产品名称: 10-羟基喜树碱
英文名: 10-Hydroxycamptothecin
中文别名: 喜树
英文别名:
Cas 号: 19685-09-7
产品编码:BP0014
分子式: C20H16N2O5
分子量: 364.35
来源: Camptotheca acuminata.
物理性状:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
10-羟基喜树碱的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
101.65
1.53
1.52
0.08
1.27
7.31
低
85.29
3.34
否
否
否
否
有
有
0.9
是
否
否
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。喜树碱（Camptothecin, CPT）及其衍生物的研究，是现代抗肿瘤药物开发史上的一座里程碑。喜树碱最初从中国特有珙桐科植物喜树（Camptotheca acuminata）中分离得到，其独特的抗肿瘤活性引起了广泛关注。然而，早期研究因其严重的水溶性差和剂量限制性毒性而受阻。为了克服这些缺陷，科学家们致力于对其结构进行修饰，从而发现了一系列活性更优、毒性更低的衍生物。10-羟基喜树碱（10-Hydroxycamptothecin, 10-HCPT，CAS号：19685-09-7）便是其中最具代表性的天然活性单体之一。作为喜树碱的羟基化衍生物，10-HCPT不仅保留了母核强大的DNA拓扑异构酶I（Topoisomerase I, Topo I）抑制活性，更在溶解性、抗瘤谱和毒性方面展现出显著优势。近年来，随着研究的深入，其药理活性已超越传统的抗肿瘤领域，在抗血管生成、抗纤维化以及代谢性疾病如2型糖尿病等方面显示出潜在的应用价值。本文旨在系统综述10-HCPT的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和综合利用提供全面的科学参考。
10-羟基喜树碱是一种吡喃并吲嗪并喹啉类生物碱，其分子式为C20H16N2O5，分子量为364.3570。其核心结构由五环体系构成：A环为喹啉环，B环为吡啶酮环，C环为六元内酯环（α-羟基-δ-内酯），D环为吡咯环，E环为共轭的吡喃环。与喜树碱母核相比，10-HCPT的显著特征在于其D环的10位碳原子上连接了一个羟基（-OH）。这一看似微小的结构修饰，却深刻影响了其理化性质和生物活性。
该羟基的引入，增强了分子的极性。其计算脂水分配系数（LogP）为1.5265，表明其具有一定的亲脂性，但相较于喜树碱（LogP更高）则更亲水。其拓扑极性表面积（TPSA）为101.65 Ų，反映了分子中氢键供体（羟基、内酯环）和受体（羰基、氮原子）的存在。这些参数共同决定了其水溶性为0.0787 mg/mL，虽然仍属难溶性药物，但已优于喜树碱，为其制剂开发（如纳米晶、脂质体、胶束）提供了相对更好的基础。10-HCPT的另一个关键化学特性是其不稳定的内酯环结构。在生理pH（~7.4）条件下，其活性的闭环内酯形式（E环）可逆地水解为开环的羧酸盐形式，后者活性显著降低且与血浆蛋白（如人血清白蛋白）结合力强，这直接影响了其药效和药代动力学行为。此外，其血脑屏障透过性被预测为“低”，这主要归因于其较大的分子量和极性表面积，限制了其在中枢神经系统肿瘤治疗中的应用，但也可能减少相关神经毒性。重要的是，初步的成药性风险评估显示，其hERG通道抑制风险为“否”，Ames试验结果为0.（接近阴性），提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，具有良好的安全性潜力。
10-羟基喜树碱主要来源于喜树（Camptotheca acuminata Decne.），这是一种原产于中国长江流域的乔木。喜树的几乎所有部位——包括树皮、根皮、果实和叶子——都含有喜树碱及其衍生物，但含量差异显著。10-HCPT作为喜树碱的天然羟基化产物，在植物体内的含量通常低于喜树碱，这增加了其分离纯化的难度和成本。
传统的提取方法主要依赖于有机溶剂萃取。通常将干燥粉碎的喜树果实或枝叶用甲醇、乙醇或丙酮等极性溶剂进行浸提或回流提取，得到粗提物。随后利用酸-碱处理法进行初步富集：在酸性条件下，喜树碱类生物碱以盐的形式溶于水相；调节至碱性后，游离碱析出，可被氯仿、二氯甲烷等有机溶剂萃取。获得总生物碱后，需采用柱层析技术进行精细分离。硅胶柱层析是最常用的方法，以氯仿-甲醇等梯度洗脱系统可有效分离喜树碱与10-HCPT。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度10-HCPT单体的最终关键步骤，常使用C18反相色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常含少量甲酸或三乙胺调节pH）为流动相进行分离。
由于植物来源受季节、产地、部位影响大，且提取分离流程繁琐、产率低，化学半合成与生物合成途径成为重要的补充。以喜树碱为原料，通过微生物转化或化学选择性羟基化，可在10位引入羟基。此外，利用植物细胞培养、毛状根培养等生物技术，以及通过代谢工程调控喜树碱生物合成途径中的关键酶（如细胞色素P450氧化酶），有望实现10-HCPT的定向、高效、可持续生产，是未来解决资源瓶颈的重要方向。
10-羟基喜树碱的药理活性研究始于其强大的抗肿瘤作用，并已扩展到多个疾病领域。
1. 抗肿瘤活性： 10-HCPT对多种人类肿瘤细胞系和动物移植瘤模型表现出广谱且高效的抑制活性，包括胃癌、肝癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、白血病等。其活性通常优于或等同于喜树碱，且在某些模型中毒性更低。例如，在肝癌HepG2细胞和裸鼠移植瘤模型中，10-HCPT能显著抑制细胞增殖并诱导凋亡，效果显著。
2. 抗血管生成活性： 肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。研究表明，10-HCPT能有效抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和小管形成，并能下调血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子的表达，从而切断肿瘤的“营养供应”，发挥抗血管生成作用。这一特性使其在抗肿瘤治疗中具有双重机制。
3. 抗纤维化与抗粘连活性： 这是10-HCPT一个颇具特色的药理作用。在大鼠椎板切除术后模型中的研究证实，局部应用10-HCPT能有效抑制成纤维细胞的过度增殖和胶原沉积，显著防止硬膜外瘢痕粘连的形成。其机制可能与抑制Topo I介导的成纤维细胞DNA复制、以及影响转化生长因子-β（TGF-β）信号通路有关。这为其在预防外科手术后组织粘连方面的应用提供了坚实的实验依据。
4. 抗代谢性疾病活性（以2型糖尿病为例）： 近年来的研究揭示了10-HCPT在代谢调节方面的潜力。针对2型糖尿病相关靶点的网络药理学分析及初步实验表明，10-HCPT可能通过多靶点发挥作用。例如，其可能激活AMPK（PRKAA1/AMPK）通路，改善胰岛素抵抗和促进葡萄糖摄取；抑制糖原磷酸化酶或醛糖还原酶（AKR1B1），减少糖异生和多元醇通路通量；调节与β细胞凋亡和功能相关的蛋白如MCL1、APP等。这些发现为将10-HCPT重新定位为代谢性疾病治疗药物开辟了全新的研究方向。
10-羟基喜树碱最经典、最明确的作用机制是作为DNA拓扑异构酶I（Topo I）的“界面抑制剂”。
1. 核心机制：抑制Topo I
Topo I在DNA复制、转录过程中负责缓解DNA超螺旋张力。其作用机制是暂时断裂一条DNA链，形成共价的“Topo I-DNA可切割复合物”，让另一条链通过后再重新连接。10-HCPT（以其活性内酯形式）能特异性地与这种“可切割复合物”结合，稳定其结构，阻止DNA断裂端的重新连接。当复制叉前进遇到这种被“冻结”的复合物时，会导致不可逆的DNA双链断裂。这种DNA损伤触发细胞周期检查点（尤其是S期和G2期阻滞），并最终通过激活p53等通路，诱导肿瘤细胞发生凋亡。10-HCPT的10位羟基可能通过增强其与Topo I-DNA复合物结合位点的氢键相互作用，从而提高其稳定复合物的能力和选择性。
2. 对表观遗传调控的影响
研究显示，10-HCPT能选择性抑制组蛋白H1和H3的磷酸化。组蛋白磷酸化是染色质结构和基因表达表观遗传调控的关键事件，与有丝分裂、DNA损伤应答密切相关。抑制H3磷酸化（如Ser10位点）可能干扰染色体凝集，加剧细胞周期阻滞。这种对组蛋白修饰的选择性影响，可能是其诱导细胞凋亡和发挥特定生物功能的补充机制。
3. 多靶点作用与系统生物学视角
除了Topo I这一核心靶点，系统生物学研究提示10-HCPT可能是一个多靶点调节剂，这尤其体现在其潜在的抗2型糖尿病活性上：
* 能量代谢调节靶点： 可能激活AMPK（PRKAA1），这是细胞的能量感受器，激活后可促进葡萄糖转运、脂肪酸氧化并抑制合成代谢，改善胰岛素敏感性。
* 糖代谢酶靶点： 可能抑制葡萄糖激酶（GCK）的变构调节或直接抑制醛糖还原酶（AKR1B1），后者在糖尿病并发症的发生中起关键作用。
* 细胞存活与凋亡相关靶点： 可能影响髓样细胞白血病1（MCL1，抗凋亡蛋白）和淀粉样前体蛋白（APP）的代谢，从而调节β细胞或胰岛素靶细胞的存活与功能。
* 信号调控靶点： 可能抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTPN1），该酶是胰岛素受体信号通路的负调控因子，是公认的抗糖尿病靶点。
* 其他酶靶点： 对单胺氧化酶A（MAOA）、酪氨酸酶（TYR）、脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（APEX1）的潜在作用，可能关联其神经保护、抗黑色素瘤或DNA修复调节等次要活性。
这些多靶点效应共同构成了10-HCPT复杂而多样的药理作用网络，从直接杀伤肿瘤细胞到调节全身代谢稳态，展现了其作为“多效性”天然产物的巨大潜力。
尽管10-HCPT药理活性显著，但其成药化过程面临一系列挑战，主要源于其独特的理化性质和体内行为。
药代动力学特征：
10-HCPT在体内的药代动力学行为复杂，呈非线性特征。口服给药生物利用度低且个体差异大，主要受其低溶解性和不稳定的内酯环影响。静脉给药后，其在血浆中迅速分布，并经历广泛的水解（内酯环开环）和蛋白结合（开环羧酸盐形式与白蛋白结合率高达90%以上）。这导致其活性内酯形式的血浆浓度低、半衰期短（通常为数小时）。其主要通过肝脏代谢，可能涉及UGT介导的葡萄糖醛酸化以及CYP450酶系的氧化代谢，代谢物经胆汁和尿液排泄。肝肠循环现象明显，这可能延长其作用时间，但也增加胃肠道毒性风险。
主要成药性挑战与策略：
1. 溶解度与稳定性问题： 低水溶性和内酯环在生理pH下的不稳定性是最大障碍。策略包括：①制剂技术： 开发纳米晶混悬液、脂质体（如长循环脂质体）、聚合物胶束、纳米粒等递送系统，既能提高溶解度和稳定性，又能通过EPR效应靶向肿瘤组织。②前药设计： 将10位羟基或20位羟基进行酯化、酰胺化或连接水溶性基团，制成在体内特定酶作用下释放原药的前药，以提高溶解性和靶向性。
2. 毒副作用： 剂量限制性毒性主要包括骨髓抑制（中性粒细胞减少）、胃肠道毒性（腹泻、恶心呕吐）和膀胱炎（可能与原型药物经肾排泄刺激膀胱有关）。通过上述靶向递送系统减少在正常组织的分布，或调整给药方案（如持续静脉滴注而非单次推注），可有效降低毒性。
3. 个体差异大： 代谢酶（如UGT1A1）的基因多态性可显著影响其清除率和毒性（如伊立替康导致的严重腹泻与UGT1A1*28等位基因相关）。因此，治疗药物监测和药物基因组学指导下的个体化用药至关重要。
现有的成药性参数（LogP, TPSA, hERG阴性，Ames阴性）为其优化提供了有利起点。未来的研究重点在于利用先进的药物递送技术和基于结构的合理药物设计，最大化其治疗指数。
10-羟基喜树碱的临床应用已从探索走向实践，并展现出广阔的拓展空间。
当前临床应用：
目前，10-HCPT（常以盐酸盐或羟喜树碱形式）已在中国等国家获批用于临床，主要适应症包括：
* 恶性肿瘤： 常用于原发性肝癌、胃癌、结直肠癌、头颈部上皮癌、白血病等的治疗，可单独或与其它化疗药物（如氟尿嘧啶、顺铂）联合使用。
* 腔内灌注治疗： 用于膀胱癌术后灌注，预防复发。
* 局部应用： 基于其抗纤维化活性，有研究将其用于预防外科手术后粘连，但尚未大规模普及。
未来展望与研究方向：
1. 新型制剂与联合治疗： 开发更高效、更安全的靶向递送系统（如抗体-药物偶联物、刺激响应型纳米制剂）是提升其疗效的核心。将其与免疫检查点抑制剂、靶向药物或放疗联合，可能产生协同抗肿瘤效应，是临床研究的热点。
2. 适应症拓展——代谢性疾病： 其潜在的多靶点抗2型糖尿病活性是极具吸引力的新方向。需要开展系统的临床前药效学、药代动力学和安全性评价，明确其改善血糖、保护胰岛功能的具体机制和有效剂量，探索其作为糖尿病及其并发症治疗新策略的可能性。
3. 老药新用与药物重定位： 除了糖尿病，其在抗纤维化（如肝纤维化、肺纤维化）、抗血管生成（如老年性黄斑变性）等领域的应用值得深入探索。利用网络药理学和人工智能预测其新的疾病-靶点关联，可加速这一进程。
4. 绿色生产与可持续发展： 发展合成生物学技术，在微生物或植物底盘细胞中构建高效生产10-HCPT的细胞工厂，实现其规模化、环保化生产，从根本上解决资源约束问题。
5. 精准医疗： 建立基于UGT1A1等基因型的个体化用药指南，优化给药方案，实现疗效最大化和毒性最小化。
10-羟基喜树碱作为从传统药用植物喜树中走出的明星分子，其研发历程是天然产物现代研究的成功典范。从最初发现其强大的Topo I抑制活性，到深入揭示其抗血管生成、抗纤维化乃至调节代谢的多重药理作用；从面临溶解度差、毒性大的成药性瓶颈，到通过制剂技术和联合策略逐步应用于临床，10-HCPT的研究不断深化和拓展。它不仅为抗肿瘤治疗提供了重要武器，更以其多靶点作用特性，展现出向代谢性疾病等重大慢性病领域延伸的巨大潜力。未来，跨学科的研究方法——结合合成化学、药剂学、分子生物学、系统药理学和临床医学——将继续推动10-HCPT的二次开发。通过创新递送系统、探索新适应症、实现绿色制造和践行精准医疗，这一古老的天然分子必将焕发新的生机，为人类健康事业贡献更大的价值。
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