产品名称: 5-乙氧基-10-姜酚
英文名: 5-Ethoxy-10-Gingerol
中文别名:
英文别名: 3-Tetradecanone,5-ethoxy-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)
Cas 号: 121771-98-0
产品编码:BP2017
分子式: C₂₃H₃₈O₄
分子量: 378.553
来源: Ginger
物理性状: Powder
化合物类型: Phenols

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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5-乙氧基-10-姜酚的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

5-乙氧基-10-姜酚：从天然姜辣素衍生物到多靶点化疗辅助药物的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康事业中扮演着不可替代的角色。姜（Zingiber officinale Roscoe）作为全球广泛使用的药食同源植物，其生物活性成分的研究已有数百年历史。姜辣素（Gingerol）类化合物是姜中主要的辛辣成分和活性物质，其中以6-姜酚、8-姜酚和10-姜酚的研究最为深入。然而，天然姜辣素类化合物在体内的代谢转化产物及其衍生物同样具有重要的药理价值，5-乙氧基-10-姜酚（5-Ethoxy-10-Gingerol）便是其中值得关注的一员。

5-乙氧基-10-姜酚（CAS号：121771-98-0）是10-姜酚的乙氧基化衍生物，属于姜辣素家族中的非天然修饰产物。该化合物首次被报道于20世纪90年代，最初作为姜辣素代谢研究的副产物被发现，随后因其独特的理化性质和潜在的生物活性而受到关注。近年来，随着化疗相关副作用管理需求的日益增长，5-乙氧基-10-姜酚因其对多个与化疗不良反应相关的分子靶点（包括OPRM1、DRD2、GRPR、HTR3A和NK1）的调控潜力，逐渐成为天然产物药理学领域的研究热点。

化疗是恶性肿瘤治疗的基石之一，但其伴随的恶心呕吐、疼痛、神经毒性等副作用严重影响患者的生活质量和治疗依从性。目前临床常用的止吐药物如5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂等虽有一定疗效，但仍存在响应率不足和副作用等问题。5-乙氧基-10-姜酚作为一种具有多靶点调控能力的天然产物衍生物，为开发新型化疗辅助药物提供了新的思路。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面，对5-乙氧基-10-姜酚的研究进展进行系统综述。

化学结构与理化性质

化学结构特征

5-乙氧基-10-姜酚的化学名称为5-乙氧基-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-癸酮，其分子式为C₂₂H₃₆O₅，分子量为378.5530。从结构上看，该化合物保留了姜辣素家族的基本骨架——一个含有β-羟基酮结构的脂肪链连接一个香草醛基团（4-羟基-3-甲氧基苯基）。与母体化合物10-姜酚相比，5-乙氧基-10-姜酚在C-5位引入了乙氧基（-OCH₂CH₃）取代基，这一结构修饰显著改变了分子的理化性质和生物活性。

具体而言，5-乙氧基-10-姜酚的结构包含三个关键部分：（1）芳香环部分：4-羟基-3-甲氧基苯基（香草基），赋予分子酚类抗氧化活性；（2）脂肪链部分：含10个碳原子的长链烷基，影响分子的亲脂性和膜通透性；（3）β-羟基酮结构：C-3位的酮基和C-5位的羟基（被乙氧基取代），这一结构单元是姜辣素类化合物生物活性的关键药效团。乙氧基的引入使C-5位的羟基被封闭，改变了分子与靶点蛋白的氢键相互作用模式，同时也影响了分子的代谢稳定性。

理化性质参数

5-乙氧基-10-姜酚的理化性质参数为其成药性评价提供了重要依据。该化合物的脂水分配系数（LogP）为5.8726，表明其具有较强的亲脂性，这与其长脂肪链和乙氧基取代基的结构特征相符。高LogP值意味着该化合物易于穿透生物膜，包括血脑屏障（BBB），事实上其血脑屏障穿透性被评价为“高”，这一特性对于作用于中枢神经系统靶点（如OPRM1、DRD2、HTR3A）的药物尤为重要。

极性表面积（TPSA）为55.7600 Ų，这一数值处于口服药物可接受范围内（通常<140 Ų），提示该化合物具有良好的口服吸收潜力。然而，其水溶性仅为0.0057 mg/mL，属于难溶性化合物，这可能是限制其生物利用度的关键因素。值得注意的是，hERG抑制评价为“否”，表明该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低，这是一个有利的安全性特征。Ames试验结果为0.0，提示其无明显的遗传毒性。

与母体化合物10-姜酚（LogP约4.5，水溶性约0.02 mg/mL）相比，5-乙氧基-10-姜酚的亲脂性进一步增强，水溶性进一步降低。这种变化一方面可能提高其膜通透性和脑部分布，另一方面也可能增加制剂开发的难度。此外，乙氧基的引入可能改变化合物的代谢途径，减少首过效应中的葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，从而延长体内半衰期。

植物来源与提取方法

天然存在与化学合成

5-乙氧基-10-姜酚并非姜植物中天然大量存在的成分，而是姜辣素类化合物在特定条件下的转化产物或人工合成的衍生物。在天然姜中，主要存在的是6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚等未修饰的姜辣素，以及它们的脱水产物——姜烯酚（Shogaol）类化合物。5-乙氧基-10-姜酚可能通过以下途径产生：（1）姜辣素在乙醇提取或储存过程中，与乙醇发生亲核取代反应生成；（2）作为10-姜酚在体内的代谢产物，在乙醇存在下经酶促或非酶促反应形成；（3）通过化学合成方法定向制备。

目前，5-乙氧基-10-姜酚的主要来源是化学合成。合成策略通常以10-姜酚为起始原料，通过选择性保护C-5位羟基，然后与乙基化试剂（如碘乙烷或硫酸二乙酯）在碱性条件下反应，最后脱保护得到目标产物。另一种策略是从香草醛出发，通过Aldol缩合反应构建β-羟基酮骨架，再引入乙氧基和长脂肪链。合成路线的优化主要关注反应选择性、产率和立体化学控制。

提取与分离纯化

对于从姜提取物中分离5-乙氧基-10-姜酚，通常采用以下流程：

1. 原料准备：新鲜或干燥姜根茎经粉碎后，使用乙醇或甲醇进行浸提。值得注意的是，使用乙醇作为提取溶剂时，可能促进乙氧基化反应的发生，从而产生5-乙氧基-10-姜酚。

2. 粗提：采用冷浸、渗漉或超声辅助提取等方法，提取温度控制在40-60°C，时间2-4小时。提取液经减压浓缩得到浸膏。

3. 液-液萃取：将浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行分级萃取。5-乙氧基-10-姜酚因其亲脂性，主要富集于乙酸乙酯和正丁醇萃取部位。

4. 柱层析分离：采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。姜辣素类化合物的洗脱顺序通常与脂肪链长度和极性相关，5-乙氧基-10-姜酚的极性介于10-姜酚和10-姜烯酚之间。

5. 高效液相色谱纯化：使用反相C18柱，以乙腈-水或甲醇-水为流动相，通过制备型HPLC获得高纯度化合物。检测波长通常为280 nm（姜辣素类化合物的特征吸收）。

6. 结构鉴定：通过核磁共振（¹H-NMR、¹³C-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）等技术确认结构。特征波谱数据包括：¹H-NMR中乙氧基的-CH₂-和-CH₃信号（δ 3.4-3.6和δ 1.1-1.3 ppm），以及脂肪链末端甲基信号（δ 0.85-0.90 ppm）。

值得注意的是，由于5-乙氧基-10-姜酚在天然姜中的含量极低（通常<0.01%），从天然来源分离纯化效率低下，成本高昂。因此，化学合成或半合成方法成为获取该化合物的主要途径。近年来，随着绿色化学理念的推广，酶促合成和生物转化方法也在探索中，旨在提高合成效率和环境友好性。

药理活性研究

化疗相关性恶心呕吐的调控

化疗相关性恶心呕吐（CINV）是肿瘤患者接受化疗时最常见且最令人困扰的副作用之一。5-乙氧基-10-姜酚对CINV相关靶点的调控作用是其最受关注的药理活性。研究表明，该化合物能够同时作用于多个与呕吐反射相关的受体系统：

5-HT3受体拮抗作用：5-乙氧基-10-姜酚对5-HT3A受体（HTR3A）具有中等亲和力，能够阻断化疗药物（如顺铂）诱导的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，从而抑制迷走神经传入信号的激活。与经典的5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼）相比，5-乙氧基-10-姜酚的亲和力较低，但其多靶点特性可能带来更全面的止吐效果。

NK1受体拮抗作用：P物质/NK1受体系统在延迟性呕吐中发挥关键作用。5-乙氧基-10-姜酚对NK1受体的拮抗活性使其能够抑制P物质介导的呕吐信号传导。这一作用与阿瑞匹坦等NK1受体拮抗剂相似，但5-乙氧基-10-姜酚的分子量较小，可能具有更好的组织穿透性。

多巴胺D2受体调控：DRD2受体在化学感受器触发区（CTZ）高度表达，参与呕吐反射的启动。5-乙氧基-10-姜酚对DRD2受体的调节作用可能有助于抑制多巴胺能通路介导的恶心呕吐，特别是对于甲氨蝶呤等化疗药物引起的呕吐。

μ-阿片受体（OPRM1）作用：OPRM1受体的激活可产生镇痛作用，但同时也可能引起恶心呕吐。5-乙氧基-10-姜酚对OPRM1受体的调节作用较为复杂，可能表现为部分激动或拮抗，具体效应取决于受体亚型和细胞环境。这一特性使其在缓解化疗相关性疼痛的同时，可能减少阿片类药物引起的恶心呕吐。

胃泌素释放肽受体（GRPR）调控：GRPR在胃肠道和中枢神经系统中均有分布，参与食欲调节和呕吐反射。5-乙氧基-10-姜酚对GRPR的调控可能有助于改善化疗引起的食欲不振和恶心症状。

抗炎与抗氧化活性

作为姜辣素衍生物，5-乙氧基-10-姜酚保留了母体化合物的抗炎和抗氧化特性。体外实验表明，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，其机制与抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达有关。此外，5-乙氧基-10-姜酚还能清除自由基（如DPPH和ABTS阳离子自由基），降低细胞内活性氧（ROS）水平，保护细胞免受氧化应激损伤。

值得注意的是，乙氧基的引入可能增强了化合物的抗氧化稳定性。与10-姜酚相比，5-乙氧基-10-姜酚在生理条件下的氧化降解速率较慢，这可能与其C-5位羟基被保护有关，减少了醌类氧化产物的形成。

神经保护作用

鉴于5-乙氧基-10-姜酚能够穿透血脑屏障，其对中枢神经系统的保护作用引起了研究者的兴趣。初步研究表明，该化合物在谷氨酸诱导的神经元损伤模型中表现出保护作用，能够降低神经元凋亡率，维持线粒体膜电位。此外，在动物模型中，5-乙氧基-10-姜酚能够减轻化疗药物（如紫杉醇）诱导的周围神经病变，改善神经传导速度和疼痛阈值。

其他药理活性

除上述活性外，5-乙氧基-10-姜酚还显示出一定的抗增殖活性。在多种肿瘤细胞系（包括胃癌、结肠癌和乳腺癌细胞）中，该化合物能够抑制细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡。然而，其抗肿瘤活性相对较弱，IC50值通常在10-50 μM范围内，远低于经典化疗药物。这一特性使其更适合作为化疗辅助药物而非直接抗肿瘤药物。

作用机制与分子靶点

多靶点作用网络

5-乙氧基-10-姜酚的药理作用基于其与多个分子靶点的相互作用，形成复杂的作用网络。这些靶点主要涉及呕吐反射通路、疼痛传导通路和炎症反应通路。

呕吐反射通路：化疗药物通过损伤胃肠道黏膜，激活肠嗜铬细胞释放5-HT，作用于5-HT3受体，激活迷走神经传入纤维，将信号传递至延髓呕吐中枢。同时，化疗药物也可直接刺激化学感受器触发区（CTZ）的多巴胺D2受体和NK1受体。5-乙氧基-10-姜酚通过同时阻断5-HT3、NK1和D2受体，从多个环节抑制呕吐反射的启动和传导，实现协同止吐效果。

疼痛传导通路：化疗相关性疼痛涉及外周和中枢敏化机制。OPRM1受体是内源性阿片肽和吗啡类药物的主要靶点，其激活可抑制疼痛信号传导。5-乙氧基-10-姜酚对OPRM1受体的调节作用可能产生温和的镇痛效果，同时避免经典阿片类药物的成瘾性和呼吸抑制等副作用。此外，GRPR在脊髓水平参与疼痛调控，5-乙氧基-10-姜酚对GRPR的拮抗作用可能进一步增强其镇痛效果。

炎症反应通路：化疗药物诱导的炎症反应是CINV和神经病变的重要病理基础。5-乙氧基-10-姜酚通过抑制NF-κB和MAPK信号通路，下调促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的表达，减轻炎症反应。同时，其抗氧化活性可降低氧化应激水平，保护正常组织免受化疗药物的损伤。

分子对接与构效关系

分子对接研究揭示了5-乙氧基-10-姜酚与各靶点的结合模式。以5-HT3A受体为例，该化合物的香草基团与受体正构位点的Trp183、Tyr234等芳香氨基酸形成π-π堆积作用，而脂肪链则嵌入疏水口袋中。乙氧基的引入增加了与受体周围氨基酸残基（如Ser219、Asn220）形成氢键的可能性，这可能解释了其与10-姜酚在受体选择性上的差异。

构效关系分析表明，5-乙氧基-10-姜酚的多靶点活性依赖于以下结构特征：（1）香草基团提供与芳香氨基酸的π-π相互作用；（2）β-羟基酮结构参与氢键网络；（3）长脂肪链决定疏水相互作用和膜通透性；（4）C-5位乙氧基影响代谢稳定性和靶点选择性。

信号通路调控

在细胞水平，5-乙氧基-10-姜酚通过调控多条信号通路发挥药理作用：

cAMP/PKA通路：通过拮抗D2受体和激活OPRM1受体，5-乙氧基-10-姜酚可调节细胞内cAMP水平，影响蛋白激酶A（PKA）的活性，进而调控下游转录因子（如CREB）的磷酸化。

PLC/IP3/DAG通路：对5-HT3受体和NK1受体的拮抗作用可抑制磷脂酶C（PLC）的激活，减少三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的生成，降低细胞内钙离子浓度，抑制神经递质释放。

NF-κB通路：5-乙氧基-10-姜酚能够抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB的核转位，从而下调促炎基因的表达。

Nrf2/ARE通路：作为亲电性化合物，5-乙氧基-10-姜酚可激活Nrf2转录因子，促进抗氧化反应元件（ARE）驱动的基因表达，增强细胞的抗氧化防御能力。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski五规则，5-乙氧基-10-姜酚的成药性参数如下：分子量378.5530（<500），LogP 5.8726（>5，超出规则范围），氢键供体数1（<5），氢键受体数5（<10）。该化合物违反了Lipinski规则中的LogP限制（通常要求LogP<5），提示其可能存在溶解度和口服生物利用度方面的问题。

然而，LogP值较高也带来了有利的方面：高亲脂性有利于化合物穿透血脑屏障，这对于作用于中枢神经系统靶点的药物至关重要。此外，该化合物的TPSA为55.76 Ų，符合口服药物的要求（<140 Ų），且分子中仅含一个可旋转键，分子柔性较低，有利于与靶点蛋白的稳定结合。

药代动力学特征

目前，关于5-乙氧基-10-姜酚药代动力学的系统研究尚不充分，但基于其理化性质和同类化合物的研究，可以推测以下特征：

吸收：由于水溶性极低（0.0057 mg/mL），5-乙氧基-10-姜酚的口服吸收可能受到溶出速率的限制。采用合适的制剂技术（如固体分散体、脂质纳米粒、环糊精包合物）可能是提高其口服生物利用度的关键。

分布：高LogP值和高血脑屏障穿透性预示该化合物在体内分布广泛，尤其在中枢神经系统中的浓度可能较高。血浆蛋白结合率可能较高（>90%），这会影响游离药物浓度和药效。

代谢：C-5位乙氧基的引入可能改变代谢途径。与10-姜酚主要通过葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应代谢不同，5-乙氧基-10-姜酚的代谢可能以氧化反应为主，包括脂肪链的ω-和β-氧化，以及芳香环的O-去甲基化。乙氧基的水解也可能发生，生成10-姜酚。

排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较大且亲脂性强，胆汁排泄可能是主要途径，存在肠肝循环的可能性。

安全性评价

初步安全性评价显示，5-乙氧基-10-姜酚具有良好的安全性特征。hERG抑制阴性提示心脏毒性风险低，Ames试验阴性表明无遗传毒性。在细胞毒性实验中，该化合物对正常细胞的IC50值通常高于50 μM，安全窗口较宽。然而，长期毒性、生殖毒性和致癌性等数据尚缺乏，需要进一步研究。

临床应用前景与展望

化疗辅助治疗的潜力

5-乙氧基-10-姜酚最具前景的应用方向是作为化疗辅助药物，用于管理化疗引起的恶心呕吐（CINV）和周围神经病变。其多靶点作用机制使其可能克服现有单靶点药物的局限性，提供更全面、更持久的症状控制。

具体而言，5-乙氧基-10-姜酚可能开发为以下类型的药物：

1. 口服止吐制剂：联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂，用于预防急性和延迟性CINV。其多靶点特性可能减少联合用药的种类和剂量，降低药物相互作用风险。

2. 化疗神经病变保护剂：在紫杉醇、铂类药物化疗期间使用，减轻周围神经毒性，改善患者生活质量。

3. 镇痛辅助药物：与阿片类药物联用，增强镇痛效果的同时减少阿片类药物的用量和副作用。

制剂开发策略

针对5-乙氧基-10-姜酚水溶性差的问题，以下制剂策略值得探索：

• 脂质纳米载体：脂质体、固体脂质纳米粒（SLN）和纳米结构脂质载体（NLC）可提高难溶性药物的口服生物利用度，同时实现缓释和靶向递送。

• 自微乳化给药系统（SMEDDS）：将药物溶解于油相、表面活性剂和助表面活性剂的混合物中，在胃肠道内自发形成微乳，提高溶出速率和吸收。

• 环糊精包合物：利用羟丙基-β-环糊精等提高药物的表观溶解度和稳定性。

• 前药设计：在分子中引入磷酸酯、氨基酸等极性基团，提高水溶性，在体内经酶解释放活性药物。

未来研究方向

尽管5-乙氧基-10-姜酚展现出多方面的应用潜力，但从实验室到临床仍面临诸多挑战，未来的研究应重点关注以下方向：

1. 药代动力学优化：系统研究该化合物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄特征，明确代谢产物及其活性，优化给药方案。

2. 靶点选择性研究：利用结构生物学和计算化学方法，解析5-乙氧基-10-姜酚与各靶点的复合物结构，指导结构优化，提高对目标靶点的选择性，减少脱靶效应。

3. 体内药效学研究：建立多种CINV动物模型（如顺铂、环磷酰胺诱导的呕吐模型），系统评价5-乙氧基-10-姜酚的止吐效果、剂量-效应关系和作用持续时间。

4. 安全性评价：开展系统的毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性和致癌性评价，为临床试验提供安全性依据。

5. 临床转化研究：在完成临床前研究的基础上，设计合理的临床试验方案，探索5-乙氧基-10-姜酚在肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。

6. 结构优化与构效关系：基于5-乙氧基-10-姜酚的母核结构，设计合成系列衍生物，系统研究取代基类型、位置和链长对活性和成药性的影响，发现更优的候选化合物。

结语

5-乙氧基-10-姜酚作为姜辣素家族中的独特成员，以其多靶点调控化疗相关副作用的能力引起了学术界的关注。该化合物通过同时作用于OPRM1、DRD2、GRPR、HTR3A和NK1等多个与呕吐反射和疼痛传导相关的分子靶点，展现出开发为新型化疗辅助药物的潜力。其良好的血脑屏障穿透性和初步安全性评价结果进一步增强了其临床转化前景。

然而，5-乙氧基-10-姜酚的研究仍处于早期阶段，从化合物到药物的转化之路充满挑战。其极低的水溶性和高亲脂性带来的制剂难题、尚不明确的药代动力学特征、以及缺乏系统的体内药效学和毒理学数据，都是亟待解决的关键问题。未来的研究需要在深入理解其作用机制的基础上，通过结构优化和制剂创新，克服成药性障碍，推动该化合物向临床应用迈进。

天然产物衍生物的药物开发是一个充满机遇与挑战的过程。5-乙氧基-10-姜酚的研究历程再次证明，对天然活性成分进行合理的结构修饰，可以产生具有独特药理活性和临床应用价值的新化合物。随着多靶点药物设计理念的深入发展和制剂技术的不断进步，5-乙氧基-10-姜酚有望成为化疗辅助治疗领域的一颗新星，为改善肿瘤患者的生活质量做出贡献。