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异水飞蓟宾A

Name: 异水飞蓟宾A
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP4854

CAS号: 142796-21-2

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

植物来源: 水飞蓟

异水飞蓟宾A 是一种可从水飞蓟素中分离得到的 PPARγ 激动剂。异水飞蓟宾A 通过靶向 Akt-NF-κB-AR 轴，激活细胞凋亡 (apoptosis) 的外源性和内源性通路。异水飞蓟宾A 通过抑制 Erk 和 p38 信号通路以及 M1 型巨噬细胞极化，缓解玫瑰痤疮模型的炎症反应，其作用靶点与 RELA 和 VEGFA 相关。异水飞蓟宾A 具有抗前列腺癌 (PCA) 活性。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
155.14
LogP
（油水分配系数的对数）
1.85
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
1.72
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.21
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
1.83
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.70
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
89.15
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
3.99
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长久以来在人类对抗疾病的历程中扮演着不可或缺的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，来源于菊科植物水飞蓟（Silybum marianum (L.) Gaertn.）果实及种子的水飞蓟素（Silymarin）因其卓越的肝保护作用而闻名于世。水飞蓟素并非单一化合物，而是一类结构相似的黄酮木脂素类（Flavonolignans）化合物的复杂混合物，其中水飞蓟宾（Silibinin，亦称Silybin）是含量最丰富、研究最深入的活性成分。然而，随着分离技术和药理研究的深入，水飞蓟素中的其他微量或次要成分也逐渐展现出独特的生物学价值，异水飞蓟宾A（Isosilybin A）便是其中之一。

异水飞蓟宾A，CAS号为142796-21-2，是水飞蓟素中一种重要的黄酮木脂素异构体。早期研究常将其视为水飞蓟宾的类似物，但近年来的研究揭示，异水飞蓟宾A拥有区别于水飞蓟宾的独特药理谱系和分子靶点。它被鉴定为一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的激动剂，这一发现为其在代谢调控和抗炎领域的应用提供了理论基础。更为引人注目的是，异水飞蓟宾A在抗肿瘤，特别是抗前列腺癌（PCA）活性方面表现出显著潜力，其作用机制涉及对Akt-NF-κB-AR信号轴的精准调控，并能同时激活细胞凋亡的外源性和内源性通路。此外，在炎症性疾病模型，如玫瑰痤疮中，异水飞蓟宾A通过抑制Erk和p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路以及M1型巨噬细胞极化，展现出强大的抗炎效果，其作用靶点与RELA（NF-κB p65亚基）和血管内皮生长因子A（VEGFA）密切相关。

本文旨在对异水飞蓟宾A这一具有重要研究价值的天然产物进行全面而深入的综述。我们将系统梳理其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法，重点阐述其在肝保护、抗炎、抗肿瘤等方面的药理活性，并深入探讨其背后的分子作用机制。同时，结合其成药性参数与药代动力学特征，评估其作为先导化合物或候选药物的潜力，并展望其在未来临床转化中的应用前景。

化学结构与理化性质

异水飞蓟宾A属于黄酮木脂素类化合物，其化学结构由两部分组成：一个黄酮类母核（紫杉叶素，Taxifolin）和一个苯丙素类单元（松柏醇，Coniferyl alcohol），两者通过C-C键连接形成独特的二聚体结构。异水飞蓟宾A与水飞蓟宾（Silibinin）是一对非对映异构体（Diastereomers），其区别在于木脂素部分C-2’和C-3’位的相对构型不同。具体而言，水飞蓟宾为(2R, 3R)-二氢槲皮素与(2R, 3R)-松柏醇的结合产物，而异水飞蓟宾A的松柏醇部分则为(2S, 3S)构型。这种细微的立体化学差异导致了它们在生物活性、分子靶点亲和力以及药代动力学行为上的显著区别。

从理化性质来看，异水飞蓟宾A的分子式为C₂₅H₂₂O₁₀，分子量为482.4410 g/mol。其结构中含有多个酚羟基，赋予了该分子一定的极性和氢键供体/受体能力。计算得到的脂水分配系数LogP为1.8531，表明其具有适中的亲脂性，有利于跨膜转运，但又不至于过度亲脂而难以在水相环境中溶解。其拓扑极性表面积（TPSA）高达155.1400 Å²，这主要归因于其丰富的羟基和醚氧原子。较高的TPSA值通常意味着较差的细胞膜被动扩散能力，但也预示着其可能通过主动转运或内吞等方式进入细胞。异水飞蓟宾A的水溶性（Water Solubility）为0.2092 mg/mL，属于微溶范畴，这在一定程度上限制了其口服生物利用度，也是天然产物常见的挑战之一。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“低”，这提示其在治疗中枢神经系统疾病方面潜力有限，但同时也意味着其外周给药后对中枢神经系统的潜在副作用风险较低。此外，hERG抑制预测为“否”，Ames试验结果为0.0，初步表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，这是其作为候选药物的重要优势。

植物来源与提取方法

异水飞蓟宾A的主要植物来源是菊科植物水飞蓟（Silybum marianum）。水飞蓟原产于南欧和北非，现已在全球多个地区引种栽培，其干燥成熟的果实（或种子）是提取水飞蓟素的主要药用部位。水飞蓟素在果实中的含量约为1.5%至3%，而异水飞蓟宾A在水飞蓟素总黄酮木脂素中的含量相对较低，通常低于水飞蓟宾，其具体比例受植物品种、产地、生长条件和采收时间等因素影响。

传统的提取方法主要基于有机溶剂萃取。通常将水飞蓟种子粉碎后，使用甲醇、乙醇或丙酮等极性溶剂进行浸提或渗漉。提取液经浓缩、脱脂（如使用石油醚）后，得到粗提物。进一步通过柱层析（如硅胶柱、聚酰胺柱或大孔吸附树脂）进行分离纯化，可获得富含黄酮木脂素的混合物——水飞蓟素。然而，要从水飞蓟素中高效分离出高纯度的异水飞蓟宾A，则需采用更先进的色谱技术。高效液相色谱（HPLC）特别是制备型HPLC，是分离异水飞蓟宾A及其异构体（如异水飞蓟宾B、水飞蓟宾A/B）的关键手段。利用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水体系为流动相，通过优化梯度洗脱程序，可以实现对水飞蓟素中各成分的有效分离。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术等新型分离方法也被探索用于异水飞蓟宾A的定向分离，旨在提高产率、降低成本并减少有机溶剂的使用。此外，超临界流体萃取（SFE）作为一种绿色提取技术，也展现出从水飞蓟中提取黄酮木脂素类成分的潜力，但其对异水飞蓟宾A的选择性提取效率仍有待进一步研究。

药理活性研究

肝保护作用

鉴于其母体混合物水飞蓟素的经典肝保护功效，异水飞蓟宾A的肝脏保护活性自然成为研究重点。现有研究表明，异水飞蓟宾A能够通过多种途径保护肝细胞免受损伤。在化学性肝损伤模型中（如四氯化碳、对乙酰氨基酚诱导），异水飞蓟宾A预处理可显著降低血清转氨酶（ALT、AST）水平，减轻肝细胞坏死和脂肪变性。其机制与激活核因子E2相关因子2（NRF2）信号通路密切相关。NRF2是细胞抗氧化防御系统的关键转录因子，异水飞蓟宾A可促进NRF2从Keap1蛋白上解离并转位入核，进而启动下游一系列抗氧化酶基因的表达，包括NQO1（NAD(P)H:醌氧化还原酶1）、HMOX1（血红素加氧酶1）、SOD1（铜锌超氧化物歧化酶）、SOD2（锰超氧化物歧化酶）、CAT（过氧化氢酶）和GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶1）。这些酶协同作用，有效清除活性氧（ROS），减轻氧化应激对肝细胞的损伤。此外，异水飞蓟宾A还能抑制肝星状细胞（HSC）的活化，表现为下调ACTA2（α-平滑肌肌动蛋白）和TGFB1（转化生长因子β1）的表达，从而发挥抗肝纤维化的潜力。同时，对基质金属蛋白酶MMP9的调控也参与了其对肝脏细胞外基质重塑的调节作用。

抗炎活性

异水飞蓟宾A展现出显著的抗炎活性，尤其在皮肤炎症模型（如玫瑰痤疮）中表现突出。玫瑰痤疮是一种慢性、复发性面部皮肤炎症性疾病，其发病机制复杂，涉及免疫失调、血管功能异常和神经炎症等。研究发现，异水飞蓟宾A能够有效缓解玫瑰痤疮模型的炎症反应。其作用机制主要涉及对巨噬细胞极化的调控。巨噬细胞可分为促炎型（M1型）和抗炎修复型（M2型）。异水飞蓟宾A能够抑制M1型巨噬细胞的极化，减少其释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等促炎因子。同时，它还能抑制Erk和p38 MAPK信号通路的磷酸化，这两条通路是介导炎症信号传递的关键节点。进一步的靶点分析揭示，异水飞蓟宾A的抗炎作用与其对RELA（即NF-κB p65亚基）和VEGFA的调控密切相关。NF-κB是炎症反应的核心转录因子，抑制RELA的活化可阻断下游多种炎症因子的表达。而VEGFA是促进血管生成和血管通透性的关键因子，在玫瑰痤疮的潮红、毛细血管扩张等症状中起重要作用。因此，异水飞蓟宾A通过同时抑制NF-κB活性和VEGFA表达，从免疫和血管两个维度发挥抗炎作用。

抗前列腺癌活性

异水飞蓟宾A最引人注目的药理活性之一是其抗前列腺癌（PCA）作用。前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，雄激素受体（AR）信号通路在其发生发展中起核心作用。异水飞蓟宾A被证实是一种有效的PPARγ激动剂。PPARγ的激活可以拮抗AR信号，从而抑制前列腺癌细胞的增殖。更为关键的是，异水飞蓟宾A能够靶向Akt-NF-κB-AR信号轴。Akt（蛋白激酶B）是细胞存活和增殖的关键调控因子，其过度活化与肿瘤进展和耐药性密切相关。异水飞蓟宾A通过抑制Akt的磷酸化，进而抑制下游NF-κB的活性。NF-κB的抑制不仅减少了促炎和促存活因子的表达，还直接下调了AR的表达和转录活性，从而切断了对前列腺癌细胞生长至关重要的雄激素信号。此外，异水飞蓟宾A能够同时激活细胞凋亡的外源性（死亡受体）和内源性（线粒体）通路。它可能上调死亡受体（如Fas、TRAIL-R）的表达，激活caspase-8，启动外源性凋亡；同时，它也能诱导线粒体膜电位丧失，促进细胞色素c释放，激活caspase-9，启动内源性凋亡。这种双通路激活凋亡的策略，使得异水飞蓟宾A在诱导前列腺癌细胞死亡方面表现出高效性，并且可能克服某些因单一凋亡通路缺陷而产生的耐药性。

作用机制与分子靶点

综合上述药理活性，异水飞蓟宾A的作用机制呈现出多靶点、多通路的特点，其核心分子机制可归纳为以下几点：

PPARγ激动作用：异水飞蓟宾A作为PPARγ的激动剂，是其发挥多种生物活性的基础。PPARγ的激活不仅参与糖脂代谢的调节，还具有抗炎和抗增殖效应。在前列腺癌中，PPARγ激动可干扰AR信号，抑制肿瘤生长。在炎症模型中，PPARγ激活可抑制NF-κB等促炎转录因子的活性。
Akt-NF-κB-AR信号轴的调控：这是异水飞蓟宾A抗前列腺癌的核心机制。通过抑制Akt的磷酸化，阻断其下游信号传导，导致NF-κB（RELA）的转录活性降低。NF-κB的抑制一方面减少了促炎和抗凋亡蛋白（如Bcl-xL, XIAP）的表达，另一方面直接或间接下调AR的表达和功能，从而实现对前列腺癌细胞生长和存活的双重打击。
MAPK信号通路的抑制：在炎症反应中，异水飞蓟宾A通过抑制Erk和p38 MAPK的磷酸化，阻断这些激酶介导的炎症信号级联反应。这直接导致了M1型巨噬细胞极化受阻和促炎细胞因子释放减少。
NRF2-ARE抗氧化通路的激活：在肝保护作用中，异水飞蓟宾A通过激活NRF2，启动下游一系列抗氧化酶（NQO1, HMOX1, SOD1, SOD2, CAT, GPX1）的表达，增强细胞的抗氧化防御能力，抵御氧化应激诱导的肝细胞损伤。
凋亡通路的双重激活：异水飞蓟宾A能够同时激活外源性（死亡受体）和内源性（线粒体）凋亡通路，这使其在诱导肿瘤细胞死亡方面具有更强的效力。这种机制可能涉及对Bcl-2家族蛋白（如Bax/Bcl-2比例）的调节以及caspase级联反应的启动。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数，异水飞蓟宾A展现出一定的成药潜力，但也面临挑战。其分子量（482.44 Da）略高于传统“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量<500的界限，但仍在可接受范围内。LogP值（1.85）和TPSA（155.14 Å²）表明其亲脂性适中但极性较大，这可能导致其口服吸收较差。水溶性（0.2092 mg/mL）较低，是限制其生物利用度的主要因素之一。然而，其低BBB穿透性、无hERG抑制风险以及Ames试验阴性结果，是其重要的安全优势。

关于药代动力学，目前针对异水飞蓟宾A的专门研究尚不如水飞蓟宾深入，但可以借鉴水飞蓟素整体的药代特征。水飞蓟素中的黄酮木脂素类成分口服生物利用度普遍较低，主要原因包括：水溶性差、肠道渗透性低、以及在肠道和肝脏中经历广泛的II相代谢（葡萄糖醛酸化和硫酸化）。异水飞蓟宾A很可能也面临同样的挑战。为了提高其生物利用度，多种制剂策略已被探索，如制备磷脂复合物（Phytosome）、脂质体、纳米粒或环糊精包合物等。这些技术旨在提高其溶解度和/或保护其免受代谢降解。此外，其代谢途径、血浆蛋白结合率、组织分布和排泄途径等详细的药代动力学参数，仍需通过更系统的临床前和临床研究来阐明。

临床应用前景与展望

异水飞蓟宾A独特的药理活性和相对良好的安全性，为其在多个治疗领域的应用开辟了前景。

肝脏疾病：作为水飞蓟素的活性成分之一，异水飞蓟宾A可用于开发新型肝保护药物，特别是针对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病以及肝纤维化。其通过激活NRF2和抑制TGFB1的双重机制，在抗氧化和抗纤维化方面具有协同优势。
炎症性皮肤病：鉴于其在玫瑰痤疮模型中的显著疗效，异水飞蓟宾A有望成为治疗玫瑰痤疮及其他慢性炎症性皮肤病（如特应性皮炎、银屑病）的新型候选药物。其局部外用制剂可能具有更好的应用前景，可以规避口服生物利用度低的问题，并直接作用于病灶。
前列腺癌：异水飞蓟宾A通过靶向Akt-NF-κB-AR轴和双重激活凋亡通路，显示出作为抗前列腺癌药物的巨大潜力。它可能被开发为一种新型的治疗药物，特别是用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC），或作为现有疗法（如雄激素剥夺疗法）的增敏剂，以克服耐药性。
代谢性疾病：作为PPARγ激动剂，异水飞蓟宾A在理论上具有改善胰岛素抵抗、调节糖脂代谢的潜力，可能对2型糖尿病及其并发症有治疗作用。然而，其PPARγ激动活性是否会引起类似噻唑烷二酮类药物（如罗格列酮）的副作用（如体重增加、水肿、心血管风险），需要长期的安全性评估。

未来的研究方向应聚焦于以下几个方面：一是深入阐明异水飞蓟宾A与PPARγ、NRF2、NF-κB等关键靶点蛋白的精确结合模式，为基于结构的药物设计提供依据。二是开发高效、安全的药物递送系统，以克服其口服生物利用度低的瓶颈。三是开展更广泛的体内药效学研究，特别是在多种疾病模型中验证其疗效，并系统评估其长期毒性。四是探索异水飞蓟宾A与其他药物（如化疗药、靶向药）的联合用药策略，以期获得协同增效、降低毒性的效果。

结语

异水飞蓟宾A作为水飞蓟素家族中一颗冉冉升起的新星，已不再是水飞蓟宾的简单“影子”。它以其独特的化学结构，展现出一个区别于母体化合物的、更为丰富和特异的药理活性谱。从经典的肝保护作用，到新发现的抗炎（尤其是玫瑰痤疮）和抗前列腺癌活性，异水飞蓟宾A的作用机制涉及PPARγ激动、Akt-NF-κB-AR轴调控、MAPK通路抑制、NRF2通路激活以及凋亡通路的双重启动。这些发现不仅深化了我们对水飞蓟素复杂药理作用的理解，也为开发针对肝病、炎症性疾病和前列腺癌的新型治疗药物提供了极具价值的先导化合物。尽管其在口服生物利用度方面存在挑战，但其良好的初步安全性特征和独特的药理机制使其具有巨大的开发潜力。未来，随着对其药代动力学、毒理学以及临床疗效的深入研究，异水飞蓟宾A有望从一个实验室里的活性分子，转化为能够真正造福患者的创新药物。