水蛭胺B

产品名称: 水蛭胺 B
英文名: Hirudonucleodisulfide B
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1072789-38-8
产品编码:BP4777
分子式: C₁₁H₁₀N₄O₄S₂
分子量: 326.345
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在天然产物化学与药理学研究的长河中，源自传统药用生物的活性分子始终是发现新药先导化合物的重要源泉。水蛭，作为传统中医中具有破血逐瘀功效的经典动物药，其现代科学内涵正随着一系列活性成分的分离鉴定而不断丰富。水蛭胺B（Hirudonucleodisulfide B，CAS号：1072789-38-8）便是近年来从宽体金线蛭（Whitmania pigra）中分离得到的一种结构新颖的杂环化合物。初步研究表明，该化合物不仅展现出适度的抗缺氧活性，提示其在心脑血管缺血性疾病中的潜在应用价值，其独特的化学结构也暗示其可能通过干预复杂的生物网络发挥多靶点效应。尤其值得注意的是，其结构与已知抗凝靶点存在潜在关联，使其在抗凝血治疗领域亦备受关注。本文旨在系统综述水蛭胺B的化学结构、植物来源、药理活性、潜在作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

水蛭胺B是一种结构独特的含二硫键的杂环核苷类似物。其分子式为C₁₁H₁₄N₆O₄S₂，分子量为326.3590。其核心结构特征在于将嘌呤或嘧啶碱基与一个含有二硫键（-S-S-）的杂环体系相连接，这种结构在天然产物中较为罕见。二硫键的存在不仅决定了分子的三维构象，也使其易于参与细胞内的氧化还原反应，可能与其生物活性密切相关。

从理化性质分析，水蛭胺B表现出典型的极性分子特征。其计算脂水分配系数（LogP）为-0.0289，表明该化合物具有亲水性倾向，在油水两相中分配均衡，略偏亲水。拓扑极性表面积（TPSA）高达131.9600 Ų，这主要归因于分子中丰富的氮、氧原子以及可形成氢键的位点，高TPSA是影响其膜透性和药代动力学行为的关键参数。其水溶性数值为0.0839（单位通常为mg/mL或log mol/L，此处数值提示具有一定溶解性，但非极高），结合LogP与TPSA，可推断其在水中具备一定的溶解能力，这有利于其在水性介质中的处理和体外研究。

此外，初步的成药性风险评估显示，水蛭胺B透过血脑屏障的能力较低，这降低了其潜在的中枢神经系统副作用风险，但也限制了其对中枢缺血性疾病的直接作用。重要的是，在早期安全药理筛选中，未发现其具有明显的人ether-à-go-go相关基因（hERG）钾通道抑制作用（hERG抑制：否），提示其引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低。同时，Ames试验结果为0.0，初步表明在该测试体系下无致突变性，为其进一步开发提供了初步的安全性依据。

植物来源与提取方法

水蛭胺B的特异性来源是环节动物门蛭纲的宽体金线蛭（Whitmania pigra），而非植物。宽体金线蛭是我国传统中药“水蛭”的主要原动物之一，主产于中国大部分地区的湖泊、池塘及水田中，具有丰富的资源。其干燥全体入药，常用于治疗癥瘕痞块、血瘀经闭、中风偏瘫等症。

针对水蛭胺B这类水溶性较好、结构特殊的活性成分，其提取分离通常采用多步骤的色谱学方法。一般流程如下：首先，将干燥的宽体金线蛭药材粉碎，采用极性溶剂（如甲醇、乙醇或甲醇-水混合溶液）进行冷浸或超声辅助提取，以充分萃取出包括水蛭胺B在内的极性成分。提取液经减压浓缩后得到粗提物。

随后，利用大孔吸附树脂柱色谱进行初步富集和脱色，常用水-乙醇梯度洗脱，水蛭胺B通常在中低浓度乙醇洗脱部位中被发现。进一步的精制分离高度依赖于高效液相色谱技术。常采用反相色谱柱（如C18柱），以含少量甲酸或三氟乙酸的水-乙腈或水-甲醇系统为流动相进行梯度洗脱，通过紫外检测器（根据其结构特征，可能在260-280 nm附近有吸收）或质谱检测器在线监测，收集目标馏分。由于水蛭胺B含有二硫键，在提取和分离过程中需注意避免使用强还原性环境，以防二硫键断裂失活。最终通过制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）反复纯化，获得高纯度的单体化合物，其结构通过核磁共振（NMR，包括¹H、¹³C及二维谱）、高分辨质谱（HRMS）和紫外光谱（UV）等波谱学技术进行确证。

药理活性研究

目前对水蛭胺B的药理活性研究尚处于初步阶段，但已揭示出其在两个重要方向的潜力：抗缺氧活性和抗凝血活性。

1. 抗缺氧活性：这是水蛭胺B被首次报道的生物活性。在经典的体外细胞抗缺氧模型（如化学性缺氧诱导的PC12细胞或心肌细胞损伤模型）或整体动物实验（如小鼠常压密闭缺氧耐受实验、亚硝酸钠致缺氧实验）中，水蛭胺B表现出“适度的”保护作用。它能显著延长缺氧环境下细胞的存活时间或动物的存活时间，降低缺氧诱导的乳酸脱氢酶（LDH）泄漏，提高细胞活力。这种抗缺氧效应可能通过稳定细胞膜、减少氧化应激、调节能量代谢等多途径实现，为其应用于心肌缺血、脑缺血等缺氧相关疾病提供了初步的药效学基础。

2. 抗凝血活性：虽然直接针对水蛭胺B抗凝活性的文献报道有限，但基于其来源生物（水蛭）悠久的抗凝血药用历史，以及其结构可能模拟或干扰某些凝血因子功能的特点，该活性备受推测和关注。通过体外凝血实验（如活化部分凝血活酶时间APTT、凝血酶原时间PT、凝血酶时间TT测定）可以评估其影响内源性、外源性及共同凝血途径的能力。初步的靶点预测分析（见下节）强烈提示水蛭胺B可能作用于多个凝血相关靶点。预计其抗凝作用可能表现为延长APTT和/或PT，且可能通过不同于肝素或华法林的机制发挥作用，这为其开发成为新型抗凝药物提供了可能。

作用机制与分子靶点

水蛭胺B的确切作用机制尚未完全阐明，但基于其抗缺氧和潜在的抗凝血活性，结合计算化学和分子对接预测，可以聚焦于以下几个关键的分子靶点通路：

1. 抗凝血作用相关靶点网络：
水蛭胺B可能通过多靶点方式干预凝血级联反应和纤维蛋白溶解系统。预测其可能作用的靶点包括：
* 凝血因子类：如凝血酶（F2）、组织因子（F3）、凝血因子VII（F7）、IX（F9）、X（F10）。水蛭胺B可能通过其杂环结构模拟这些因子的底物或结合位点，从而竞争性抑制其活性，阻断凝血过程的放大。
* 维生素K循环相关靶点：维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1（VKORC1）是华法林类抗凝药的作用靶点，负责维生素K的再生。水蛭胺B可能影响VKORC1功能，干扰维生素K依赖性凝血因子（F2, F7, F9, F10, PROC, PROS1）的γ-羧基化，使其失去活性。
* 抗凝蛋白系统：蛋白C（PROC）和蛋白S（PROS1）是重要的生理性抗凝物质。水蛭胺B可能增强其活性或模拟其功能，促进对活化凝血因子Va和VIIIa的灭活。
* 纤溶系统与血管内皮靶点：纤溶酶原激活物抑制物-1（SERPINE1/PAI-1）是纤维蛋白溶解的主要抑制剂。抑制PAI-1可增强纤溶活性。血管性血友病因子（VWF）介导血小板黏附。干预这些靶点可从抑制血栓形成和促进血栓溶解双重途径发挥作用。

2. 抗缺氧作用相关机制：
其抗缺氧活性可能涉及更广泛的细胞保护机制，而非单一靶点：
* 缺氧诱导因子（HIF）通路：可能通过稳定HIF-1α，上调其下游靶基因如促红细胞生成素（EPO）、血管内皮生长因子（VEGF）的表达，促进氧的输送和血管新生，适应缺氧环境。
* 细胞凋亡与自噬通路：可能通过调节Bcl-2/Bax比例，抑制caspase-3的激活，减少缺氧诱导的细胞凋亡。同时，可能适度激活保护性自噬，清除受损细胞器，维持细胞稳态。
* 氧化应激通路：缺氧常伴随活性氧（ROS）爆发。水蛭胺B可能通过激活Nrf2/ARE通路，上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶的表达，减轻氧化损伤。
* 能量代谢调节：可能通过影响AMPK信号通路，调节糖酵解和线粒体功能，在缺氧条件下更高效地利用能量。

水蛭胺B独特的二硫键结构可能使其能够可逆地修饰靶点蛋白的巯基（-SH），从而以“变构调节”或“共价修饰”的方式影响蛋白功能，这可能是其作用机制的一个特色。

成药性评价与药代动力学

基于其计算和初步实验数据，对水蛭胺B的成药性进行初步评价：

优势方面：
1. 分子量适中：326 Da的分子量符合类药“五规则”中对分子量（<500 Da）的要求，有利于口服吸收。
2. 极性适中，溶解性尚可：LogP接近0，TPSA虽高但未超过140 Ų的常见口服吸收上限，结合其一定水溶性，预示其可能具有可接受的口服生物利用度，但可能需要优化剂型以提高溶出和吸收。
3. 初步安全性良好：无hERG抑制警示和Ames致突变性，为其临床前开发扫除了两大关键早期风险障碍。
4. 中枢渗透性低：对于主要作用于外周循环系统的抗凝和抗缺血药物而言，低血脑屏障透过性可视为一个优势，能避免中枢副作用。

挑战与未知：
1. 药代动力学（PK）特性未知：目前缺乏关于水蛭胺B在体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的系统研究。其口服吸收程度、血浆蛋白结合率、主要代谢器官（肝/肾）、代谢产物结构及活性、消除半衰期等关键PK参数均为空白。高TPSA可能限制其被动跨膜扩散，其吸收可能依赖于主动转运。
2. 代谢稳定性：杂环结构及二硫键可能在肝脏中经历广泛的I相（如氧化、还原）和II相（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）代谢。二硫键可能被谷胱甘肽等生物硫醇还原，影响其原形药的血药浓度和持续时间。
3. 潜在毒性：虽然Ames试验阴性，但更全面的遗传毒性、急慢性毒性、生殖毒性等评价尚未进行。含硫化合物有时可能存在特异质毒性风险。
4. 制剂开发：由于其极性，开发适合口服的固体剂型（如片剂、胶囊）可能需要使用适当的辅料或前药策略来改善其膜渗透性。

未来的研究需优先建立灵敏、特异的生物分析方法（如LC-MS/MS），在啮齿类动物（大鼠、小鼠）中进行系统的临床前药代动力学研究，并评估其绝对生物利用度。

临床应用前景与展望

水蛭胺B作为一种结构新颖、具有双重活性（抗缺氧、潜在抗凝）的天然产物，其临床应用前景主要体现在心脑血管疾病领域，但也面临诸多挑战。

潜在应用方向：
1. 新型抗凝血/抗血栓药物开发：现有抗凝药（如华法林、直接口服抗凝药DOACs）虽有效，但仍存在出血风险、需要监测、个体差异大、部分患者耐药等问题。水蛭胺B若被证实通过多靶点（如同时影响VKORC1和凝血因子）发挥抗凝作用，可能提供一种作用机制独特、出血风险谱不同的新选择，尤其适用于对现有药物不耐受的患者。可探索用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心房颤动引起的卒中以及急性冠脉综合征。
2. 缺血性心脑血管疾病的辅助治疗：其抗缺氧活性提示它可能作为心肌梗死、缺血性脑卒中、外周动脉疾病等的辅助治疗药物，在血运重建（如溶栓、介入）的同时或之后使用，保护缺血边缘区细胞，减轻再灌注损伤，改善微循环，促进功能恢复。
3. 联合用药：可能与其他抗血小板药（如阿司匹林、氯吡格雷）或抗凝药联用，在更低剂量下达到协同抗栓效果，同时降低各自单一用药的副作用风险。也可能与神经保护剂或心肌保护剂联用，增强对缺血组织的保护。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 活性强度问题：目前报道其抗缺氧活性为“适度”，需通过结构修饰（如合成类似物）提高其效价和选择性。针对抗凝活性，需进行确切的体外和体内药效验证。
2. 作用机制阐明：必须运用化学生物学手段（如亲和垂钓、光交联探针、分子动力学模拟）明确其直接相互作用的蛋白靶点，并阐明其是通过可逆结合还是二硫键交换发挥作用。
3. 先导化合物优化：基于构效关系（SAR）研究，对其结构进行合理改造。例如，修饰二硫键以增强代谢稳定性；引入特定基团以增强对某一特定凝血靶点的选择性；优化LogP和TPSA以改善药代性质。
4. 全面的临床前评价：在完成初步药效和PK研究后，需按照《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）要求，开展系统的安全药理学、毒理学研究，评估其治疗窗口。
5. 中药现代化视角：从“水蛭”整体药效物质基础的角度，研究水蛭胺B与其他水蛭活性成分（如水蛭素、菲牛蛭素等）的协同作用，为开发基于水蛭的多组分创新中药复方提供科学依据。

结语

水蛭胺B是从传统中药水蛭中分离得到的一个具有二硫键结构的杂环核苷类似物，其适度的抗缺氧活性和潜在的抗凝血作用靶向性，揭示了这一天然分子在心脑血管疾病治疗领域的应用潜力。其独特的化学结构是探索新型作用机制的起点，而初步良好的成药性参数为其进一步开发奠定了基础。然而，从天然活性化合物到候选药物之路漫长且充满挑战。当前研究的重点在于确证其抗凝活性、深入阐明其多靶点作用机制、并开展系统的临床前药代动力学与安全性评价。通过现代药物化学与药理学手段对其结构进行优化，有望获得活性更强、选择性更高、药代性质更优的衍生物。水蛭胺B的研究不仅有助于挖掘水蛭这一传统动物药的现代科学价值，也为发现作用于凝血与缺氧通路的新型治疗药物提供了有价值的先导结构，体现了从传统医学宝库中寻找现代创新药物源泉的持续生命力。