产品名称: 水合橙皮内酯
英文名: Meranzin hydrate
中文别名: 橙皮内酯水合物
英文别名:
Cas 号: 5875-49-0
产品编码:SBP00486
分子式: C15H18O5
分子量: 278.304
来源: Citrus reticulata Blanco
物理性状:
化合物类型: 香豆素类(Coumarins)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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水合橙皮内酯的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
79.90
1.44
1.44
0.48
1.57
4.68
高
73.08
3.01
否
否
否
否
无
有
0.9
是
否
是
是
水合橙皮内酯（Meranzin hydrate，CAS号：5875-49-0）是一种具有重要生物活性的天然香豆素类化合物，分子式为C15H18O5，分子量为278.3040 g/mol。该化合物主要来源于传统中药陈皮（Citrus reticulata），是中药复方柴胡疏肝散中的关键吸收成分之一。近年来，随着天然产物药理学研究的深入，水合橙皮内酯因其显著的抗抑郁、促胃肠动力以及潜在的抗氧化和抗动脉粥样硬化作用而受到广泛关注。
研究背景显示，水合橙皮内酯的药理作用机制涉及多靶点调节。它能够通过调控α2-肾上腺素受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体，发挥抗抑郁和促动力样效应。其快速起效的特性与AMPA受体的介导以及通过ERK1/2通路调节脑源性神经营养因子密切相关。此外，该化合物还能模拟枳实对肠道动力的促进作用，这一效应至少部分通过刺激H1组胺受体实现。这些发现不仅揭示了水合橙皮内酯的多重药理活性，也为其在情绪障碍、胃肠功能紊乱及氧化应激相关疾病中的应用提供了科学依据。
水合橙皮内酯的化学结构属于香豆素衍生物，其SMILES表示为：COc1ccc2ccc(=O)oc2c1CC@HC(C)(C)O。该结构包含一个香豆素母核（苯并α-吡喃酮），并在其基础上连接有甲氧基、羟基以及叔丁醇结构片段。分子中的手性中心（[C@H]）暗示其可能存在立体异构体，这对其生物活性和药代动力学特性可能产生重要影响。
从理化参数来看，水合橙皮内酯的分子量为278.3040 g/mol，拓扑极性表面积（TPSA）为79.9000 Ų，表明分子具有中等极性。其脂水分配系数（LogP和LogD）均为1.4420，说明该化合物具有适度的亲脂性，有利于跨膜吸收和分布。水溶性参数为0.4810（单位可能为mg/mL或log mol/L，需结合上下文，通常表示中等偏下的水溶性），但Caco-2细胞渗透性为4.6818（通常以10⁻⁶ cm/s为单位，值越高渗透性越好），显示其具有较好的肠道吸收潜力。血脑屏障（BBB）穿透性被标注为“高”，这与其抗抑郁作用的中枢机制相符，因为药物需要进入脑组织才能调节相关神经受体。
这些理化特性共同决定了水合橙皮内酯在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄行为，为其成药性评估提供了基础。
水合橙皮内酯的主要植物来源是芸香科植物柑橘的干燥成熟果皮，即中药陈皮（Citrus reticulata）。陈皮在我国有着悠久的药用历史，最早记载于《神农本草经》，被列为上品。其性温，味辛、苦，归脾、肺经，具有理气健脾、燥湿化痰的功效。在临床上，陈皮常用于治疗脘腹胀满、食少吐泻、咳嗽痰多等症。
在传统复方中，陈皮常与其他药材配伍使用以增强疗效。例如，著名的柴胡疏肝散（由柴胡、陈皮、川芎、香附、枳壳、芍药、甘草组成）是疏肝理气的代表方剂，用于治疗肝气郁滞所致的胁肋疼痛、胸闷善太息、情志抑郁等症。现代药理学研究证实，柴胡疏肝散具有抗抑郁、调节胃肠功能、保护心血管等多重作用。水合橙皮内酯作为该复方在体内吸收后的重要生物活性成分之一，被认为是其发挥抗抑郁和调节胃肠动力的物质基础之一。
从陈皮到水合橙皮内酯的发现，体现了从传统经验到现代科学阐释的研究路径。通过对陈皮及其复方的化学成分进行分离鉴定和活性筛选，研究者锁定了水合橙皮内酯这一关键活性分子，从而在分子水平上部分揭示了陈皮及柴胡疏肝散“疏肝解郁”和“理气健脾”的传统功效。
水合橙皮内酯的药理活性广泛，主要集中于抗抑郁、调节胃肠动力以及抗氧化等方面，其作用机制涉及多个信号通路和分子靶点。
抗抑郁与促动力作用机制：
研究表明，水合橙皮内酯的抗抑郁和促胃肠动力样作用与对神经递质受体的调节密切相关。它能够调控α2-肾上腺素受体，该受体是去甲肾上腺素能系统中的重要自身受体，其拮抗或部分调节可增加突触间隙去甲肾上腺素水平，从而产生抗抑郁效应。同时，水合橙皮内酯还能作用于中枢神经系统中的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体。AMPA受体是介导快速兴奋性突触传递的关键离子型谷氨酸受体。水合橙皮内酯通过激活AMPA受体，触发下游的ERK1/2信号通路，进而上调脑源性神经营养因子的表达。BDNF是神经营养因子家族的重要成员，与神经元的存活、分化、突触可塑性密切相关，其水平低下是抑郁症的重要病理机制之一。因此，水合橙皮内酯通过AMPA受体-ERK1/2-BDNF这一快速作用通路，可能解释了其起效相对较快的特点。在肠道方面，其促动力作用被证实部分通过刺激H1组胺受体介导，模拟了枳实（Fructus Aurantii）的药理效应。
抗氧化作用机制：
根据提供的靶点信息，水合橙皮内酯的作用还与抗氧化防御系统密切相关。其作用的靶点包括：
- NFE2L2：即核因子E2相关因子2，是细胞抗氧化反应的关键转录因子。它调控着包括SOD1、CAT、GPX1、HMOX1在内的一系列抗氧化酶和II相解毒酶的表达。激活Nrf2通路是机体抵抗氧化应激的核心机制。
- SOD1：超氧化物歧化酶1，催化超氧阴离子自由基歧化为过氧化氢和氧气，是抗氧化系统的第一道防线。
- CAT：过氧化氢酶，负责催化过氧化氢分解为水和氧气，防止过氧化氢积累产生羟基自由基等更具毒性的活性氧。
- GPX1：谷胱甘肽过氧化物酶1，利用还原型谷胱甘肽将过氧化氢和脂质过氧化物还原为无害的醇和水。
- HMOX1：血红素加氧酶1，催化血红素降解为胆绿素、一氧化碳和铁离子。胆绿素及其还原产物胆红素是有效的内源性抗氧化剂。
通过作用于这些靶点，水合橙皮内酯可能激活Nrf2信号通路，并上调SOD1、CAT、GPX1、HMOX1等抗氧化酶的表达，从而增强细胞清除活性氧的能力，维持氧化还原平衡。抗氧化作用不仅是其直接的药理活性，也可能间接贡献于其抗动脉粥样硬化效应（通过减轻血管内皮氧化损伤）和神经保护作用（通过减轻神经元的氧化应激损伤）。
综上所述，水合橙皮内酯通过多靶点、多通路发挥综合药理效应：在中枢通过调节单胺能系统和谷氨酸能系统（α2-AR, AMPA受体）及下游BDNF信号发挥抗抑郁作用；在肠道通过组胺能系统（H1受体）调节动力；在细胞水平通过激活Nrf2通路增强整体抗氧化防御能力。这种多维度的作用模式使其在治疗复杂性疾病（如共病抑郁和胃肠功能紊乱，或与氧化应激相关的慢性疾病）方面具有独特潜力。
基于提供的成药性参数，我们可以对水合橙皮内酯作为潜在药物先导化合物的开发潜力进行初步评估。评估将结合著名的Lipinski五规则（Rule of Five，Ro5）以及其他关键药代动力学和安全性参数。
Lipinski五规则符合性分析：
Lipinski规则是评估化合物口服生物利用度潜力的经验法则。水合橙皮内酯的参数如下：
1. 分子量（MW）：278.3040 g/mol，小于500 Da，符合。
2. 脂水分配系数（计算LogP）：1.4420，小于5，符合。
3. 氢键供体数（HBD）：从分子式C15H18O5和结构推断，包含一个羟基（-OH），可能还有水合结构，但明确为供体的通常为羟基上的氢。数量约为1-2个，小于5个，符合。
4. 氢键受体数（HBA）：分子中含有5个氧原子（来自甲氧基、内酯羰基、羟基等），均可作为氢键受体，数量为5，等于但未超过10个，符合。
因此，水合橙皮内酯完全符合Lipinski五规则的所有四项标准，预示着其具有良好的口服吸收潜力。
其他关键成药性参数分析：
- 拓扑极性表面积（TPSA）：79.9000 Ų。通常认为TPSA < 140 Ų有利于良好的细胞膜渗透性。该值适中，与其良好的Caco-2渗透性（4.6818）和高BBB穿透性的预测一致，支持其能够有效透过肠道屏障并被吸收进入血液循环，甚至穿透血脑屏障作用于中枢靶点，这对于其抗抑郁活性至关重要。
- 血浆蛋白结合率（PPB）：73.0780%。属于中等偏高的蛋白结合率。高蛋白结合会影响药物的游离浓度、分布容积和清除率，但73%仍在许多成功药物的范围内，需在后续开发中关注其对药效和药物相互作用的影响。
- 水溶性：参数值为0.4810（需明确单位，假设为mg/mL）。若如此，则属于微溶或难溶范畴。这是其理化性质中的一个潜在挑战，可能影响制剂的开发和体内的溶出吸收。需要通过盐型、晶型筛选或制剂技术（如固体分散体、纳米晶等）进行优化。
- 毒性风险：
- 遗传毒性：Ames试验结果为0.9（通常<1.5或2.0视为阴性），染色体畸变为“无”，提示其无明显的致突变风险。
- 心脏毒性：hERG抑制为“否”，降低了引发QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的心脏风险。
- 光毒性：标注为“有”，这是一个需要警惕的安全性信号。香豆素类化合物因其共轭结构可能吸收紫外线产生激发态，导致光敏反应。在后续开发中必须进行详细的光安全性评估。
- 肝毒性指标：血清碱性磷酸酶（Ser_ALK）、谷草转氨酶（Ser_AST）、谷丙转氨酶（Ser_ALT） 均标注为“是”，提示在实验条件下可能观察到与肝细胞损伤或胆汁淤积相关的酶学指标升高，需要进一步进行体内肝毒性评估。
- 其他：皮肤致敏性、呼吸道致敏性均为“否”，最大推荐治疗剂量（MRTD）未标注具体信息。
综合评价：
水合橙皮内酯在口服吸收性、脑渗透性方面表现出优良的潜力，且符合类药性基本规则，无严重的心脏毒性和遗传毒性风险。其主要挑战在于潜在的光毒性和肝毒性信号，以及可能偏低的水溶性。在将其开发为药物时，需要重点进行：
1. 深入的临床前安全性评价：特别是光毒性实验和重复给药毒性实验（重点关注肝脏）。
2. 药代动力学优化：尽管吸收和BBB穿透性好，但需全面研究其ADME特性（吸收、分布、代谢、排泄）。
3. 制剂开发：针对其溶解性进行制剂学改良。
研究现状：
目前，对水合橙皮内酯的研究已从早期的化学成分鉴定，深入到药理活性筛选和作用机制探讨阶段。大量体外和体内实验（主要是动物模型）证实了其在抗抑郁、促进胃肠蠕动以及抗氧化方面的明确效应，并初步揭示了其作用于α2-AR、AMPA受体、H1受体以及Nrf2/抗氧化酶通路的多靶点机制。这些研究大多基于中药复方（如柴胡疏肝散）的物质基础研究背景，旨在阐明其药效成分。然而，研究也存在一些局限性：大多数研究仍处于临床前阶段；对其在人体内的药代动力学行为、确切的有效剂量和安全性谱了解甚少；关于其立体化学对活性的影响、与其他药物或体内物质的相互作用等方面的研究尚不充分。
应用前景：
1. 作为抗抑郁药物的先导化合物：鉴于其多靶点作用机制（调节单胺能和谷氨酸能系统）和良好的BBB穿透性，水合橙皮内酯有潜力被开发为新型抗抑郁药，特别是可能对传统SSRIs疗效不佳的患者有效，或具有起效更快的优势。
2. 治疗功能性胃肠病：其促胃肠动力作用提示其在治疗功能性消化不良、肠易激综合征（便秘型）等疾病中具有应用价值，可能成为源自中药的胃肠动力调节剂。
3. 开发为抗氧化应激的保健产品或辅助治疗药物：通过激活Nrf2通路，它可能用于预防或辅助治疗与氧化应激密切相关的疾病，如神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病）、心血管疾病（动脉粥样硬化）、代谢性疾病等。
4. 中药现代化与质量标志物：作为陈皮和柴胡疏肝散的关键活性成分之一，水合橙皮内酯可以作为这些药材及复方制剂的质量控制标志物，用于评价其内在质量和一致性，推动中药标准化和国际化。
未来研究方向：
- 深入的作用机制研究：在更复杂的疾病模型（如抑郁共病胃肠疾病模型）中验证其多效应协同作用；利用分子对接、基因敲除等技术更精确地阐明其与各靶点的相互作用细节。
- 全面的临床前开发：开展符合药物注册要求的系统药效学、药代动力学和毒理学研究，重点解决已识别的光毒性和肝毒性潜在风险。
- 结构优化与衍生物开发：以其为母核，进行结构修饰，旨在提高活性、改善水溶性、降低毒性（特别是光毒性），获得更具开发价值的候选药物。
- 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，逐步推进人体临床试验，评估其用于相关适应症的安全性、耐受性和有效性。
总之，水合橙皮内酯是一个源自传统中药的、具有明确多靶点药理活性的天然化合物。尽管在走向药物的道路上仍面临安全性优化和临床验证等挑战，但其独特的化学结构和多样的生物活性使其在创新药物研发、中药作用机制阐释以及大健康产品开发等领域均展现出广阔的应用前景。
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