产品名称: 藁本内酯
英文名: Ligustilide
中文别名: 蒿本内酯；川芎内酯; 藁本内酯
英文别名: Z-Ligustilide;4431-01-0
Cas 号: 81944-09-4
产品编码:BP1469
分子式: C12H14O2
分子量: 190.242
来源: Ligusticum and Angelica spp.
物理性状: Oil
化合物类型: 其他类(Miscellaneous)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
藁本内酯的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
26.30
3.19
3.19
0.06
6.44
16.98
高
88.05
3.39
是
是
否
否
有
有
0.9
是
是
是
是
偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，以反复发作的中重度搏动性头痛为主要特征，常伴有恶心、呕吐及畏光、畏声等症状，严重影响患者的生活质量与社会功能。其病理生理机制复杂，涉及三叉神经血管系统激活、皮质扩散性抑制、神经递质失衡以及多种离子通道和受体功能异常等多个层面。尽管曲坦类、CGRP受体拮抗剂等现代药物在临床取得了一定疗效，但仍存在疗效不足、复发率高、心血管副作用等局限性，亟需开发新型、高效且安全的治疗策略。在此背景下，从传统药用植物中发掘具有多靶点调节特性的活性天然产物，成为药物研发的重要方向。
藁本内酯（Ligustilide），化学名称为3-丁烯基苯酞，是从伞形科当归属植物当归（Angelica sinensis (Oliv.) Diels）和川芎（Ligusticum chuanxiong Hort.）中分离得到的主要活性苯酞类成分。当归与川芎作为中医临床“养血活血”、“祛风止痛”的要药，在治疗头痛、痛经、风湿痹痛等症中有着悠久的历史和确切的疗效。藁本内酯被认为是其发挥镇痛、抗炎、改善微循环等药理作用的关键物质基础之一。近年来，随着现代药理学研究的深入，藁本内酯在抗偏头痛方面的潜力日益凸显。其作用不仅限于传统的活血化瘀，更被证实能够通过调节瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）、瞬时受体电位锚蛋白亚型1（TRPA1）、5-羟色胺转运体（SLC6A4）、5-羟色胺1A受体（HTR1A）、电压门控钠通道Nav1.1（SCN1A）以及降钙素基因相关肽（CGRP）系统等多个与偏头痛发病密切相关的关键靶点，展现出多途径、多靶点的协同治疗优势。本文旨在系统综述藁本内酯的化学特性、植物来源、抗偏头痛相关的药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为基于该天然产物的抗偏头痛新药研发提供科学依据和理论参考。
藁本内酯（CAS号：81944-09-4）是一种具有特殊苯酞（邻苯二甲酸内酯）骨架的天然产物，属于苯酞类化合物。其分子式为C12H14O2，分子量为190.2420 g/mol。从结构上看，藁本内酯的核心是一个苯环与一个γ-内酯环（五元环内酯）稠合而成的苯酞结构。在苯环的3位（或6位，取决于编号方式，通常指邻位于内酯环羰基的碳原子）连接有一个顺式构型的丁烯基侧链（-CH2-CH=CH-CH3）。该不饱和侧链的存在使其分子具有一个手性中心，天然存在的藁本内酯主要为Z-构型（即顺式），这也是其活性构型。这种独特的结构使其兼具亲脂性芳香环和具有一定反应活性的α,β-不饱和内酯及烯烃结构域，这与其生物活性密切相关。
在理化性质方面，藁本内酯的脂水分配系数（LogP）为3.1925，表明其具有较好的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜和血脑屏障。其拓扑极性表面积（TPSA）较低，为26.30 Ų，进一步印证了其分子极性较小。水溶性较差，约为0.0618 mg/mL，这提示在制剂开发中可能需要通过环糊精包合、纳米乳、脂质体等递送技术来提高其溶解度和生物利用度。值得关注的是，成药性预测显示其血脑屏障透过性为“高”，这对其作用于中枢神经系统靶点以发挥抗偏头痛效应至关重要。此外，初步的毒性预测显示其hERG通道抑制风险为“否”，Ames试验值为0.9（通常<1.0被认为致突变风险较低），提示其具有相对良好的心脏安全性和遗传毒性风险特征，为其进一步的药物开发提供了有利的初步安全性数据。藁本内酯在光照和高温下不稳定，易发生异构化、氧化和聚合反应，因此在提取、储存和制剂过程中需注意避光、低温及惰性气体保护。
藁本内酯主要来源于伞形科当归属和藁本属的多种药用植物，其中以当归和川芎最为重要，是这两种药材的标志性活性成分和香气来源。
由于藁本内酯是挥发油组分，且对热不稳定，其提取分离方法需要精心选择：
* 传统提取方法：最常用的是水蒸气蒸馏法，利用挥发性成分随水蒸气共沸的原理，从药材中提取挥发油，再经硅胶柱色谱、制备薄层色谱或高效液相色谱等方法从挥发油中分离纯化藁本内酯。该方法操作简便，但高温可能导致部分藁本内酯异构化为更稳定的反式异构体（E-藁本内酯）或发生降解。
* 现代提取技术：
* 超临界CO2流体萃取：该方法在较低温度下进行，避免了热敏性成分的破坏，萃取效率高，选择性好，能获得高质量、高纯度的藁本内酯提取物，是目前最具前景的提取方法之一。
* 微波辅助萃取/超声辅助萃取：这些方法能显著缩短提取时间，提高提取效率，常与有机溶剂（如乙醇、石油醚）结合使用。
* 同时蒸馏萃取：将水蒸气蒸馏与溶剂萃取相结合，能连续进行提取和富集，适用于实验室规模的制备。
提取得到的藁本内酯粗品通常需要进一步的色谱纯化。其分析鉴定主要依靠气相色谱-质谱联用（GC-MS）和高效液相色谱（HPLC），尤其是HPLC因其可在室温下分析，更能准确反映样品中Z-藁本内酯的真实含量。为了增加稳定性和适用性，常将其制备成环糊精包合物或磷脂复合物。
藁本内酯具有广泛的药理活性，包括神经保护、抗炎、镇痛、抗血小板聚集、血管舒张、抗肿瘤等。在抗偏头痛的语境下，其核心药理作用主要体现在以下几个方面：
镇痛与抗伤害感受作用：多种体内实验模型证实藁本内酯具有显著的镇痛效果。在醋酸扭体、福尔马林致痛、热板法等化学性和热源性疼痛模型中，藁本内酯能剂量依赖性地减少疼痛反应。更重要的是，在硝酸甘油诱导的偏头痛大鼠模型中，藁本内酯治疗能有效减少大鼠的挠头次数和爬笼次数等偏头痛样行为，降低三叉神经颈髓复合体中c-Fos蛋白（神经元激活的标志物）的表达，其效果与阳性药物舒马普坦相当。
神经保护与调节作用：偏头痛发作与皮质扩散性抑制（CSD）及随之而来的神经元过度兴奋与损伤有关。研究表明，藁本内酯能减轻谷氨酸诱导的神经元兴奋毒性，抑制细胞内钙超载，减少活性氧生成，增强抗氧化酶活性，从而保护神经元。在偏头痛模型中，它能抑制CSD的传播速度和振幅，这可能是其预防偏头痛发作的机制之一。
抗炎与免疫调节作用：神经源性炎症是偏头痛发病的关键环节，涉及硬脑膜血管扩张、血浆蛋白外渗和肥大细胞脱颗粒。藁本内酯能显著抑制脂多糖（LPS）或炎症介质诱导的小胶质细胞、星形胶质细胞活化，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的释放。在偏头痛动物模型中，它能降低三叉神经节和脑干中炎症介质的水平，抑制肥大细胞脱颗粒，减轻神经源性炎症反应。
血管调节作用：藁本内酯对血管具有双向调节作用。它能舒张由去甲肾上腺素、氯化钾等预收缩的离体血管环，此作用与内皮无关，可能与阻断电压依赖性钙通道和受体操纵性钙通道，减少细胞外钙内流有关。这种血管舒张作用有助于缓解偏头痛发作期的脑血管异常收缩或扩张。同时，它还能抑制血小板聚集，改善微循环，这与中医“活血化瘀”的理论相契合。
镇静与抗焦虑作用：部分偏头痛患者伴有焦虑、烦躁等情绪障碍。藁本内酯在高架十字迷宫、明暗箱等动物实验中表现出一定的抗焦虑活性，并能协同戊巴比妥钠的镇静催眠作用，这有助于缓解偏头痛伴随的精神症状。
藁本内酯抗偏头痛的作用并非通过单一途径实现，而是通过协同调节多个与偏头痛病理生理紧密相关的分子靶点，构成一个多靶点作用网络。
调控离子通道：
调节单胺能神经系统：
抑制CGRP信号通路：
抗炎与抗氧化通路：
综上所述，藁本内酯通过“上游”调控TRPA1/TRPV1通道和钠通道以抑制痛觉启动和神经元超兴奋；“中游”调节5-HT系统以稳定神经递质平衡并影响情绪；“下游”抑制CGRP释放和炎症反应以减轻血管扩张和神经源性炎症，形成了一个从外周至中枢、从痛觉传导到情绪调节的立体化、多靶点作用网络。
尽管藁本内酯在药理活性上表现出巨大潜力，但其成药性仍面临一些挑战，主要源于其理化性质和体内代谢特点。
药代动力学特征：
藁本内酯口服后吸收迅速，但绝对生物利用度较低，这与其水溶性差、首过效应显著以及在胃肠道中不稳定有关。动物药代动力学研究表明，其体内分布广泛，且因其高亲脂性和较小的分子量，能有效透过血脑屏障，在脑组织中有一定分布，这为其中枢作用提供了保障。藁本内酯在体内代谢迅速，主要代谢途径包括环外双键的氧化、环氧化、以及内酯环的水解开环等，生成多种代谢产物。其原型药物消除半衰期较短，这可能导致其作用持续时间有限。主要经尿液和粪便排泄。
成药性挑战与策略：
1. 稳定性问题：藁本内酯对光、热、氧敏感，易发生降解和聚合。解决方案包括：使用避光包装、低温储存；在制剂中添加抗氧化剂（如维生素E）；或将其制备成前药（如酯化衍生物）以提高化学稳定性。
2. 低溶解性与低生物利用度：这是开发口服制剂的主要障碍。先进的药物递送系统是解决此问题的关键：
* 环糊精包合物：通过将藁本内酯分子包裹于环糊精的空腔中，可显著提高其水溶性和稳定性。
* 纳米制剂：如脂质体、纳米乳、固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒等。这些纳米载体不仅能提高溶解度和生物利用度，还能通过表面修饰实现脑靶向递送，延长体内循环时间。
* 自微乳给药系统：口服后在胃肠道中自发形成微乳，有利于提高脂溶性药物的吸收。
* 磷脂复合物：与磷脂结合形成复合物，改善其脂溶性和膜透过性。
3. 代谢过快：可通过结构修饰，如引入代谢稳定的基团，或与细胞色素P450酶抑制剂联合用药，来延缓其代谢。
4. 剂型选择：除了口服固体制剂和液体制剂，考虑到偏头痛急性发作时需要快速起效，开发鼻用喷雾剂或舌下片等非口服速释剂型也是一个有前景的方向，可以避免首过效应，提高生物利用度。
现有的成药性预测参数（如良好的BBB透过性、较低的hERG和Ames风险）为藁本内酯的进一步开发奠定了积极的基础。未来的研究重点应集中在通过制剂学和前药策略克服其稳定性与生物利用度瓶颈，并开展系统的临床前药代动力学/毒理学研究。
藁本内酯作为一种源于传统中药的多靶点抗偏头痛先导化合物，其临床应用前景广阔，但转化之路仍需扎实的研究推进。
潜在应用方向：
1. 急性偏头痛治疗：基于其快速镇痛、抑制CGRP释放和血管调节作用，开发速释制剂（如口崩片、鼻喷雾剂）用于偏头痛急性期的症状控制。其多靶点特性可能对部分曲坦类药物无效或禁忌的患者有效。
2. 偏头痛预防性治疗：凭借其神经保护、抗CSD、长效抗炎和调节5-HT系统的潜力，开发缓控释制剂用于频繁发作性偏头痛或慢性偏头痛的预防，减少发作频率和严重程度。
3. 复方制剂开发：作为活性成分，与其他具有协同作用的药物（如非甾体抗炎药、镁剂、或具有不同作用靶点的植物提取物）组成固定剂量复方，可能产生增效减毒的效果。
4. 治疗伴随症状：利用其抗焦虑和镇静特性，适用于伴有明显焦虑、紧张或睡眠障碍的偏头痛患者，实现“头痛共病”的同步管理。
未来研究展望：
1. 深入机制探索：利用基因敲除动物、光遗传学、化学遗传学等先进技术，更精确地阐明藁本内酯在体内作用的具体靶点和神经环路机制。开展其不同异构体（Z型与E型）活性差异的比较研究。
2. 结构优化与修饰：以藁本内酯为母核，进行系统的药物化学修饰，旨在提高其稳定性、水溶性、代谢稳定性和靶点选择性，发现活性更优、成药性更好的衍生物或类似物。
3. 先进递送系统研发：大力投入针对藁本内酯的脑靶向纳米递送系统、长效注射微球等新型制剂的研究，以解决其成药性瓶颈。
4. 临床前与临床研究：完成规范的GLP毒理学评价，明确其长期用药的安全性。设计并开展严谨的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，分阶段评估其治疗急性偏头痛和预防偏头痛的有效性与安全性，并探索最佳给药剂量和方案。
5. 真实世界与个性化医疗：未来可研究其疗效与患者基因多态性（如SCN1A、CGRP受体相关基因）的关系，探索个性化用药的可能性。
藁本内酯，这一从当归、川芎等传统活血止痛中药中走出的天然分子，凭借其独特的化学结构和多靶点药理作用机制，在抗偏头痛领域展现出令人瞩目的潜力。它不仅能干预TRPV1/TRPA1、CGRP等疼痛与炎症经典通路，还能调节5-HT系统、钠通道功能以及氧化应激反应，形成了一个对抗偏头痛复杂病理网络的协同作用体系。尽管其在稳定性、溶解性和药代动力学方面面临成药性挑战，但现代药物化学和制剂技术的发展为克服这些障碍提供了有力工具。从传统医学智慧到现代科学阐释，藁本内酯的研究是中药现代化和国际化的一个缩影。未来，通过跨学科的深入合作，持续深化其作用机制研究，并积极推动基于先进技术的药物开发，藁本内酯及其衍生物有望从实验室走向临床，为全球数以亿计的偏头痛患者提供一种新型、高效、多靶点且源于天然的治疗选择，实现从“古方药味”到“现代新药”的华丽蜕变。
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