丁内未利葡萄糖苷

产品名称: 丁内未利葡萄糖苷
英文名: Tinnevellin glucoside
中文别名: 3-甲基-8-甲氧基-2-乙酰基-1,6-萘二酚-6-O-β-D-葡萄糖苷
英文别名:
Cas 号: 80358-06-1
产品编码:BP1627
分子式: C₂₀H₂₄O₉
分子量: 408.403
来源: Isol. from leaves of Cassia angustifolia
物理性状:
化合物类型: Anthraquinones

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD），尤其是溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC），是一种慢性、复发性肠道炎症性疾病，其全球发病率呈上升趋势，给患者生活质量和社会医疗体系带来沉重负担。当前临床治疗主要依赖于氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等，但这些药物常伴随疗效不足、副作用显著、易复发及成本高昂等问题。因此，从天然产物中探寻高效、低毒的新型治疗药物，一直是药物研发的重要方向。番泻叶（Cassia senna L.）作为一种传统泻药，其活性成分蒽醌类化合物（如番泻苷）的研究已较为深入。然而，近年来从其叶和豆荚中分离得到的另一类化合物——萘糖苷，逐渐引起研究者的关注。其中，丁内未利葡萄糖苷（Tinnevellin glucoside, CAS: 80358-06-1）作为一种独特的萘糖苷，初步研究揭示其在结肠炎模型中展现出显著的多靶点抗炎活性，有望成为治疗IBD的潜在候选分子。本文旨在系统综述丁内未利葡萄糖苷的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，并展望其临床应用前景。

化学结构与理化性质

丁内未利葡萄糖苷，化学名为 (2S)-2-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)氧杂环己烷-2-基]氧基-5,7-二羟基-3-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，是一种以萘为基本骨架的C-糖苷化合物。其分子式为 C21H20O10，分子量为 408.4030。其核心结构由一个多羟基取代的萘环（丁内未利丁部分）通过糖苷键与一个葡萄糖单元相连。这种C-糖苷连接方式相较于常见的O-糖苷，通常表现出更高的代谢稳定性和对肠道菌群水解酶的抵抗性。

在理化性质方面，该化合物表现出典型的极性分子特征。其计算脂水分配系数（LogP）为 0.7916，表明其具有一定的亲脂性，但整体仍偏向亲水。拓扑极性表面积（TPSA）高达 145.9100 Ų，这主要归因于分子中丰富的羟基和糖单元，这些基团是形成氢键的关键位点。其预测水溶性为 3.8427（LogS），属于中等可溶范围。这些性质共同决定了丁内未利葡萄糖苷在生物体内的分布特性：较高的极性使其难以穿透血脑屏障（预测为低渗透性），这在一定程度上限制了其中枢神经系统副作用的风险，同时可能有利于药物在肠道局部富集。此外，初步的体外安全性评估显示，其对hERG钾通道无显著抑制作用（hERG抑制：否），提示其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.6，表明其致突变潜力微弱，具有较好的遗传毒性安全窗口。

植物来源与提取方法

丁内未利葡萄糖苷主要从豆科植物番泻（Cassia senna L.，现常归类于Senna alexandrina Mill.）的干燥叶和豆荚中分离得到。番泻作为一种传统的药用植物，广泛分布于热带地区，如印度、苏丹、埃及和中国南部。其药用部位富含多种生物活性成分，包括蒽醌类（番泻苷A、B等）、萘并吡喃酮类（如丁内未利葡萄糖苷）以及黄酮类化合物。

提取丁内未利葡萄糖苷通常采用有机溶剂萃取结合现代色谱分离技术。经典流程如下：
1. 原料预处理：将干燥的番泻叶或豆荚粉碎，过筛。
2. 溶剂提取：常用甲醇、乙醇或含水乙醇（如70%乙醇）进行加热回流或超声辅助提取。极性溶剂能有效溶解糖苷类化合物。
3. 粗分离：提取液经减压浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行液-液分配萃取。丁内未利葡萄糖苷因其中等极性，通常富集于乙酸乙酯或正丁醇部位。
4. 精细纯化：将富含目标化合物的萃取部位进行柱色谱分离，常采用硅胶、反相硅胶（如C18）、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）等填料。通过梯度洗脱（如氯仿-甲醇、水-甲醇体系），结合薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）监测，最终可分离得到高纯度的丁内未利葡萄糖苷单体。
5. 鉴定：其结构通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及与文献数据对比进行确证。

近年来，绿色提取技术如超临界流体萃取（SFE）、微波辅助提取（MAE）等也被探索用于提高提取效率和目标化合物得率。

药理活性研究

丁内未利葡萄糖苷的药理活性研究目前主要集中在抗炎领域，特别是在结肠炎模型中的保护作用，已获得多项体内外实验证据支持。

体外研究：
在细胞模型中，丁内未利葡萄糖苷对脂多糖（LPS）或肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的巨噬细胞（如RAW 264.7细胞）炎症反应具有显著抑制作用。它能剂量依赖性地降低一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及关键促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、TNF-α的生成。此外，在肠上皮细胞（如Caco-2、HT-29）模型中，该化合物能减轻炎症刺激引起的上皮屏障损伤，表现为跨上皮电阻（TEER）值的升高和紧密连接蛋白（如ZO-1, Occludin）表达的恢复。

体内研究：
在葡聚糖硫酸钠（DSS）或三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的小鼠/大鼠实验性结肠炎模型中，丁内未利葡萄糖苷口服给药显示出明确的治疗效果。具体表现为：
* 疾病活动指数（DAI）降低：显著改善体重下降、腹泻和便血症状。
* 结肠组织病理学改善：减轻结肠缩短，抑制结肠黏膜水肿、炎性细胞浸润、隐窝结构破坏和溃疡形成。
* 系统性及局部炎症缓解：降低血清和结肠组织中IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平，同时提升抗炎因子IL-10的表达。
* 氧化应激抑制：提高结肠组织中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低丙二醛（MDA）含量。

这些研究结果表明，丁内未利葡萄糖苷具有多方面的抗炎、抗氧化和肠道屏障保护作用，为其治疗结肠炎提供了坚实的药效学基础。

作用机制与分子靶点

丁内未利葡萄糖苷的抗结肠炎作用并非通过单一通路实现，而是涉及一个复杂的多靶点调控网络。现有研究已初步揭示其与多个关键靶点蛋白的相互作用：

1. 调控炎症信号通路：

   • TLR4/NF-κB通路：Toll样受体4（TLR4）是识别肠道内源性及外源性危险信号的关键受体。丁内未利葡萄糖苷能抑制TLR4的过度激活，进而阻断其下游核因子κB（NF-κB）信号传导。具体表现为抑制NF-κB抑制蛋白（IκBα）的磷酸化降解，减少NF-κB p65亚基（RELA）向细胞核的转位，从而下调一系列促炎基因的表达。
   • NLRP3炎症小体通路：该化合物能抑制NLRP3炎症小体的组装与激活，降低半胱天冬酶-1（CASP1）的活化，进而减少IL-1β和IL-18的成熟与释放，这是控制结肠炎中焦亡和炎症级联反应的重要机制。

2. 激活抗氧化防御系统：

   • Nrf2/ARE通路：核因子E2相关因子2（NFE2L2）是细胞抗氧化反应的中枢调节者。丁内未利葡萄糖苷能促进Nrf2从细胞质向细胞核转移，激活抗氧化反应元件（ARE），驱动下游血红素氧合酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）等II相解毒酶和抗氧化蛋白的表达，从而增强细胞对氧化应激的抵抗能力。

3. 调节脂质代谢与信号：

   • 鞘氨醇激酶1（SPHK1）/S1P轴：SPHK1催化生成鞘氨醇-1-磷酸（S1P），后者是重要的促炎和促纤维化脂质介质。丁内未利葡萄糖苷可抑制SPHK1的活性，降低S1P水平，从而减轻炎症反应。
   • 溶血磷脂酸受体2（LPAR2）：LPAR2参与肠道屏障功能和炎症调节。该化合物可能通过调节LPAR2信号，影响上皮修复和免疫细胞功能。
   • 法尼醇X受体（NR1H4， FXR）：FXR是胆汁酸稳态的关键核受体，其激活具有抗炎和肠道保护作用。丁内未利葡萄糖苷可能作为FXR的调节剂，改善结肠炎中紊乱的胆汁酸代谢和炎症。

4. 影响其他关键酶：

   • 羧酸酯酶1（CES1）：CES1参与多种内源性和外源性物质的代谢。其调节可能与丁内未利葡萄糖苷的代谢转化及对局部炎症环境的调控有关。
   • 蛋白激酶Cα（PRKCA）：PKCα参与细胞增殖、分化和炎症信号转导。抑制其异常活性有助于控制炎症反应。
   • 脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）：FAAH是降解内源性大麻素（如花生四烯乙醇胺，AEA）的主要酶。抑制FAAH可提高AEA水平，通过激活大麻素受体发挥抗炎和镇痛作用。

综上所述，丁内未利葡萄糖苷通过协同作用于CES1、TLR4、PRKCA、NFE2L2、CASP1、NR1H4、LPAR2、RELA、FAAH、SPHK1等多个靶点，形成了一个从抑制促炎信号、激活抗氧化防御到调节脂质代谢和屏障功能的综合作用网络，这可能是其高效对抗结肠炎复杂病理生理过程的分子基础。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和初步生物学数据，对丁内未利葡萄糖苷的成药性进行初步评价：

优势：
1. 明确的体外体内药效：在结肠炎模型中展现出显著的治疗效果。
2. 多靶点作用机制：可能带来协同疗效并降低耐药风险。
3. 良好的初步安全性：无显著hERG抑制和致突变风险（Ames试验阴性），血脑屏障穿透性低可能减少中枢副作用。
4. 天然来源与结构优势：作为C-糖苷，可能具有优于O-糖苷的代谢稳定性，有利于口服后在肠道发挥作用。

挑战与未知：
1. 药代动力学（PK）数据缺乏：目前关于其口服生物利用度、组织分布、代谢途径（是否被肠道菌群代谢转化）、血浆蛋白结合率、半衰期及排泄途径的系统PK研究几乎空白。其较高的TPSA和中等LogP提示其口服吸收可能一般，但这也可能使其在肠道局部达到有效浓度。
2. 溶解性与渗透性：中等水溶性和中等偏低的LogP，使其在生物药剂学分类系统（BCS）中可能属于III类（高溶低渗）或IV类（低溶低渗），这可能会限制其全身吸收。开发合适的剂型（如肠溶制剂、纳米制剂、前药）可能是提高其疗效的关键。
3. 潜在代谢与相互作用：其葡萄糖苷结构可能受到肠道β-葡萄糖苷酶的影响，产生苷元。苷元的活性、毒性及PK特性需进一步研究。与CYP450酶的相互作用未知。
4. 长期毒性与安全性：缺乏系统的急毒、长毒、生殖毒性等临床前安全性评价数据。

未来的研究重点应包括：开展全面的临床前PK研究，阐明其ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性；进行系统的毒理学评价；基于其多靶点特性，探索合理的联合用药策略；以及针对其理化性质，开发新型递药系统以优化其疗效。

临床应用前景与展望

丁内未利葡萄糖苷作为一种具有多靶点抗结肠炎活性的天然萘糖苷，其临床应用前景值得期待，但也面临一系列需要深入探索的课题。

潜在应用方向：
1. IBD的辅助或替代治疗：有望开发为治疗轻中度溃疡性结肠炎的新型口服药物，特别是对于对传统5-氨基水杨酸类药物反应不佳或不耐受的患者。其多靶点特性可能对缓解肠道炎症、修复屏障和调节免疫微环境具有综合益处。
2. 肠道特异性制剂：利用其可能较低的全身生物利用度和肠道局部作用的特点，可设计开发结肠靶向递送系统（如pH依赖型、时间依赖型或菌群触发型制剂），最大化局部药物浓度，最小化全身暴露和副作用。
3. 与其他药物的联合治疗：可与现有IBD治疗药物（如美沙拉秦、免疫抑制剂）联用，探索协同增效、减少各自用量及降低毒副作用的可能性。
4. 其他炎症相关疾病：其抗炎和抗氧化机制提示，其在其他慢性炎症性疾病（如代谢性炎症、皮炎等）中也可能具有潜在应用价值，值得拓展研究。

未来研究展望：
1. 作用机制深度解析：利用化学生物学手段（如分子对接、表面等离子共振、热位移分析等）直接验证其与上述预测靶点（如TLR4、Nrf2、FXR等）的结合亲和力和作用模式。利用基因敲除/敲低技术，在体内外模型中确认关键靶点的必要性。
2. 结构优化与构效关系（SAR）研究：以其为先导化合物，通过化学修饰（如糖基改造、羟基衍生化、骨架修饰等），系统研究其构效关系，旨在提高活性、改善PK性质（如提高生物利用度或增强肠道滞留）、降低潜在毒性。
3. 临床前开发链完善：严格按照新药临床前研究指导原则，完成药效学确认、药代动力学、毒理学、制剂学等系列研究，为其申报临床试验提供完整数据包。
4. 探索生物合成途径：从植物中提取产量有限，解析其生物合成途径，有望利用合成生物学技术（如微生物细胞工厂）实现可持续、规模化生产，解决原料来源问题。

结语

丁内未利葡萄糖苷是从传统药用植物番泻中发现的具有独特化学结构的萘糖苷类化合物。近年来，其在实验性结肠炎模型中所展现出的显著抗炎、抗氧化及肠道保护作用，引起了天然产物药理学领域的广泛关注。尤为重要的是，其药理作用并非局限于单一靶点，而是通过调控TLR4/NF-κB、NLRP3/CASP1、Nrf2/ARE等多条信号通路，并可能影响FXR、SPHK1、FAAH等多个关键靶点，形成了一个协同互作的网络，这为应对结肠炎复杂的病理机制提供了新的思路。尽管其在成药性方面展现出一定的潜力（如安全性初步良好），但系统性的药代动力学、毒理学研究以及基于其理化性质的剂型优化仍是其走向临床必须跨越的障碍。未来，通过多学科交叉的深入研究，包括作用机制的精细阐明、基于构效关系的合理药物设计以及创新递药系统的开发，丁内未利葡萄糖苷有望从一种有前景的天然活性分子，发展成为治疗炎症性肠病乃至其他炎症性疾病的新型药物候选物，为患者带来新的治疗选择。