异佛司可林

产品名称: 异佛司可林
英文名: Isoforskolin
中文别名:
英文别名: Isoforskolin; Excolabdone C
Cas 号: 64657-21-2
产品编码:BP1546
分子式: C₂₂H₃₄O₇
分子量: 410.507
来源: Constit. of Coleus forskohlii and Excoecaria cochinchinensis
物理性状: Powder
化合物类型: Diterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

异佛司可林的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。其中，二萜类化合物因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。异佛司可林（Isoforskolin， CAS号：64657-21-2）便是其中一员，它是从中国传统药用植物毛喉鞘蕊花（Coleus forskohlii）中分离得到的一种半日花烷型二萜。尽管其同分异构体佛司可林（Forskolin）因作为腺苷酸环化酶（AC）的经典激活剂而闻名于世，但异佛司可林近年来凭借其独特的、不依赖于cAMP信号通路的药理活性，尤其是在抗炎与抗肿瘤领域的突出表现，正逐渐从佛司可林的光环下脱颖而出，成为天然产物药理学研究的新焦点。早期研究揭示，异佛司可林在人单核白细胞中能有效抑制脂多糖（LPS）诱导的多种促炎细胞因子（如TNF-α， IL-1β， IL-6， IL-8）的分泌，展现出作为抗炎剂治疗莱姆关节炎等炎症性疾病的潜力。更引人注目的是，其抗肿瘤活性涉及调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2等多个关键靶点，提示其具有多靶点、多通路干预肿瘤发生发展的能力。本文旨在系统综述异佛司可林的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

异佛司可林是一种半日花烷型二萜化合物，其分子式为C22H34O7，分子量为410.5070。其核心结构与佛司可林相似，均具有一个独特的[4.3.0]壬烷骨架，并在C-7位连接一个乙酰氧基，C-6位连接一个β-取向的羟基。然而，两者在C-9位的取代基构型上存在关键差异：佛司可林的C-9位为α-构型的羟基，而异佛司可林则为β-构型。这一立体化学的细微差别，导致了二者在三维空间构象和生物活性上的显著不同。

从理化性质来看，异佛司可林表现出典型的亲脂性特征。其计算脂水分配系数（LogP）为1.4720，表明其具有一定的脂溶性，有利于跨膜转运。拓扑极性表面积（TPSA）为113.29 Ų，反映了分子中极性官能团（如多个羟基和羰基）的存在。其水溶性预测值较低，约为0.2865 mg/mL，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略以提高其生物利用度。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）透过性预测为“高”，预示着该化合物可能具有治疗中枢神经系统相关疾病（如神经炎症、脑肿瘤）的潜力。此外，初步的成药性风险评估显示，异佛司可林对hERG钾通道无抑制活性（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.0，表明其潜在的致心律失常风险和遗传毒性较低，为其进一步的安全性评价奠定了良好基础。

植物来源与提取方法

异佛司可林主要来源于唇形科鞘蕊花属植物毛喉鞘蕊花（Coleus forskohlii）。该植物原产于中国、印度、尼泊尔等地的亚热带山区，其根部富含多种具有生物活性的二萜类成分，其中佛司可林含量最高，而异佛司可林、1,9-二脱氧佛司可林等为其主要伴生成分。毛喉鞘蕊花在传统医学中早有应用，用于治疗心脏病、哮喘、腹痛等多种疾病，现代研究则将其活性主要归因于根部所含的这类二萜化合物。

从植物材料中提取和分离异佛司可林通常采用有机溶剂萃取结合色谱分离技术。常规流程如下：首先将干燥的毛喉鞘蕊花根粉碎，使用甲醇、乙醇或乙酸乙酯等极性有机溶剂进行索氏提取或冷浸提取，得到粗提物。随后，利用硅胶柱层析进行初步分离，常用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统。由于异佛司可林与佛司可林等结构类似物的极性非常接近，分离纯化是一大挑战。因此，常需进一步采用高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型或半制备型HPLC，使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相进行精细分离，方能获得高纯度的异佛司可林单体。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）等液-液分配色谱技术也被应用于此类结构相似二萜的高效制备分离。提取工艺的优化，如超声辅助提取、微波辅助提取等，旨在提高目标化合物的得率和纯度，是相关研究的重要环节。

药理活性研究

异佛司可林的药理活性研究已从最初的抗炎领域扩展到抗肿瘤等多个方面，展现出广泛的生物活性谱。

1. 抗炎活性：
异佛司可林最明确的药理作用之一是抗炎。研究表明，在LPS刺激的人单核白细胞（如THP-1细胞）或外周血单核细胞（PBMCs）中，异佛司可林能剂量依赖性地抑制关键促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的基因表达和蛋白分泌。这种抑制作用独立于其激活腺苷酸环化酶的能力，因为其效力与佛司可林不同，且不能被蛋白激酶A（PKA）抑制剂所阻断。基于其强大的抗炎特性，异佛司可林在莱姆关节炎（由伯氏疏螺旋体感染引起的炎症性关节病）的体外和动物模型中显示出治疗潜力，能够减轻关节部位的炎症反应和组织损伤。

2. 抗肿瘤活性：
抗肿瘤是异佛司可林最具前景的研究方向之一。大量体外研究表明，异佛司可林对多种人类肿瘤细胞系具有增殖抑制和诱导凋亡的作用，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌和白血病细胞等。其抗肿瘤效应具有多靶点、多通路的特点：
* 诱导细胞凋亡： 异佛司可林能下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，同时可能上调促凋亡蛋白如Bax的水平，从而破坏线粒体膜电位，激活Caspase级联反应，最终导致肿瘤细胞程序性死亡。
* 抑制细胞侵袭与转移： 该化合物能显著抑制基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的活性与表达，这两者是降解细胞外基质、促进肿瘤侵袭和转移的关键酶。此外，它还能抑制上皮-间质转化（EMT）过程。
* 抑制细胞增殖与信号通路： 异佛司可林可干扰细胞周期进程，将细胞阻滞在G0/G1或G2/M期。它还能抑制多种促生存和增殖信号通路，如STAT3、MAPK/ERK等。
* 影响肿瘤微环境： 通过抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，异佛司可林可能干扰肿瘤的缺氧适应和血管生成。

3. 其他潜在活性：
除了上述核心活性，研究还提示异佛司可林可能具有心血管保护（如轻度降压）、神经保护等作用，但这些领域的研究尚处于初步阶段，需要更多证据支持。

作用机制与分子靶点

异佛司可林的作用机制复杂，涉及对多个关键信号通路和分子靶点的调控，这构成了其多效性药理活性的基础。

1. 抗炎作用机制：
其抗炎作用的核心在于抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路。NF-κB是调控炎症因子基因表达的枢纽转录因子。异佛司可林能够阻止LPS诱导的IκBα蛋白的降解和磷酸化，从而抑制NF-κB p65亚基的核转位及其与DNA的结合活性，最终下调TNF-α、IL-6等下游炎症介质的转录。此外，它也可能通过抑制MAPK通路（如p38、JNK）的活化来协同发挥抗炎效应。

2. 抗肿瘤作用机制与靶点网络：
异佛司可林的抗肿瘤机制是一个多靶点协同的网络：
* 凋亡调控靶点： MCL1和BCL2是重要的抗凋亡蛋白。异佛司可林能下调它们的表达，降低肿瘤细胞的凋亡阈值。
* 转录因子与信号枢纽： STAT3是肿瘤细胞存活、增殖和免疫逃逸的核心转录因子。异佛司可林能抑制STAT3的酪氨酸磷酸化活化，阻遏其下游靶基因（如Cyclin D1、Survivin）的表达。HIF1A是肿瘤适应缺氧环境的关键调节因子，异佛司可林对其的抑制有助于抗血管生成和克服化疗耐药。
* 侵袭转移相关酶： MMP2是降解IV型胶原、促进侵袭的关键酶，异佛司可林直接或间接抑制其活性是抗转移的重要机制。
* 核内靶点： 有研究提示异佛司可林可能通过干扰TOP1和TOP2A（拓扑异构酶I和IIα）的功能来影响DNA的复制与修复，但这方面证据仍需深化。
* 激酶与受体： 抑制MAPK1（ERK2）的活性，可阻断生长因子驱动的增殖信号。对ESR1（雌激素受体α）的潜在拮抗作用以及对CYP19A1（芳香化酶）的可能抑制，为其在激素依赖性乳腺癌（如ER阳性、HER2阳性型）治疗中的应用提供了理论依据。

值得注意的是，异佛司可林对经典靶点腺苷酸环化酶的激活作用远弱于佛司可林，这意味着其上述活性在很大程度上是独立于cAMP/PKA通路的，这为其避免了佛司可林可能引起的强烈心血管副作用（如心动过速、血压下降）提供了优势。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步生物学数据，异佛司可林展现出一定的成药潜力，但其全面的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特征仍需系统研究。

成药性评价：
* 优势： 分子量适中（~410），LogP值显示其具有平衡的脂水分配性，有利于口服吸收和细胞渗透。高血脑屏障透过性是其独特优势，拓宽了适应症范围。无hERG抑制和Ames致突变性警报，初步安全性良好。
* 挑战： 水溶性较差是其主要瓶颈，可能影响其口服生物利用度。需要开发合适的剂型，如纳米晶、脂质体、环糊精包合物或前药策略，以改善溶解性和吸收。其多靶点特性既是优势（协同疗效），也可能带来复杂脱靶效应的风险，需要仔细评估。

药代动力学（现有认知与展望）：
目前关于异佛司可林系统药代动力学的研究报道相对有限，多数信息基于其类似物佛司可林或体外模型推测。
* 吸收： 预计口服后可在胃肠道吸收，但其低水溶性可能限制吸收速率和程度。脂质制剂或可提高其生物利用度。
* 分布： 其亲脂性和高BBB透过性预示着其具有良好的组织分布能力，能够进入包括大脑在内的多个组织器官。与血浆蛋白的结合率尚不明确。
* 代谢： 作为二萜类化合物，预计主要在肝脏通过细胞色素P450（CYP）酶系进行代谢，可能发生羟基化、去乙酰化等反应。明确其主要代谢酶亚型（如CYP3A4）对于评估药物相互作用至关重要。
* 排泄： 代谢产物可能主要通过胆汁和肾脏排泄。

未来需要开展系统的临床前药代动力学研究，包括在不同动物模型中的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）过程，以明确其绝对生物利用度、半衰期、组织分布特征和主要代谢途径，为临床给药方案的设计提供依据。

临床应用前景与展望

异佛司可林独特的药理 profile 为其在多个治疗领域带来了广阔的临床应用前景，同时也面临着挑战。

潜在应用方向：
1. 炎症性疾病治疗： 作为新型抗炎剂，特别适用于对传统非甾体抗炎药（NSAIDs）或糖皮质激素反应不佳或无法耐受的患者。莱姆关节炎是其明确的潜在适应症。此外，在类风湿关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等由NF-κB通路过度激活驱动的慢性炎症性疾病中，也值得探索。
2. 肿瘤治疗： 其多靶点抗肿瘤特性使其有望成为肿瘤综合治疗的组成部分。尤其适用于：
* 辅助治疗与增敏： 与化疗、靶向药或免疫检查点抑制剂联用，通过抑制STAT3、MCL1等靶点逆转耐药、增强疗效。
* 转移抑制： 针对高转移风险的肿瘤，利用其抑制MMP2、EMT的作用，开发抗转移药物。
* 特定亚型肿瘤： 针对ER阳性/HER2阳性乳腺癌（通过ESR1、CYP19A1途径）、或STAT3持续活化的肿瘤（如某些淋巴瘤、多发性骨髓瘤）。
3. 中枢神经系统疾病： 凭借其高BBB透过性，可用于治疗神经炎症相关疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症）以及原发性或转移性脑肿瘤。

面临的挑战与未来展望：
1. 基础研究深化： 需要更精确地阐明其与各个靶点（如STAT3、MCL1）的直接相互作用模式（结合位点、亲和力），区分其直接作用与下游效应。
2. 药效与安全性系统评价： 必须在多种临床前疾病模型（尤其是人源化肿瘤模型、慢性炎症模型）中全面验证其疗效，并进行系统的毒理学研究，明确其治疗窗口。
3. 制剂与药代动力学优化： 解决其水溶性问题是推进其临床转化的关键。需要创新制剂技术，并完成完整的临床前PK/PD研究。
4. 结构修饰与优化： 以其为母核进行结构修饰，旨在提高活性、选择性、溶解性和代谢稳定性，开发更具成药性的衍生物，是天然产物药物开发的重要路径。
5. 探索联合疗法： 深入研究其与现有标准疗法的协同作用机制和最佳联合方案，可能使其更快地融入临床治疗体系。

结语

异佛司可林，这一源自传统药用植物的天然二萜化合物，正以其不依赖于cAMP激活的独特抗炎活性和多靶点抗肿瘤机制，吸引着越来越多的药理学与药物化学研究者的目光。从抑制NF-κB通路缓解炎症，到调控STAT3、MCL1、MMP2等多个关键靶点对抗肿瘤，其展现出的多效性生物学功能令人瞩目。尽管在成药性方面面临如水溶性等挑战，但其良好的血脑屏障透过性和初步的安全性特征为其临床转化奠定了积极基础。未来，通过深化作用机制研究、优化药代动力学性质、开发新型制剂以及探索合理的联合治疗策略，异佛司可林有望从一种有潜力的先导化合物，发展成为治疗炎症性疾病和恶性肿瘤的创新药物，续写天然产物在人类健康事业中的辉煌篇章。