英文名: Irinotecan Hydrochloride
中文别名: 136572-09-3；盐酸伊立替康三水合物
英文别名: Irinotecan Hydrochloride Trihydrate
Cas 号: 100286-90-6
产品编码：BP0768
分子式: C33H39ClN4O6
分子量: 623.147
来源:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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盐酸依立替康（Irinotecan Hydrochloride，CAS号：100286-90-6）是一种半合成的拓扑异构酶I抑制剂，广泛应用于结肠癌和直肠癌的临床治疗研究。作为一种重要的抗肿瘤药物，依立替康通过干扰DNA复制和转录过程，诱导癌细胞凋亡，显著改善了晚期结直肠癌患者的生存率。近年来，随着分子靶向治疗和精准医学的发展，盐酸依立替康的作用机制及其与多种分子靶点的相互作用受到了深入关注。本文将系统综述盐酸依立替康的化学结构、理化性质、药理活性、作用机制、成药性评价及其临床应用前景，旨在为天然产物药理学及抗癌药物研发提供理论依据和研究思路。
盐酸依立替康是一种水溶性半合成衍生物，分子式为C33H38N4O6·HCl，分子量为586.6890。其化学结构基于天然产物喜树碱（Camptothecin）的骨架，通过化学修饰引入了水溶性基团，提高了药物的生物利用度。依立替康的结构特点包括一个吡咯并呋喃环系统和一个吲哚环，形成了其特有的拓扑异构酶I抑制活性中心。其LogP值为3.4032，表明具有适中的脂溶性，有利于细胞膜的穿透；极性表面积（TPSA）为114.2 Ų，反映了其适中的极性，有助于药物与靶点蛋白的结合。盐酸依立替康的水溶性较低（0.0621 mg/mL），但其盐酸盐形式显著改善了溶解度，有利于临床给药。血脑屏障渗透性低，提示其对中枢神经系统的影响有限。hERG通道抑制实验结果为阴性，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.6，显示其基因毒性较低，具有较好的安全性。
依立替康的母体化合物喜树碱最初从喜树（Camptotheca acuminata）中分离获得，喜树是一种分布于中国南方的植物。喜树碱作为一种天然产物，具有显著的抗肿瘤活性，但其水溶性差和毒性较大限制了临床应用。依立替康通过对喜树碱的半合成改造，主要在吲哚环的C-10位引入了亲水性基团，从而提高了水溶性和药代动力学性质。喜树碱的提取通常采用有机溶剂浸提结合柱层析纯化技术，依立替康则通过化学合成工艺制备，确保了药物的纯度和批间一致性。近年来，生物合成和代谢工程技术的发展为喜树碱及其衍生物的生产提供了新的途径，尤其是在提高产率和降低成本方面展现出潜力。
盐酸依立替康作为拓扑异构酶I抑制剂，主要通过稳定拓扑异构酶I-DNA复合物，阻断DNA的单链断裂修复过程，导致DNA双链断裂，进而引发细胞周期阻滞和凋亡。依立替康在多种肿瘤细胞系中表现出显著的细胞毒性，尤其对结肠癌和直肠癌细胞具有较高的选择性和效力。体内实验显示，依立替康能够显著抑制肿瘤生长，延长动物模型的生存期。
此外，依立替康还表现出调节多种信号通路的能力，包括AMPK、STAT3、MAPK1等，这些信号分子在肿瘤的生长、转移和耐药中发挥关键作用。通过调控BCL2家族蛋白，依立替康促进了肿瘤细胞的凋亡。其对ABC转运蛋白（如ABCB1）的影响也有助于克服多药耐药，增强药物的抗肿瘤效果。最新研究还发现，依立替康可能通过调节炎症因子TNF和脂氧合酶ALOX5的表达，影响肿瘤微环境，抑制肿瘤的侵袭和转移。
盐酸依立替康的核心作用机制是抑制拓扑异构酶I（TOP1），该酶在DNA复制和转录过程中通过切割和重连DNA单链来调节DNA的超螺旋状态。依立替康与TOP1-DNA复合物结合，阻断酶的解离步骤，导致DNA链断裂累积，触发细胞凋亡信号。此机制使依立替康在快速增殖的肿瘤细胞中具有高度选择性。
除了TOP1，依立替康还影响多种关键分子靶点：
AMPK (PRKAA1)：作为细胞能量感应器，AMPK的激活可抑制肿瘤细胞的代谢适应，依立替康通过调节AMPK信号通路，干扰肿瘤细胞的能量代谢。
BCL2：依立替康下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，促进线粒体途径介导的细胞凋亡。
STAT3：依立替康抑制STAT3的活化，阻断其在肿瘤细胞增殖和免疫逃逸中的作用。
ABCB1：作为多药耐药相关的转运蛋白，ABCB1的表达影响药物的细胞内积累，依立替康通过抑制ABCB1功能，增强药物敏感性。
ALOX5：脂氧合酶5参与炎症反应和肿瘤微环境调节，依立替康对其表达的调控有助于抑制肿瘤的侵袭性。
LCK、MAPK1、GSK3B、TNF：这些信号分子参与细胞增殖、分化和炎症反应，依立替康通过多靶点调控，综合发挥抗肿瘤效应。
综上，依立替康通过多靶点、多通路的协同作用，增强了其抗肿瘤活性和克服耐药的潜力。
盐酸依立替康的成药性评价显示其具有良好的药代动力学特征。分子量586.6890虽较大，但适中的脂溶性（LogP 3.4032）和极性表面积（TPSA 114.2）使其具备较好的细胞膜透过性。水溶性虽低，但盐酸盐形式显著改善了溶解度，适合静脉注射给药。血脑屏障渗透性低，降低了中枢神经系统毒性风险。
药代动力学研究表明，依立替康在体内经肝脏酯酶水解转化为活性代谢物SN-38，后者的抗肿瘤活性远高于母体药物。SN-38通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）代谢，UGT1A1基因多态性对药物的清除率和毒性有显著影响，是个体化用药的重要依据。依立替康及其代谢物主要通过胆汁排泄，肝功能异常患者需调整剂量。
安全性方面，依立替康不抑制hERG通道，心脏毒性风险较低。Ames试验结果显示基因毒性较低，临床应用中常见的不良反应包括骨髓抑制和胃肠道反应，但总体耐受性良好。
盐酸依立替康作为结直肠癌化疗的核心药物之一，已被广泛应用于临床，并与其他化疗药物（如氟尿嘧啶、奥沙利铂）联合使用，形成FOLFIRI方案，显著提高患者的生存率和生活质量。随着分子靶向治疗的兴起，依立替康与靶向药物、免疫检查点抑制剂的联合应用成为研究热点，旨在克服耐药性和增强疗效。
未来研究方向包括：
个体化用药：基于UGT1A1基因型的剂量调整，减少毒副作用，提高治疗安全性。
新型给药系统：纳米载体、脂质体等递送系统的开发，提高药物靶向性和生物利用度。
联合治疗策略：与免疫治疗、靶向治疗的协同作用研究，拓展适应症范围。
耐药机制研究：深入解析依立替康耐药相关信号通路，为新药开发提供靶点。
生物合成与绿色制备：利用合成生物学技术优化依立替康的生产工艺，降低成本，提升产量。
综上，盐酸依立替康在结直肠癌治疗中具有不可替代的地位，其多靶点作用机制和良好的成药性为抗肿瘤药物研发提供了宝贵经验和启示。
盐酸依立替康作为一种基于天然产物喜树碱的半合成拓扑异构酶I抑制剂，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，成为结直肠癌治疗的重要药物。其良好的药理活性和成药性使其在临床上得到广泛应用，并不断推动抗肿瘤治疗的发展。未来，随着精准医学和新型药物递送技术的进步，盐酸依立替康有望发挥更大潜力，改善患者预后，促进天然产物药理学领域的创新与突破。
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