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鬼臼毒酮

Name: 鬼臼毒酮
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

纯度:98%

产品编号： BP4524

CAS号: 477-49-6

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

植物来源: 八角莲

鬼臼毒酮是从八角莲根中分离得到的，具有抗癌活性。鬼臼毒酮能够抑制 tubulin 微管蛋白聚合。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
89.52
LogP
（油水分配系数的对数）
2.26
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
2.26
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.04
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
4.77
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
20.21
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
82.97
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
3.62
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
是
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
是
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
是
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要宝库，其中木脂素类化合物因其显著的生物活性而备受关注。鬼臼毒酮（Podophyllotoxone， CAS号：477-49-6）作为一类具有四氢萘并呋喃酮核心结构的木脂素类天然产物，是传统抗肿瘤药物先导化合物鬼臼毒素（Podophyllotoxin）的重要结构类似物与生物转化前体。自其从鬼臼属等植物中分离鉴定以来，其独特的化学结构和多样的药理活性，特别是其有别于经典鬼臼毒素类药物的作用机制，吸引了药理学与药物化学领域的持续研究兴趣。鬼臼毒酮不仅自身展现出直接的抗肿瘤活性，更因其作为关键中间体在理解鬼臼毒素类化合物（如依托泊苷、替尼泊苷）的体内代谢与作用机制方面扮演着关键角色。本文旨在系统综述鬼臼毒酮的化学特性、植物来源、药理活性、多靶点作用机制、成药性特征及其临床转化潜力，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术视角。

化学结构与理化性质

鬼臼毒酮的分子式为C22H20O8，分子量为412.3940。其核心结构为四氢萘并[2,3-c]呋喃-1(3H)-酮，属于芳基四氢萘类木脂素。与鬼臼毒素相比，鬼臼毒酮最显著的结构差异在于其C环（内酯环）的氧化状态：鬼臼毒素的C环为γ-内酯环，而鬼臼毒酮的C环则被氧化为酮基（C=O），形成α,β-不饱和酮结构（烯酮）。这一结构变化深刻影响了其化学反应性、空间构象及与生物大分子的相互作用模式。

在理化性质方面，鬼臼毒酮的脂水分配系数（LogP）为2.2597，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运。其拓扑极性表面积（TPSA）为89.5200 Å²，反映了分子中多个氧原子带来的极性。水溶性较低，约为0.0356 mg/mL，这在一定程度上限制了其直接的水相制剂开发，但也提示其可能更适合脂质体、纳米粒等新型递药系统。光谱学特征上，其紫外吸收在290-300 nm附近有特征吸收峰，核磁共振氢谱和碳谱可清晰区分其特有的烯酮结构及芳环质子信号。

植物来源与提取方法

鬼臼毒酮主要来源于小檗科鬼臼属（Podophyllum）及山荷叶属（Diphylleia）等多种植物，其中以八角莲（Podophyllum pleianthum）的根和根茎为主要天然来源。此外，在桃儿七（Sinopodophyllum hexandrum）和美洲鬼臼（Podophyllum peltatum）中也存在其踪迹，常作为鬼臼毒素的伴生成分或生物合成/氧化代谢产物存在。

其提取分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先将干燥的植物根茎材料粉碎，采用甲醇、乙醇或丙酮等有机溶剂进行冷浸或回流提取。粗提物经减压浓缩后，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯等不同极性溶剂进行分段萃取，鬼臼毒酮多富集于中等极性的乙酸乙酯部位。进一步的纯化依赖于多种色谱技术，包括硅胶柱层析（以氯仿-甲醇梯度洗脱）、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱层析以及高效液相色谱（HPLC）制备。现代分离分析中，常结合薄层色谱（TLC）和高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）进行快速鉴定与追踪。值得注意的是，鬼臼毒酮也可通过鬼臼毒素的化学或生物转化（如微生物氧化）半合成获得，这为获得足量样品以供深入研究提供了可行途径。

药理活性研究

鬼臼毒酮的药理活性研究主要集中在抗肿瘤领域，并展现出多方面的生物效应。

直接细胞毒性：鬼臼毒酮对多种人类肿瘤细胞系，包括肺癌（A549）、乳腺癌（MCF-7）、肝癌（HepG2）、结肠癌（HCT-116）及白血病（HL-60）细胞等，均表现出显著的增殖抑制活性，其IC50值通常在微摩尔甚至纳摩尔级别。其细胞毒性作用与诱导细胞周期阻滞和凋亡密切相关。
诱导细胞凋亡：研究表明，鬼臼毒酮能有效诱导肿瘤细胞发生程序性死亡。它可引起线粒体膜电位下降，细胞色素c释放，并激活caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。
抑制细胞侵袭与转移：除了直接的细胞毒作用，鬼臼毒酮还能抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，这一活性与其对基质金属蛋白酶（如MMP2）的抑制有关，提示其在抗肿瘤转移方面具有潜在价值。
抗血管生成：初步研究显示，鬼臼毒酮可能通过下调缺氧诱导因子HIF1A的表达，抑制血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，从而干扰肿瘤新生血管的形成。
其他潜在活性：部分研究还提示鬼臼毒酮可能具有抗炎和免疫调节作用，但其非抗肿瘤活性的研究尚处于起步阶段。

作用机制与分子靶点

鬼臼毒酮的抗肿瘤作用机制复杂，呈现出多靶点特征，这与其独特的烯酮结构密切相关。其主要作用机制与分子靶点包括：

抑制微管蛋白聚合：与鬼臼毒素类似，鬼臼毒酮能够直接与β-微管蛋白的秋水仙碱结合位点相互作用，抑制微管蛋白的聚合，破坏细胞有丝分裂纺锤体的正常形成，导致细胞周期停滞于G2/M期。这是其最经典和主要的作用机制之一。
影响凋亡调控蛋白：鬼臼毒酮能下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，同时可能影响促凋亡蛋白，从而打破细胞凋亡的平衡，促进线粒体途径的凋亡。
干扰信号转导通路：
- STAT3信号通路：鬼臼毒酮可抑制信号转导与转录激活因子3（STAT3）的磷酸化及其下游靶基因的转录，STAT3的持续激活与肿瘤细胞存活、增殖和耐药密切相关。
- MAPK/ERK通路：其对MAPK1（ERK2）的抑制可能影响细胞的增殖和存活信号。
抑制拓扑异构酶活性：与临床应用的鬼臼毒素衍生物（如依托泊苷）主要作用于拓扑异构酶II不同，研究提示鬼臼毒酮对拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）也可能有一定的抑制活性，但其作用强度和特异性有待进一步阐明。
抑制基质金属蛋白酶：对MMP2的抑制是其抗侵袭、抗转移活性的重要分子基础。
调节激素相关靶点：对雌激素受体（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的潜在作用，暗示其在激素依赖性肿瘤（如部分乳腺癌）中可能有特殊应用价值。
影响缺氧应答：通过下调HIF1A，干扰肿瘤细胞在缺氧环境下的适应和血管生成信号。

综上所述，鬼臼毒酮通过“微管抑制为核心，多靶点协同”的模式发挥抗肿瘤效应，这种多靶点特性可能有助于克服单一靶点药物易产生的耐药性问题。

成药性评价与药代动力学

基于提供的参数与现有研究，对鬼臼毒酮的成药性初步评价如下：

吸收与分布：适中的LogP值（2.2597）预示其具有较好的肠道吸收潜力。其“高”血脑屏障透过性预测是一个值得关注的特性，意味着它可能对脑部肿瘤或中枢神经系统转移瘤具有治疗潜力，但同时也需警惕潜在的神经毒性风险。
代谢与排泄：作为鬼臼毒素在体内的关键氧化代谢产物，鬼臼毒酮本身的代谢途径尚不完全清晰。其结构中的烯酮和多个甲氧基可能成为I相代谢（如CYP450酶系氧化）和II相代谢（如葡萄糖醛酸化）的位点。其药代动力学参数（如半衰期、清除率）在动物模型中有待系统研究。
安全性初步评估：提供的数据显示，鬼臼毒酮在Ames试验中结果为0.0，提示在本测试体系下无致突变性，这是一个积极的早期安全性信号。同时，预测其无hERG钾通道抑制作用，降低了引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险，这是许多药物研发中关注的心脏安全性问题。
主要成药性挑战：
1. 水溶性差：0.0356 mg/mL的溶解度是制剂开发的首要障碍，需要借助增溶技术（如环糊精包合、纳米晶、脂质体）或前药策略进行改善。
2. 潜在毒性：作为强效的微管抑制剂，其治疗窗口可能较窄，剂量限制性毒性（如骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性）需要在临床前和临床研究中严密监控。
3. 多靶点带来的复杂性：虽然多靶点可能有益，但也增加了脱靶效应和不可预测毒副反应的风险，需要精确阐明其主要治疗效应与毒性分别与哪些靶点相关。

临床应用前景与展望

鬼臼毒酮的临床应用前景广阔，但道路上面临着挑战与机遇并存。

直接药物开发：将其开发为新型抗肿瘤药物是主要方向。鉴于其水溶性和潜在毒性，当前的研究重点应集中于：
- 新型递药系统：开发基于鬼臼毒酮的脂质体、聚合物纳米粒、白蛋白纳米粒等，以提高其靶向性、降低全身毒性。
- 结构修饰与优化：以其为母核，进行合理的化学修饰，旨在提高溶解度、增强靶向选择性、降低毒副作用，从而获得成药性更优的衍生物。
- 联合用药：探索鬼臼毒酮与现有化疗药物、靶向药物或免疫检查点抑制剂的联合治疗方案，利用其独特的多靶点机制产生协同效应，克服耐药。
作为工具分子与先导化合物：鬼臼毒酮是研究微管蛋白抑制剂构效关系、以及鬼臼毒素类化合物体内代谢与活化机制的重要工具分子。其独特的烯酮结构也为设计新型多靶点抗肿瘤药物提供了宝贵的先导化合物模板。
针对特定适应症的探索：其高血脑屏障透过性提示其在胶质母细胞瘤等脑瘤治疗中的特殊价值。对ESR1和CYP19A1的潜在作用也值得在激素受体阳性乳腺癌模型中深入验证。
面临的挑战：未来研究需系统完成其临床前药效学、药代动力学和毒理学评价，明确其体内代谢命运、治疗指数及主要毒性靶器官。其多靶点机制的精确图谱、以及如何平衡多靶点效应与选择性之间的关系，是基础研究需要解决的核心科学问题。

结语

鬼臼毒酮作为一种源自传统药用植物的天然木脂素化合物，凭借其独特的烯酮化学结构和多靶点抗肿瘤作用机制，在天然产物药理学和抗肿瘤药物研发领域占据着重要地位。它不仅延续了鬼臼毒素家族强大的抗增殖活性，更以其对微管蛋白聚合的抑制为核心，拓展了包括凋亡调控、信号通路干扰、侵袭转移抑制在内的多维药理网络。尽管其较差的溶解性和潜在的毒性构成了成药道路上的主要障碍，但现代药物化学、药剂学及分子药理学的发展为克服这些难题提供了有力工具。通过深入的构效关系研究、合理的药物设计以及先进的递送技术，鬼臼毒酮有望从一种具有潜力的天然活性分子，成功转化为临床可用的抗癌新药，或为开发新一代多靶点抗肿瘤制剂提供关键灵感。对其持续而深入的研究，必将进一步丰富我们对天然产物抗癌机制的理解，并推动相关创新药物的发现进程。