水蛭胺A

产品名称: 水蛭胺 A
英文名: Hirudonucleodisulfide A
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1072789-37-7
产品编码:BP4776
分子式: C₁₀H₆N₄O₄S₂
分子量: 310.302
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

心血管疾病，尤其是血栓栓塞性疾病，是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。尽管以阿司匹林、氯吡格雷、华法林等为代表的传统抗血栓药物在临床中广泛应用，但其固有的出血风险、个体疗效差异以及部分患者的耐药性问题，促使科研人员不断从自然界中寻找结构新颖、作用机制独特的先导化合物。天然产物因其化学结构的多样性和丰富的生物活性，一直是创新药物发现的重要源泉。水蛭，作为一种传统的中药材，其活血化瘀、破血通经的功效在《神农本草经》等古籍中早有记载，现代药理学研究也证实其提取物具有显著的抗凝、抗血小板聚集和纤溶活性。近年来，随着分离纯化技术和结构鉴定手段的进步，一系列具有明确化学结构的活性单体从水蛭中被分离鉴定出来，为深入阐明其药效物质基础提供了可能。水蛭胺A（Hirudonucleodisulfide A，CAS号：1072789-37-7）便是其中一种从宽体金线蛭（Whitmania pigra）中发现的、结构独特的杂环化合物。初步研究表明，该化合物不仅具有适度的抗缺氧活性，更因其潜在的、涉及多靶点的抗血栓作用而备受关注。本文旨在系统综述水蛭胺A的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

水蛭胺A是一种结构新颖的杂环化合物，其分子式为C₁₃H₁₄N₄O₃S₂，分子量为310.3160。其核心结构特征在于含有一个由嘧啶（或类似嘧啶）碱基与一个含二硫键的杂环系统相连的独特骨架，这种“核苷二硫化物”类型的结构在天然产物中较为罕见。二硫键（-S-S-）的存在不仅是其结构稳定性的关键，也可能直接参与其与靶点蛋白中巯基的相互作用，是其生物活性的重要结构基础。分子中的氮、氧原子提供了多个氢键受体和供体位点。

从成药性相关的理化参数分析，水蛭胺A的脂水分配系数（LogP）为0.6063，表明其具有适中的亲脂性，理论上有利于跨膜吸收。其拓扑极性表面积（TPSA）为128.8000 Ų，数值相对较高，这主要归因于分子中多个氮、氧原子带来的极性。较高的TPSA通常会影响化合物的膜渗透性。其水溶性参数为0.0489（单位通常为mg/mL或mol/L，此处数值提示溶解度较低），结合LogP和TPSA数据，可以推断水蛭胺A属于生物药剂学分类系统（BCS）中可能属于II类（低溶高渗）或IV类（低溶低渗）的化合物，这对其口服生物利用度构成了挑战。此外，初步的计算机模拟预测表明，水蛭胺A透过血脑屏障的能力较低，这在一定程度上限制了其用于中枢神经系统相关血栓疾病的可能性，但也可能意味着其外周作用带来的中枢神经副作用风险较小。关键的早期安全性指标显示，其hERG抑制风险为“否”，Ames试验结果为0.0（提示无致突变性），这些初步数据为其进一步的安全性评价提供了积极信号。

植物来源与提取方法

水蛭胺A主要来源于环节动物门蛭纲的宽体金线蛭（Whitmania pigra Whitman）。宽体金线蛭是中国传统中药“水蛭”的主要来源动物之一，主要栖息于稻田、沟渠、湖泊等淡水区域，以吸食其他水生动物体液为生。其干燥全体入药，具有破血通经、逐瘀消癥之功效。

从如此复杂的动物组织基质中分离微量活性成分是一项艰巨的工作。目前，水蛭胺A的提取与分离通常采用多步骤的色谱学方法结合。一般流程如下：首先将干燥的宽体金线蛭药材粉碎，用适当的溶剂（如甲醇、乙醇或含水乙醇）进行冷浸或加热回流提取，得到粗提物。粗提物经减压浓缩后，依次采用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行分段萃取，根据其理化性质，水蛭胺A可能主要富集在乙酸乙酯或正丁醇部位。随后，利用硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS）、葡聚糖凝胶柱色谱（如Sephadex LH-20）等技术对活性部位进行初步分离。最后，通过高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型或半制备型HPLC，使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水系统为流动相进行梯度洗脱，结合紫外检测器（因其结构可能含有共轭体系，在特定波长有吸收），进行高纯度的分离纯化。分离得到的单体化合物需经过质谱（MS）、核磁共振（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR及二维NMR如HSQC、HMBC等）进行结构确证。目前，关于水蛭胺A的生物合成途径尚不明确，推测其可能源于氨基酸（如半胱氨酸、含氮碱基前体）的代谢与组装。

药理活性研究

1. 抗血栓活性：这是水蛭胺A最受关注的核心药理活性。虽然直接的、高证据等级的体内外抗血栓实验数据（如动静脉旁路血栓模型、FeCl₃诱导的颈动脉血栓模型等）公开报道尚不充分，但基于其来源（水蛭）的传统功效和已揭示的分子靶点网络（见下章），可以合理推测其具有多途径干预血栓形成的潜力。血栓形成涉及血小板活化聚集、凝血瀑布激活和纤溶系统抑制等多个环节，水蛭胺A的潜在靶点覆盖了这些关键节点。
2. 抗缺氧活性：已有研究报道水蛭胺A具有“适度的抗缺氧活性”。这通常通过体外细胞缺氧模型（如化学诱导剂如氯化钴模拟缺氧）或小鼠常压/低压耐缺氧实验来评价。抗缺氧活性意味着该化合物可能通过改善细胞能量代谢、减少缺氧诱导的细胞损伤或凋亡等机制，对心肌缺血、脑缺血等血栓性疾病导致的组织缺氧损伤产生保护作用。这与其抗血栓活性可能存在协同效应，即一方面预防血栓堵塞血管，另一方面减轻已缺血组织的损伤。
3. 其他潜在活性：鉴于其独特的化学结构，水蛭胺A可能还具有尚未被充分挖掘的其他生物活性，如抗氧化、抗炎等。炎症反应与血栓形成密切相关（“血栓炎症”），因此其抗炎潜力也值得进一步探索。

作用机制与分子靶点

水蛭胺A的抗血栓作用机制呈现出多靶点、多途径的特点，这可能是其发挥协同效应并可能降低单一靶点抑制所致副作用的基础。根据现有信息，其相关靶点主要涵盖以下几类：

1. 凝血因子靶点：包括凝血酶（F2）、凝血因子VII（F7）、IX（F9）、X（F10）。这些是凝血级联反应（包括外源性和内源性途径）中的关键丝氨酸蛋白酶。水蛭胺A可能通过直接抑制这些因子的活性，干扰纤维蛋白原向纤维蛋白的转化，从而延缓或阻止血栓的稳固形成。这类似于传统抗凝药（如华法林、直接口服抗凝药DOACs）的作用模式，但可能具有不同的作用位点。
2. 血小板功能靶点：
   • 整合素αIIbβ3 (ITGA2B/ITGB3)：这是血小板聚集的最终共同通路。血小板活化后，αIIbβ3构象改变，暴露出纤维蛋白原等配体的结合位点，介导血小板交联聚集。水蛭胺A可能拮抗此受体，类似于替罗非班等GP IIb/IIIa受体拮抗剂。
   • P2Y12受体 (P2RY12)：是ADP诱导血小板活化的关键受体，当前临床常用药氯吡格雷、替格瑞洛即为此受体拮抗剂。水蛭胺A可能作用于该靶点，抑制ADP介导的血小板活化和聚集放大信号。
   • 血栓烷A2受体 (TBXA2R)：血栓烷A2 (TXA2) 是强大的血小板聚集剂和血管收缩剂。水蛭胺A可能通过阻断TXA2与其受体的结合，抑制此通路介导的血小板活化和血管收缩。
3. 前列腺素合成酶靶点：环氧化酶-1 (PTGS1/COX-1)。COX-1催化花生四烯酸生成前列腺素H2，进而转化为TXA2等。抑制COX-1可减少TXA2的生成，这是阿司匹林抗血小板作用的核心机制。水蛭胺A可能对COX-1有抑制作用。
4. 抗凝系统靶点：抗凝血酶III (SERPINC1)。抗凝血酶III是体内最重要的生理性抗凝物质，能灭活凝血酶、FXa等。水蛭胺A可能通过增强抗凝血酶III的活性（类似于肝素的作用），间接发挥强大的抗凝效应。

综上所述，水蛭胺A可能通过同时影响凝血系统（抑制凝血因子）、血小板系统（抑制多个活化通路）和增强生理抗凝系统，形成一个立体的、协同的抗血栓网络。这种多靶点作用特征，使其有可能克服部分患者对单一靶点药物（如氯吡格雷抵抗）的问题，但也使得其作用机制的研究和剂量效应的控制更为复杂。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和初步数据，对水蛭胺A的成药性进行初步评价：

1. 吸收、分布、代谢、排泄 (ADME)：

   • 吸收：中等LogP值和较高TPSA提示其口服吸收可能面临挑战，生物利用度可能中等偏低。可能需要通过制剂技术（如纳米晶、脂质体、固体分散体）或结构修饰（制备前药）来改善其溶解性和渗透性。
   • 分布：预测的血脑屏障透过率低，主要分布于外周系统。其与血浆蛋白的结合率尚不明确，这会影响其游离药物浓度和药效。
   • 代谢：分子中含有二硫键、杂环等结构，可能是细胞色素P450 (CYP) 酶系、含黄素单加氧酶或谷胱甘肽转移酶等代谢酶的底物。需通过肝微粒体孵育实验明确其主要代谢酶、代谢产物及是否存在种属差异。
   • 排泄：其排泄途径（肾排泄、胆汁排泄）有待体内实验确定。分子量适中，但极性较强，可能经肾排泄的比例较高。

2. 安全性初步评价：无hERG抑制风险是一个重要优势，降低了引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室速的潜在风险。Ames试验阴性提示无基因毒性，为临床前开发奠定了基础。然而，全面的安全性评价仍需进行常规的体外细胞毒性试验、以及体内的急性毒性、亚急性毒性、生殖毒性等研究。特别是其多靶点抗血栓作用，理论上可能增加出血风险，这需要在动物模型中进行仔细的疗效窗口（抗血栓效应与出血风险之比）评估。

3. 制剂开发考量：鉴于其较低的水溶性，开发注射剂型（如冻干粉针）可能是快速起效的可行途径。对于口服制剂，则需要先进的增溶技术。其化学稳定性，特别是二硫键在体内外环境中的稳定性，也需要深入研究。

临床应用前景与展望

水蛭胺A作为一种结构新颖、多靶点作用的天然抗血栓先导化合物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

潜在应用方向：
1. 动脉血栓性疾病的预防与治疗：如急性冠脉综合征（ACS）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后再狭窄预防、缺血性脑卒中、外周动脉疾病等。其多靶点抗血小板特性可能适用于对现有抗血小板药物反应不佳或抵抗的患者。
2. 静脉血栓栓塞症（VTE）的防治：包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。其潜在的抗凝（抑制凝血因子）和增强抗凝血酶III的活性，使其可能成为新型抗凝药物的候选。
3. 联合用药的组分：由于其独特的作用机制，可能与现有抗血栓药物（如低剂量阿司匹林、P2Y12拮抗剂）联用，以增强疗效或降低各自剂量从而减少副作用。但联用时的出血风险需要严格评估。
4. 抗缺氧辅助治疗：在心肌梗死、脑梗死等疾病中，其抗缺氧活性可能为缺血组织提供直接的保护，实现“治标”（溶栓/抗栓）与“治本”（保护组织）的结合。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 作用机制深度验证：目前其多靶点作用主要基于生物信息学关联和推测，亟需通过表面等离子共振（SPR）、等温滴定量热（ITC）、酶活性抑制实验、细胞信号通路研究以及基因敲除/敲低技术，在分子、细胞和动物水平上逐一确证其与上述靶点的直接相互作用及功能后果。
2. 成药性优化：其水溶性和口服生物利用度可能是开发的瓶颈。未来研究需集中于通过合理的药物化学手段进行结构修饰，在保留核心药效团（如二硫键、关键杂环）的前提下，改善其ADME性质。同时，开展制剂学研究以提升递送效率。
3. 深入的临床前药效与安全性评价：需要在标准化的血栓动物模型（动脉、静脉模型）中系统评价其疗效和最佳剂量。进行全面的毒理学研究，特别是出血倾向的系统评估（如尾出血时间、脑出血模型等）。
4. 探索新的适应症：基于其抗缺氧和潜在抗炎活性，可探索其在缺血再灌注损伤、肺动脉高压等疾病中的应用价值。

结语

水蛭胺A是从传统中药宽体金线蛭中分离得到的一个结构独特的杂环化合物，它继承了水蛭“破血逐瘀”的传统药效内涵，并以现代科学语言揭示了其多靶点抗血栓与抗缺氧的潜在药理活性。其作用机制网络覆盖了凝血瀑布、血小板活化及生理抗凝系统等多个关键环节，展现出不同于现有单靶点抗血栓药物的鲜明特色和潜在优势。尽管在成药性方面面临如水溶性、口服吸收等挑战，但其无hERG抑制和无致突变性的初步安全信号令人鼓舞。未来研究应聚焦于深入阐明其确切的分子作用机制，通过药物化学和制剂学策略优化其药学性质，并在严谨的临床前模型中验证其疗效与安全性。水蛭胺A的研究不仅为开发新型多靶点抗血栓药物提供了有价值的先导化合物，也是运用现代科学技术阐释中药药效物质基础、推动中药现代化和国际化的一个典型案例。随着研究的不断深入，水蛭胺A有望在心血管疾病防治领域展现出其独特的应用价值。