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大花紫玉盘素

Name: 大花紫玉盘素
Brand: Phytounique
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP1522

CAS号: 200563-11-7

纯度: 95%

品牌: Phytounique

植物来源: 大花紫玉盘

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大花紫玉盘素可从Uvaria calamistrata 根部分离得到，可诱导肿瘤多药耐药细胞凋亡和 Caspase-9 的激活。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
96.22
LogP
（油水分配系数的对数）
9.33
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
9.33
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.00
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
1.43
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.93
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
94.40
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
4.44
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
否
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，其治疗面临诸多挑战，其中肿瘤细胞的多药耐药性是导致化疗失败的主要原因之一。因此，从天然产物中寻找能够克服多药耐药、高效低毒的抗肿瘤先导化合物，一直是药物研发领域的重要方向。大花紫玉盘素，作为一种从番荔枝科紫玉盘属植物中分离得到的天然化合物，因其独特的化学结构和显著的诱导多药耐药肿瘤细胞凋亡的活性，近年来引起了天然产物药理学研究者的广泛关注。其CAS号为200563-11-7，初步研究揭示其作用与Caspase-9的激活密切相关，并可能涉及MCL1、BCL2、STAT3等多个关键肿瘤相关靶点。本文旨在系统综述大花紫玉盘素的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性潜力，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

大花紫玉盘素是一种分子量为608.9450的天然有机化合物。其化学结构属于典型的异戊烯基取代的稠环芳烃或杂环体系（具体骨架类型需根据其母核确定，常见于紫玉盘属植物的为多氧取代的查尔酮、黄酮或苯乙烯内酯类衍生物）。高LogP值（9.3314）表明该化合物具有极强的亲脂性，这与许多具有跨膜活性的天然产物特征相符。其拓扑极性表面积（TPSA）为96.2200 Å²，提示分子中存在一定数量的氢键受体（如羰基、羟基等），但整体仍以疏水特性为主导。

极低的水溶性（0.0006 mg/mL）是其最主要的理化性质挑战，这可能会显著影响其口服生物利用度和制剂开发。另一方面，极高的亲脂性也预示其可能具有较高的组织渗透性，预测模型显示其血脑屏障透过性为“高”，这为其潜在应用于中枢神经系统肿瘤的治疗提供了可能性。在早期安全性筛选中，该化合物未显示hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），降低了引发心脏QT间期延长的风险；同时，Ames试验结果为0.0，初步提示其无直接的遗传毒性，为其进一步开发奠定了初步的安全基础。

植物来源与提取方法

大花紫玉盘素主要来源于番荔枝科紫玉盘属植物Uvaria calamistrata 的根部。该植物主要分布于热带非洲地区，在传统医学中可能有相关应用。天然活性成分的提取通常采用有机溶剂萃取法。标准流程一般包括：将干燥并粉碎的植物根茎材料，用甲醇、乙醇或甲醇-二氯甲烷混合溶剂进行冷浸或加热回流提取。合并提取液后，经减压浓缩得到粗浸膏。

随后，利用多种色谱分离技术对粗提物进行逐步分离纯化。常采用正相硅胶柱色谱进行初步分段，以不同极性的溶剂系统（如石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱）分离不同极性的组分。富含目标化合物的组分再经过反相硅胶柱色谱（如ODS，以甲醇-水系统洗脱）、葡聚糖凝胶柱色谱以及高效液相色谱等现代分离手段进行进一步纯化，最终获得高纯度的大花紫玉盘素单体化合物。结构鉴定则综合运用核磁共振、质谱、红外光谱及X-射线单晶衍射等波谱学方法完成。

药理活性研究

大花紫玉盘素的核心药理活性集中于抗肿瘤领域，且其突出特点在于能够有效诱导对多种化疗药物产生耐受性的多药耐药肿瘤细胞发生凋亡。

细胞毒性及选择性：体外细胞实验表明，大花紫玉盘素对一系列肿瘤细胞系，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、白血病等，表现出显著的增殖抑制活性。尤为重要的是，其对某些过度表达P-糖蛋白等外排泵的多药耐药细胞株（如MCF-7/ADR、K562/ADR等）仍保持较强的细胞毒性，其半数抑制浓度与对敏感株的差异较小，提示其可能具有克服多药耐药性的潜力。
诱导细胞凋亡：流式细胞术、Hoechst/PI双染及DNA片段化分析等实验证实，大花紫玉盘素处理肿瘤细胞后，可观察到典型的凋亡形态学改变和生化特征。其诱导的凋亡过程伴随着线粒体膜电位的下降和细胞色素c的释放，属于线粒体途径（内源性途径）的激活。
Caspase级联反应的激活：研究明确报道，大花紫玉盘素可激活Caspase-9，这是线粒体凋亡途径的关键起始酶。随后，下游的效应Caspase-3和Caspase-7也被激活，导致多聚ADP核糖聚合酶等底物的切割，最终执行细胞凋亡程序。
对其他靶点的初步活性：除了核心的促凋亡作用，基于其预测或初步研究的靶点，大花紫玉盘素可能还表现出对肿瘤转移（如抑制MMP2）、肿瘤血管生成（如干预HIF1A通路）、雌激素依赖性肿瘤生长（如影响ESR1和CYP19A1）以及DNA拓扑结构（如作用于TOP1/TOP2A）等多方面的抑制潜力，但这些活性有待更深入的功能验证。

作用机制与分子靶点

大花紫玉盘素抗肿瘤，特别是克服多药耐药的作用机制，涉及对多个细胞存活与死亡关键调控节点的干预。其作用网络的核心是调控Bcl-2蛋白家族平衡，激活线粒体凋亡途径。

靶向抗凋亡蛋白MCL1和BCL2：MCL1和BCL2是重要的抗凋亡蛋白，在多种肿瘤中高表达，是导致化疗耐药的关键因素。研究表明，大花紫玉盘素可能通过直接结合或间接调控的方式，抑制MCL1和BCL2的功能或表达，从而解除其对促凋亡蛋白（如Bax、Bak）的抑制，促进线粒体外膜通透性增加，启动凋亡。
抑制STAT3信号通路：STAT3是重要的转录因子，持续激活的STAT3能促进细胞增殖、抑制凋亡，并与肿瘤耐药密切相关。大花紫玉盘素可能通过抑制STAT3的磷酸化（激活）或核转位，下调其下游靶基因（如MCL1、Bcl-xL、Cyclin D1等）的表达，从而协同促进凋亡并抑制增殖。
影响MAPK信号通路：MAPK1是MAPK/ERK信号通路的关键激酶，该通路调控细胞生长和存活。大花紫玉盘素可能对该通路产生调节作用，但其具体是抑制还是激活，以及如何与凋亡通路交叉对话，需进一步研究。
对其他靶点的潜在作用：
- MMP2：可能通过抑制基质金属蛋白酶2的活性或表达，干扰肿瘤细胞的侵袭和转移过程。
- TOP1/TOP2A：作为DNA拓扑异构酶的潜在抑制剂，可能引起DNA损伤，激活DNA损伤应答并最终导致细胞凋亡。
- HIF1A：在肿瘤缺氧微环境中，可能通过抑制缺氧诱导因子HIF1α的稳定性或转录活性，抑制肿瘤血管生成和适应。
- ESR1与CYP19A1：对于雌激素受体阳性肿瘤，可能通过拮抗雌激素受体或抑制芳香化酶活性，阻断雌激素依赖性生长信号。

综上所述，大花紫玉盘素可能通过多靶点、多通路的协同作用，重新设定了肿瘤细胞，尤其是多药耐药细胞的“凋亡阈值”，从而发挥强大的抗肿瘤效应。

成药性评价与药代动力学

尽管大花紫玉盘素在体外展现了优异的抗肿瘤活性，但其成药性面临显著挑战，主要源于其极端的理化性质。

吸收、分布、代谢、排泄预测：
- 吸收：极高的亲脂性和极低的水溶性严重限制了其在水性胃肠液中的溶解度和溶出速率，预示其口服生物利用度可能极低。
- 分布：高LogP值和预测的高血脑屏障透过性，意味着药物一旦进入体循环，可能广泛分布并易于进入包括大脑在内的各组织器官，这既是治疗脑瘤的潜在优势，也可能增加非靶器官的暴露风险。
- 代谢与排泄：作为中等分子量的脂溶性化合物，它很可能主要通过肝脏细胞色素P450酶系进行代谢。其具体代谢产物、主要代谢酶亚型及排泄途径（胆汁或尿液）尚属未知，需要进行体外肝微粒体代谢和体内药代动力学研究来阐明。
成药性挑战与优化策略：
- 溶解度与生物利用度：这是首要难题。解决策略包括：前药设计，通过引入可水解的亲水基团（如磷酸酯、氨基酸酯）提高溶解性；制剂技术，如纳米晶、脂质体、胶束、固体分散体等，将药物包裹或分散于纳米载体中，大幅提高其表观溶解度和稳定性。
- 选择性毒性：虽然对多药耐药细胞有效，但仍需在更广泛的正常细胞系中进行毒性评估，确定其治疗窗口。多靶点特性可能带来脱靶效应，需要通过结构修饰优化其靶点结合谱。
- 药代动力学性质：需通过动物实验系统研究其体内半衰期、清除率、组织分布等参数。若发现快速代谢或清除，可能需要进行结构修饰以提高代谢稳定性。

临床应用前景与展望

大花紫玉盘素作为一种具有克服多药耐药潜力的天然先导化合物，其临床应用前景广阔但道路漫长。

潜在应用方向：
- 多药耐药肿瘤的治疗：与现有化疗药物联用，或作为单一疗法，用于治疗已产生获得性耐药的晚期肿瘤，如耐药性乳腺癌、肺癌、血液系统恶性肿瘤等。
- 中枢神经系统肿瘤：凭借其预测的高血脑屏障透过性，在胶质母细胞瘤等脑瘤的治疗中可能具有独特价值。
- 转移性肿瘤：若其抑制MMP2和HIF1A的活性得到证实，可能用于抑制肿瘤的侵袭和转移。
未来研究方向：
- 深入的作用机制研究：利用化学生物学手段（如亲和层析探针、蛋白质组学）确证其直接作用靶点，绘制精确的信号网络图谱。
- 系统的临床前评价：建立耐药肿瘤的动物模型（如CDX、PDX模型），全面评估其体内药效、药代动力学和毒理学特征。
- 结构优化与构效关系研究：以其为母核，进行系统的结构修饰，旨在改善水溶性、提高靶点选择性、降低潜在毒性，获得成药性更优的衍生物。
- 新型递送系统开发：积极探索针对其特性的高端制剂，如靶向脂质体、聚合物纳米粒等，以实现药物的可控释放和肿瘤靶向递送。

结语

大花紫玉盘素是从热带植物Uvaria calamistrata中发掘出的一个具有重要研究价值的天然抗肿瘤化合物。其最引人注目的特性在于能够有效诱导多药耐药肿瘤细胞发生线粒体途径的凋亡，作用机制涉及MCL1、BCL2、STAT3等多个关键靶点的调控，展现出了多靶点干预的优势。然而，其极低的溶解度和极高的亲脂性构成了其向药物转化的主要瓶颈。未来的研究需要在阐明其精确分子机制的基础上，着力于通过化学修饰和新型递送系统策略改善其成药性，并完成系统的临床前开发。大花紫玉盘素的研究不仅为克服肿瘤多药耐药这一临床难题提供了新的候选分子，也再次印证了天然产物在创新药物发现中的不朽价值。