这种细微的立体化学差异，决定了其与生物体内靶点分子（如蛋白质、酶）结合方式的特异性，从而产生不同于其他异构体的药理效应。

从理化性质来看，异水飞蓟宾B的分子式为C₂₅H₂₂O₁₀，分子量为482.4410 Da。其分子结构中富含酚羟基，赋予了该化合物较强的极性和抗氧化能力。计算得到的脂水分配系数（LogP）为1.8536，表明其具有一定的亲脂性，但总体呈中等极性。拓扑极性表面积（TPSA）为155.1400 Ų，较高的TPSA值通常意味着其与生物膜的通透性相关，但同时也可能限制其跨膜能力，尤其是透过血脑屏障。事实上，成药性参数明确指出其血脑屏障穿透能力为“低”，这提示其在治疗中枢神经系统疾病方面可能面临挑战，但同时也降低了潜在的神经毒性风险。水溶性方面，异水飞蓟宾B的水溶性值为0.2099 mg/mL，属于水溶性较差的化合物，这可能是其口服生物利用度不高的一个主要原因。在安全性预测方面，hERG抑制评估为“否”，表明其诱发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低；Ames试验结果为0.0，提示其无明显的致突变性。这些初步的成药性参数为异水飞蓟宾B作为药物候选分子提供了积极的信号，但其水溶性差的问题需要通过制剂学手段加以改善。

植物来源与提取方法

异水飞蓟宾B的主要植物来源为菊科植物水飞蓟（Silybum marianum）。水飞蓟原产于南欧和北非，现已在全球多个地区广泛栽培，其果实（瘦果）是提取水飞蓟素的传统药用部位。水飞蓟素复合物在果实中的含量约为1.5%至3%，其中水飞蓟宾（包括A和B两种非对映异构体）约占50%-70%，而异水飞蓟宾（包括A和B）的含量相对较低，通常占水飞蓟素总量的5%-10%左右。因此，从植物原料中高效获取异水飞蓟宾B，需要依赖精细化的提取与分离纯化技术。

传统的提取方法通常采用有机溶剂萃取。干燥并粉碎的水飞蓟果实首先使用低极性的溶剂（如石油醚或正己烷）进行脱脂处理，以去除油脂和色素等杂质。脱脂后的药渣再用极性较大的溶剂，如甲醇、乙醇或其水溶液进行回流提取或渗漉提取。提取液经浓缩、干燥后得到粗提物，即水飞蓟素。然而，该粗提物是多种黄酮木脂素的复杂混合物，从中分离出高纯度的异水飞蓟宾B，需要借助现代色谱分离技术。

高效液相色谱（HPLC）是分离异水飞蓟宾B最常用的方法。利用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水体系作为流动相，通过梯度洗脱，可以实现水飞蓟素中各组分（如水飞蓟宾A、水飞蓟宾B、异水飞蓟宾A、异水飞蓟宾B等）的有效分离。制备型HPLC则可用于毫克级至克级样品的纯化，获得高纯度（通常>98%）的异水飞蓟宾B单体。此外，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，因其无不可逆吸附、样品回收率高等优点，近年来也被应用于水飞蓟素中各组分的分离，展现出良好的应用前景。随着生物技术的发展，利用基因工程或细胞工程手段，如在水飞蓟细胞培养体系中通过前体饲喂或诱导子处理，定向提高异水飞蓟宾B的产量，也是未来值得探索的方向。

药理活性研究

异水飞蓟宾B的药理活性研究近年来取得了显著进展，其活性谱涵盖抗肿瘤、抗纤维化、抗氧化、抗炎等多个方面，其中以抗肿瘤活性，特别是针对前列腺癌的研究最为深入和突出。

1. 抗肿瘤活性

大量体外和体内研究证实，异水飞蓟宾B对多种肿瘤细胞系具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用。在前列腺癌领域，其活性尤为引人注目。研究表明，异水飞蓟宾B能够有效抑制雄激素依赖性（如LNCaP）和非依赖性（如PC-3、DU145）前列腺癌细胞的生长。其作用机制涉及多个层面：
- 调控细胞周期：异水飞蓟宾B能够将前列腺癌细胞阻滞于G1期。其机制是通过下调多种细胞周期蛋白（Cyclins），包括Cyclin D3、Cyclin D1、Cyclin A和Cyclin E，以及细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs），如Cdk4和Cdk2。同时，它还能减少细胞分裂周期25A磷酸酶（Cdc25A）的表达，Cdc25A是激活CDK-cyclin复合物的关键酶。通过这一系列作用，异水飞蓟宾B有效阻断了细胞周期从G1期向S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。
- 诱导细胞凋亡：异水飞蓟宾B是强大的凋亡诱导剂。它能够激活线粒体介导的内源性凋亡通路，具体表现为激活Caspase-9（起始型Caspase）和Caspase-3（效应型Caspase），进而导致细胞骨架蛋白和DNA修复酶的裂解，最终引发细胞凋亡。此外，研究还发现异水飞蓟宾B可以调节Bcl-2家族蛋白的表达，例如下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL，上调促凋亡蛋白Bax和Bak，从而促进线粒体释放细胞色素c，进一步放大凋亡信号。
- 干预雄激素受体（AR）信号通路：对于雄激素依赖性前列腺癌，异水飞蓟宾B表现出独特的抗雄激素活性。它能够显著降低雄激素受体（AR）及其靶基因前列腺特异性抗原（PSA）的蛋白水平。这一作用并非通过直接竞争性结合雄激素，而是通过加速AR蛋白的降解或抑制其转录活性来实现。这种对AR信号通路的有效干预，使其在治疗去势抵抗性前列腺癌方面具有潜在价值。

除了前列腺癌，异水飞蓟宾B在乳腺癌、结肠癌、肺癌等其他肿瘤模型中也显示出一定的抗癌活性，但其具体机制尚待进一步阐明。

2. 抗纤维化活性

纤维化是多种慢性疾病（如肝硬化、肺纤维化、肾纤维化）的共同病理特征，其核心是细胞外基质（ECM）的过度沉积。异水飞蓟宾B在抗纤维化方面也展现出潜力。研究提示，其抗纤维化作用可能与调控以下靶点相关：
- MMP2（基质金属蛋白酶2）：MMP2是降解ECM中IV型胶原的关键酶，在纤维化过程中，其活性异常升高。异水飞蓟宾B可能通过抑制MMP2的表达或活性，减少ECM的降解与重塑，从而延缓纤维化进程。
- TGFB1（转化生长因子β1）：TGFB1是公认的最强致纤维化因子。它通过激活Smad信号通路，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，并上调胶原蛋白等ECM成分的合成。异水飞蓟宾B可能通过抑制TGFB1的表达或其下游信号转导，发挥抗纤维化作用。
- ACTA2（α-平滑肌肌动蛋白）：ACTA2是肌成纤维细胞的标志性蛋白。肌成纤维细胞是纤维化过程中ECM的主要来源。异水飞蓟宾B可能通过抑制ACTA2的表达，减少肌成纤维细胞的活化与积累。
- COL1A1（I型胶原蛋白α1链）：I型胶原是ECM中最丰富的胶原类型。异水飞蓟宾B能够直接下调COL1A1的基因表达，从而减少胶原蛋白的合成，抑制ECM沉积。
- TIMP1（基质金属蛋白酶组织抑制剂1）：TIMP1是MMPs的内源性抑制剂。在纤维化中，TIMP1表达升高，抑制MMPs对ECM的降解，导致ECM净积累。异水飞蓟宾B可能通过调节TIMP1的表达，恢复MMPs/TIMPs的平衡，促进ECM的正常代谢。

这些靶点共同构成了异水飞蓟宾B抗纤维化作用的分子网络，提示其可能通过多靶点、多途径的方式干预纤维化进程。

作用机制与分子靶点

综合现有研究，异水飞蓟宾B的药理作用机制可归纳为以下几个核心方面，其涉及的分子靶点网络复杂而精妙。

1. 细胞周期调控机制

异水飞蓟宾B通过下调多个G1/S期检查点的关键调控因子，将细胞周期阻滞于G1期。其直接作用的分子靶点包括：
- Cyclin D1/D3：作为G1期早期的周期蛋白，与Cdk4/6结合驱动细胞从G0/G1期进入S期。异水飞蓟宾B显著降低其蛋白水平。
- Cdk4/Cdk2：与相应Cyclin结合的激酶，其活性是细胞周期推进所必需的。异水飞蓟宾B抑制其表达。
- Cdc25A：一种磷酸酶，通过去除Cdk上的抑制性磷酸基团激活Cdk-Cyclin复合物。异水飞蓟宾B下调Cdc25A，导致Cdk处于失活状态。
- Cyclin A/E：参与G1/S转换和S期进程的周期蛋白。异水飞蓟宾B同样抑制其表达。

这种多靶点的协同抑制，确保了细胞周期在G1期的有效阻滞。

2. 凋亡诱导机制

异水飞蓟宾B主要通过线粒体途径（内源性途径）诱导细胞凋亡。关键分子事件包括：
- Bcl-2家族蛋白调控：下调抗凋亡蛋白（Bcl-2, Bcl-xL），上调促凋亡蛋白（Bax, Bak），导致线粒体外膜通透性增加。
- 线粒体功能紊乱：线粒体膜电位（ΔΨm）下降，释放细胞色素c（Cyt c）和凋亡诱导因子（AIF）等促凋亡因子。
- Caspase级联激活：Cyt c与Apaf-1、procaspase-9结合形成凋亡体，激活Caspase-9。活化的Caspase-9进而剪切并激活效应型Caspase-3和Caspase-7，最终导致细胞骨架解体、DNA断裂，完成凋亡执行。

3. 雄激素受体（AR）信号通路干预

这是异水飞蓟宾B在前列腺癌中发挥独特作用的关键机制。其作用靶点主要是AR蛋白本身，而非雄激素配体。具体机制可能包括：
- 促进AR蛋白降解：通过泛素-蛋白酶体途径加速AR蛋白的周转，降低其细胞内水平。
- 抑制AR转录活性：即使AR蛋白存在，异水飞蓟宾B也可能通过干扰其与辅激活因子的结合或影响其与DNA反应元件的结合，抑制其下游靶基因（如PSA）的转录。
- 交叉对话：异水飞蓟宾B对细胞周期和凋亡的调控，也可能与AR信号通路存在交叉对话，共同抑制肿瘤生长。

4. 抗纤维化机制

异水飞蓟宾B的抗纤维化作用涉及对ECM合成与降解平衡的调控。其核心靶点包括：
- TGFB1/Smad通路：抑制TGFB1的表达或阻断其与受体的结合，进而抑制Smad2/3的磷酸化和核转位，减少下游促纤维化基因（如COL1A1, ACTA2）的转录。
- ECM合成酶：直接抑制COL1A1等胶原蛋白基因的表达。
- ECM降解酶及其抑制剂：调节MMP2和TIMP1的表达，恢复ECM降解与沉积的动态平衡。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数及现有文献，对异水飞蓟宾B的成药性进行初步评价。

1. 成药性参数分析
- 分子量 (482.44 Da)：略高于“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量<500的界限，但仍在可接受范围内，许多成功的天然药物分子量均超过500。
- LogP (1.85)：处于理想范围（0-3）内，表明其兼具亲水性和亲脂性，有利于溶解和跨膜。
- TPSA (155.14 Ų)：高于140 Ų的阈值，提示其口服吸收可能较差，且不易穿透血脑屏障。这与“血脑屏障：低”的预测一致。高TPSA也意味着其可能不是P-糖蛋白（P-gp）的良好底物，但需实验验证。
- 水溶性 (0.21 mg/mL)：属于低水溶性化合物，这是口服药物开发中常见的挑战，可能导致口服生物利用度低。
- hERG抑制 (否)：这是一个非常积极的信号，大大降低了心脏毒性风险。
- Ames试验 (0.0)：阴性结果，表明无遗传毒性。

2. 药代动力学特征

目前关于异水飞蓟宾B单独的药代动力学研究相对较少，多数数据来源于水飞蓟素或水飞蓟宾的研究。但可以推断，作为水飞蓟素的组分之一，异水飞蓟宾B的药代动力学特征与水飞蓟宾有相似之处，但也存在差异。
- 吸收：口服吸收较差，绝对生物利用度低。主要原因包括：水溶性差导致溶出速率慢；肠道首过效应（如葡萄糖醛酸化和硫酸化）；可能是P-gp等外排转运蛋白的底物。其高TPSA值也提示其跨膜能力有限。
- 分布：血浆蛋白结合率高（主要与白蛋白结合）。组织分布广泛，但肝脏和肾脏可能是主要分布器官。由于血脑屏障穿透性低，中枢神经系统分布有限。
- 代谢：主要代谢途径是在肝脏和肠道中进行II相代谢，即与葡萄糖醛酸或硫酸结合，形成水溶性更高的结合物，从而易于排泄。I相代谢（如CYP450酶介导的氧化）可能也参与其中，但程度相对较低。
- 排泄：主要以代谢物形式通过胆汁和尿液排泄。存在明显的肠肝循环，这可能是其血浆半衰期相对较长（水飞蓟宾约为6-8小时）的原因之一。

3. 成药性提升策略

鉴于异水飞蓟宾B水溶性差和口服生物利用度低的问题，未来的药物开发需要采用先进的制剂技术来改善其成药性。可能的策略包括：
- 固体分散体：将药物分散在亲水性聚合物载体中，增加溶出速率。
- 磷脂复合物：与磷脂形成复合物，提高脂溶性，促进跨膜吸收（如水飞蓟宾的磷脂复合物已上市）。
- 纳米制剂：制备纳米粒、脂质体、纳米乳等，提高溶解度、稳定性和靶向性。
- 前药设计：在酚羟基上引入磷酸基团或氨基酸等，改善水溶性，在体内经酶解释放原药。

临床应用前景与展望

异水飞蓟宾B作为一种具有多靶点活性的天然黄酮木脂素，在多个疾病领域展现出广阔的临床应用前景。

1. 肿瘤治疗，特别是前列腺癌

鉴于其独特的抗雄激素活性、细胞周期阻滞和凋亡诱导能力，异水飞蓟宾B有望开发为治疗前列腺癌的新型药物或辅助治疗剂。尤其对于去势抵抗性前列腺癌（CRPC），由于AR信号通路仍然活跃，异水飞蓟宾B通过非竞争性方式抑制AR，可能为现有抗雄激素药物（如恩杂鲁胺）耐药的患者提供新的治疗选择。未来可探索其与化疗药物（如多西他赛）、放疗或新型内分泌治疗药物的联合应用，以期增强疗效、降低毒副作用。

2. 纤维化疾病的治疗

异水飞蓟宾B对TGFB1、COL1A1、ACTA2等多个关键纤维化靶点的调控作用，使其具备治疗肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化及心肌纤维化等疾病的潜力。水飞蓟素本身已被广泛用于保肝，而异水飞蓟宾B作为其活性更强的组分，可能在抗肝纤维化方面表现出更优的疗效。此外，其在特发性肺纤维化（IPF）等难治性纤维化疾病中的应用也值得深入研究。

3. 其他潜在应用

基于其抗氧化和抗炎活性，异水飞蓟宾B还可能应用于神经退行性疾病（尽管血脑屏障穿透性低，但可通过纳米制剂改善）、代谢性疾病（如非酒精性脂肪性肝病）以及皮肤光老化等领域。

展望与挑战

尽管前景光明，异水飞蓟宾B的临床转化仍面临诸多挑战：
- 生物利用度问题：低水溶性和口服吸收差是首要障碍。必须依赖先进的制剂技术才能实现有效的全身暴露。
- 作用机制深度解析：虽然已知其作用于多个靶点，但具体的直接结合靶蛋白尚未完全明确。利用化学生物学手段（如药物亲和力反应靶标稳定性技术，DARTS）寻找其直接靶点，对于理解其作用机制和优化药物设计至关重要。
- 体内药效与安全性评价：需要更多、更系统的体内药效学研究，尤其是在合适的动物模型中验证其抗肿瘤和抗纤维化活性。长期毒性研究也是必需的。
- 大规模制备工艺：从水飞蓟中高效、低成本地分离纯化高纯度异水飞蓟宾B，或开发其全合成/半合成路线，是满足未来临床前和临床研究需求的基础。

结语

异水飞蓟宾B是水飞蓟素家族中一颗被重新发现的明珠。它以其独特的立体化学结构为基础，展现出区别于其他水飞蓟素组分的、更为聚焦和强效的生物活性，尤其是在调控细胞周期、诱导凋亡和干预雄激素受体信号通路方面表现突出，使其成为治疗前列腺癌的极具潜力的候选分子。同时，其在抗纤维化领域的多靶点调控作用，也为其在慢性纤维化疾病的治疗中开辟了新的应用方向。尽管在成药性方面，特别是口服生物利用度上存在挑战，但通过现代药物化学和制剂学手段，这些障碍有望被克服。对异水飞蓟宾B的深入研究，不仅丰富了我们对水飞蓟素药理作用的认知，更为从传统天然产物中发现和开发创新药物提供了成功的范例。未来，随着对其作用机制的进一步阐明、制剂技术的突破以及临床前研究的深入，异水飞蓟宾B有望从实验室走向临床，为人类健康事业做出贡献。