英文名: Topotecan Hydrochloride
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 119413-54-6
产品编码：BP1399
分子式: C23H24ClN3O5
分子量: 457.911
来源:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
104.89
1.67
1.19
0.34
0.74
8.45
低
81.05
3.56
是
否
否
否
有
有
0.9
否
否
否
否
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题，其中卵巢癌因其早期诊断困难、易复发和耐药等特点，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。化疗仍是其治疗的基石，而靶向DNA拓扑异构酶I（Topoisomerase I, TOP1）的抗癌药物在临床实践中占据重要地位。盐酸拓扑替康（Topotecan Hydrochloride），作为首个获批上市的水溶性半合成喜树碱衍生物，自20世纪90年代问世以来，已成为治疗复发性或难治性卵巢癌、小细胞肺癌等实体瘤的关键药物之一。其通过特异性抑制TOP1，干扰DNA复制与转录，最终诱导肿瘤细胞凋亡。然而，其临床应用仍面临骨髓抑制、耐药性等挑战。本文旨在系统综述盐酸拓扑替康的化学特性、药理活性、多靶点作用机制、成药性及临床应用，并展望其未来发展方向。
盐酸拓扑替康，化学名称为(S)-10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，CAS号为119413-54-6。其分子式为C23H23N3O5·HCl，分子量为421.4530。
该化合物是在天然产物喜树碱（Camptothecin）的结构基础上进行化学修饰的成果。喜树碱的A环和B环构成了其核心的五环平面结构，是嵌入DNA并稳定TOP1-DNA共价复合物（即“可切割复合物”）的关键药效团。拓扑替康的修饰点主要在于：在喜树碱的10位引入了碱性二甲氨基甲基侧链，并在9位引入了羟基。这一修饰极大地改善了其水溶性，使其能够制成稳定的注射剂型，克服了天然喜树碱水溶性极差、制剂困难且毒性大的致命缺陷。
从理化性质来看，其计算LogP值为1.6707，表明其具有一定的亲脂性，但整体偏向两亲性。拓扑极性表面积（TPSA）为104.89 Ų，反映了分子中多个氢键供体和受体（如羟基、内酯、氨基）的存在。其水溶性参数为0.3361，相较于喜树碱已有显著提升，但依然有限，临床上通常以盐酸盐形式静脉给药。这些性质共同决定了其药代动力学行为：中等程度的膜渗透性、较低的血脑屏障透过率（尽管其对某些中枢神经系统肿瘤如髓母细胞瘤有效，但其进入脑实质的能力有限），以及需要通过特定的转运体进行细胞摄取。
盐酸拓扑替康是一种半合成衍生物，其母核来源于天然产物喜树碱。喜树碱最初是从中国特有的珙桐科植物喜树（Camptotheca acuminata）的树皮和种子中分离得到的。后续研究发现，茜草科植物齿叶鸡爪树（Ophiorrhiza pumila）等也是喜树碱的重要来源。
天然喜树碱的提取传统上采用有机溶剂法。典型的工艺包括：将喜树干燥的根皮或种子粉碎，用甲醇、乙醇或丙酮等极性溶剂进行浸提或渗漉，得到粗提物。粗提物经减压浓缩后，利用喜树碱在不同pH下的溶解度差异进行酸碱处理初步纯化，例如在酸性条件下成盐溶解，再于碱性条件下沉淀析出。进一步的纯化可通过硅胶柱层析、制备型高效液相色谱（HPLC）等技术完成，以获得高纯度的喜树碱单体。
获得喜树碱后，通过多步化学反应合成拓扑替康。关键步骤包括对喜树碱10位的亲电取代引入二甲氨基甲基，以及对9位的选择性氧化引入羟基。整个合成路线需要精确控制立体化学，因为只有(S)-构型的异构体才具有显著的抗TOP1活性。最终，产物与盐酸成盐，得到稳定的盐酸拓扑替康原料药。现代工业生产中，随着对喜树碱生物合成途径的解析，利用微生物发酵或植物细胞培养技术生产喜树碱及其前体，再结合化学半合成，已成为一条可持续且高效的替代路径。
盐酸拓扑替康的核心药理活性是强大的抗肿瘤作用，其活性谱主要集中在卵巢癌、小细胞肺癌、宫颈癌等实体瘤，以及对某些血液系统恶性肿瘤如骨髓增生异常综合征也显示出疗效。
1. 体外抗肿瘤活性： 大量体外细胞实验表明，拓扑替康对多种人肿瘤细胞系具有显著的细胞毒性，其IC50值通常在纳摩尔（nM）浓度范围。其活性强度与细胞内TOP1的表达水平及活性密切相关。研究证实，拓扑替康能有效抑制卵巢癌细胞（如SKOV3、A2780）、小细胞肺癌细胞（如NCI-H69）等的增殖，并诱导细胞周期阻滞于S期和G2/M期，最终通过激活凋亡通路导致细胞死亡。
2. 体内抗肿瘤活性： 在裸鼠移植瘤模型（如人卵巢癌、肺癌、结肠癌移植瘤）中，拓扑替康腹腔或静脉给药能显著抑制肿瘤生长，甚至导致部分肿瘤消退。其疗效呈剂量和时间依赖性。值得注意的是，拓扑替康对某些颅内移植瘤模型也显示出活性，这与其一定的脂溶性和对血瘤屏障的穿透能力有关，尽管其整体中枢渗透性不高。
3. 联合用药研究： 为增强疗效、克服耐药或降低毒性，拓扑替康常与其他抗癌药物联用。例如，与铂类药物（如顺铂、卡铂）联用治疗卵巢癌，可产生协同或相加作用；与靶向药物（如PARP抑制剂）联用，基于“合成致死”原理，在DNA损伤修复缺陷的肿瘤中显示出前景；与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联用，可改善肿瘤微环境，增强药物递送。
4. 耐药性研究： 长期应用拓扑替康会导致获得性耐药，其机制复杂，涉及靶点改变（如TOP1突变或表达下调）、药物外排增加（如ABCB1/P-gp过表达）、DNA损伤修复能力增强（如TDP1、同源重组修复上调）以及凋亡逃逸（如BCL2过表达）等。研究其耐药机制是优化用药策略的关键。
盐酸拓扑替康的抗癌作用主要源于其与TOP1-DNA复合物的特异性相互作用，但其生物学效应远不止于此，涉及一个复杂的多靶点调控网络。
1. 核心靶点：拓扑异构酶I（TOP1）
TOP1在DNA复制、转录和染色体分离过程中负责缓解DNA的超螺旋张力。其作用机制是切割一条DNA链，形成短暂的TOP1-DNA共价中间体（可切割复合物），让另一条链穿过缺口后再重新连接。拓扑替康作为TOP1抑制剂，其平面五环结构能嵌入DNA双螺旋，并与TOP1活性位点的氨基酸残基（如Arg364、Asp533）形成关键氢键，从而“冻结”可切割复合物，阻止DNA断裂的重新连接。这种稳定的三元复合物（TOP1-拓扑替康-DNA）在DNA复制叉前进时与之碰撞，导致不可修复的双链DNA断裂，引发DNA损伤反应，最终通过p53依赖或非依赖途径诱导细胞凋亡。
2. 关键相关靶点与信号通路
根据提供的靶点信息，拓扑替康的作用与多个关键蛋白和通路交织：
* DNA损伤修复相关靶点：TDP1（酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1）是修复TOP1-DNA共价复合物的关键酶。TDP1过表达是拓扑替康耐药的重要机制之一。TOP2A（拓扑异构酶IIα）虽非其直接靶点，但DNA损伤可能间接影响其功能，且某些喜树碱衍生物对TOP2有交叉活性。
* 药物外排与代谢：ABCB1（P-糖蛋白）是重要的药物外排泵，其过表达导致细胞内拓扑替康浓度降低，是临床耐药的主要原因。NFE2L2（NRF2）是氧化应激反应的主调控因子，其激活可能通过上调解毒酶和药物外排蛋白，促进细胞对拓扑替康的适应性抵抗。
* 生存与凋亡信号：BCL2是关键的抗凋亡蛋白。拓扑替康诱导的DNA损伤可下调BCL2或激活其促凋亡对手（如BAX），从而促进线粒体凋亡途径。STAT3是重要的转录因子和致癌蛋白，持续活化的STAT3促进细胞增殖、存活和免疫逃逸。拓扑替康可能通过抑制STAT3磷酸化，削弱其促生存信号。
* 激素与生长信号通路：ESR1（雌激素受体α）在部分卵巢癌中表达，其信号通路与细胞增殖相关，可能影响肿瘤对化疗的敏感性。MAPK1（ERK2）是MAPK/ERK通路的关键效应器，该通路调控细胞生长和分化。拓扑替康诱导的DNA损伤可激活或抑制该通路，具体效应取决于细胞背景和损伤程度。
* 其他潜在靶点：TYR（酪氨酸酶）在此语境下可能不直接相关，但提示了药物可能存在的脱靶效应或与黑色素代谢的潜在关联，需具体研究确认。
综上所述，拓扑替康通过“冻结”TOP1-DNA复合物引发DNA损伤作为初始事件，进而扰动包括凋亡调控（BCL2、STAT3）、应激适应（NFE2L2）、药物处置（ABCB1）和生长信号（MAPK1、ESR1）在内的广泛细胞网络，其最终的抗癌效果是这些通路综合作用的结果。
盐酸拓扑替康的成功上市，是其相对合理的成药性特征与可控毒性的平衡结果。
1. 成药性参数分析：
* 分子量（421.45）：符合小分子药物的一般范围（<500 Da），有利于跨膜扩散。
* LogP（1.67）：适中的亲脂性，平衡了细胞膜渗透性和水溶性需求。
* TPSA（104.89 Ų）：较高的TPSA值与其多氢键特征相符，这可能影响其口服生物利用度和血脑屏障透过，但对其静脉给药影响较小。
* 水溶性（0.3361）：作为盐酸盐，其注射剂型的水溶性已满足临床静脉滴注要求。
* 安全性初步指标：hERG抑制阴性，提示其引起心脏QT间期延长的风险较低，这是一个重要的心脏安全性优势。Ames试验值为0.9（通常认为>1.5或2.0有潜在致突变风险），表明其在标准细菌回复突变试验中未显示明确的遗传毒性信号，但其临床遗传毒性主要源于其作用机制（干扰TOP1）。
2. 药代动力学特征：
拓扑替康在体内遵循线性药代动力学。静脉给药后，其血浆浓度呈双相或三相下降。
* 分布：在体内分布广泛，稳态分布容积较大。血浆蛋白结合率约为35%，相对较低，意味着有较高比例的自由药物可供分布到组织。但其穿透血脑屏障的能力有限，脑脊液与血浆浓度比约为0.3-0.4。
* 代谢：拓扑替康的主要代谢途径是在血浆和肝脏中，通过pH依赖性的非酶促水解，将其具有活性的内酯环（闭环形式）打开，转化为无活性的羧酸盐形式（开环形式）。这一过程在生理pH（7.4）下迅速发生，因此其体内活性形式（内酯）的半衰期较短（约2-3小时）。仅有少量通过肝酶CYP450系统代谢。
* 排泄：主要以开环形式经肾脏排泄，肾清除率约占总体清除率的40-70%。因此，肾功能不全患者需调整剂量，以避免因排泄减少导致的严重骨髓抑制等毒性。
* 口服给药：拓扑替康也有口服制剂，但其口服生物利用度较低（约30-40%），且个体差异较大，受食物和肠道pH影响。
3. 主要毒性：
剂量限制性毒性是骨髓抑制，尤其是中性粒细胞减少和血小板减少，通常发生在给药后第8-10天，且为可逆性。其他常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、乏力、脱发等。与伊立替康相比，其胆碱能综合征和严重腹泻的发生率较低。
自1996年首次在美国获批用于二线治疗卵巢癌以来，盐酸拓扑替康已成为妇科肿瘤等领域的重要化疗药物。
1. 当前临床应用：
* 卵巢癌：是治疗铂类药物敏感或耐药复发性卵巢癌的标准单药或联合用药选择之一。
* 小细胞肺癌：是治疗敏感复发性小细胞肺癌的一线推荐药物。
* 宫颈癌：与顺铂联用，用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌。
* 其他：在髓母细胞瘤、神经母细胞瘤等儿童肿瘤，以及骨髓增生异常综合征中也有应用。
2. 未来发展方向与挑战：
* 克服耐药：针对ABCB1介导的外排，可联合使用第三代P-gp抑制剂（需注意毒性叠加）；针对TDP1，开发TDP1抑制剂作为化疗增敏剂；针对DNA修复增强，联合PARP抑制剂或ATR抑制剂等。
* 优化给药策略：探索低剂量、高频次（节拍化疗）给药模式，以降低毒性、改善耐受性并可能通过抗血管生成效应增强疗效。开发新型口服制剂或前药以提高生物利用度。
* 靶向递送系统：利用纳米技术（如脂质体、聚合物纳米粒）包载拓扑替康，可实现肿瘤靶向递送，增加肿瘤局部药物浓度，降低全身暴露，从而减轻骨髓毒性并可能克服部分耐药。
* 生物标志物指导的精准医疗：寻找预测拓扑替康疗效或毒性的生物标志物，如TOP1表达水平、TOP1基因突变、DNA修复通路基因状态（如TDP1、BRCA）、ABCB1基因多态性等，实现个体化用药。
* 拓展联合治疗：与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用是热点方向。拓扑替康诱导的DNA损伤和免疫原性细胞死亡可能增强肿瘤的免疫原性，与免疫疗法产生协同作用。
盐酸拓扑替康作为天然产物喜树碱的成功优化产物，代表了从传统药用植物中发现先导化合物，并通过合理药物化学改造开发出高效低毒临床药物的经典范例。其通过特异性抑制TOP1，引发广泛的DNA损伤和细胞信号网络扰动，展现出明确的抗肿瘤疗效。尽管面临骨髓抑制和耐药性等挑战，但其在复发性卵巢癌、小细胞肺癌等领域的治疗地位稳固。未来，通过深入解析其多靶点作用网络、开发新型递送系统、探索基于生物标志物的精准联合策略，有望进一步拓展其临床应用边界，提升治疗指数，为更多肿瘤患者带来获益。拓扑替康的研究历程也持续启示着我们，对天然产物的深度挖掘与现代化改造，仍是创新药物研发的宝贵源泉。
版权所有：© 成都普瑞法科技开发有限公司（2015）备案号：蜀ICP备15035167号-1 客服热线：400-829-7929
技术支持：南京库价
