积雪草酸

产品名称: 积雪草酸
英文名: Asiatic acid
中文别名:
英文别名: Dammarolic acid
Cas 号: 464-92-6
产品编码:BP0203
分子式: C₃₀H₄₈O₅
分子量: 488.709
来源: Dipterocarpus pilosus, Dryobalanops aromatica and others
物理性状: Powder
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

积雪草酸的HPLC图谱

积雪草酸的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，五环三萜类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。积雪草酸（Asiatic acid, AA），化学名称为2α,3β,23-三羟基乌苏-12-烯-28-酸，是一种具有独特化学修饰的乌苏烷型五环三萜类化合物。其CAS号为464-92-6，分子式为C30H48O5。积雪草酸最初从传统药用植物积雪草（Centella asiatica L.）中分离得到，该植物在亚洲传统医学体系中，如阿育吠陀和中医，长期用于促进伤口愈合、治疗皮肤疾病和改善认知功能。

现代药理学研究揭示，积雪草酸远不止于传统的“生肌”作用，其展现出多维度、多靶点的生物活性谱。研究表明，积雪草酸具有显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护、心血管保护以及调节糖脂代谢等作用。其作用机制涉及对NLRP3炎症小体、NF-κB、MAPK、PI3K/Akt、AMPK等关键信号通路的调控，并能直接或间接影响多种酶和转录因子的活性。特别是在代谢性疾病（如高血糖、高脂血症）和中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病、脊髓损伤）的临床前模型中，积雪草酸显示出良好的治疗潜力。

本文旨在对积雪草酸的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及临床应用前景进行系统性的综述，以期为该天然产物的深度开发与转化研究提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

积雪草酸属于乌苏烷型五环三萜类化合物。其基本骨架由六个异戊二烯单元构成，形成A/B/C/D/E五个稠合环系，属于乌苏烷的氢化物衍生物。其结构特征在于：
1. 母核与双键：具有乌苏烷典型的五环结构，在C-12和C-13位之间存在一个双键（Δ12）。
2. 羟基取代：在A环的2位（α构型）和3位（β构型）各有一个羟基（2α,3β-二羟基），同时在侧链的C-23位存在另一个羟基。这三个羟基是其发挥多种生物活性的重要药效基团，贡献了其亲水性和氢键结合能力。
3. 羧基取代：在C-28位被一个羧基取代，使其成为一元羧酸。该羧基对化合物的酸性、溶解性以及与靶点蛋白的离子相互作用至关重要。

基于上述结构，积雪草酸的理化性质如下：
* 分子量：488.7090 g/mol。
* 脂水分配系数（LogP）：计算值约为4.41，表明该化合物具有较高的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性和口服生物利用度。
* 拓扑极性表面积（TPSA）：约为97.99 Ų，反映了分子中极性原子（氧原子）的表面积，数值中等，提示其具有一定的膜渗透性，但并非高度优化。
* 水溶性：较低，约为0.0109 mg/mL，属于难溶性化合物。这是其成药性开发面临的主要挑战之一，通常需要通过结构修饰（如成盐、制备前药）或制剂技术（如纳米粒、环糊精包合物、固体分散体）来改善。
* 血脑屏障通透性：预测为低。尽管其LogP值较高，但较大的分子量和极性表面积可能限制了其自由通过血脑屏障的能力。然而，在部分神经炎症或损伤模型中观察到的神经保护作用，提示其可能通过调节外周炎症或存在特定的转运机制间接影响中枢神经系统，或是在损伤条件下屏障通透性增加时发挥作用。
* 安全性初步预测：根据计算模型，积雪草酸对hERG钾通道的抑制风险为“否”，Ames试验（致突变性）预测值为0.0，提示其可能具有较好的心脏安全性和较低的遗传毒性风险，但这需要实验验证。

植物来源与提取方法

积雪草酸主要存在于伞形科植物积雪草（Centella asiatica L.）的全草中。积雪草广泛分布于全球热带和亚热带地区，在中国、印度、东南亚、南非等地均有生长，资源丰富。此外，文献报道积雪草酸亦可从其他植物中分离得到，如Symplocos lancifolia和Vateria indica，但积雪草仍是其最主要和最经济的来源。

从植物材料中提取积雪草酸，通常遵循天然产物化学的常规流程，并不断向高效、环保的方向发展：
1. 传统提取方法：
* 溶剂提取法：最常用的方法。通常采用甲醇、乙醇或含水乙醇对干燥粉碎的积雪草药材进行浸提、回流或超声辅助提取。由于积雪草酸极性中等偏大，中等极性的醇类溶剂是其良好的提取溶剂。
* 酸碱处理：有时利用积雪草酸含有羧基的特性，采用碱水（如NaOH溶液）提取，再酸化沉淀，进行初步富集。
2. 现代提取与分离技术：
* 微波辅助提取（MAE）与超声辅助提取（UAE）：利用微波或超声波的能量破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和有效成分溶出，具有提取时间短、效率高、溶剂用量少的优点。
* 超临界流体萃取（SFE）：特别是超临界CO2萃取，在适宜夹带剂（如乙醇）存在下，可以实现对三萜类化合物的选择性提取，产品纯度高，无有机溶剂残留，但设备成本较高。
* 分离纯化：粗提物经过有机溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）分段萃取后，积雪草酸主要富集在乙酸乙酯部位。进一步的纯化主要依靠柱层析技术，如硅胶柱层析、反相硅胶（如ODS）柱层析、以及高效液相色谱（HPLC）制备色谱。常采用氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯等梯度洗脱系统。
3. 分析检测：提取和分离过程中，常采用薄层色谱（TLC）结合显色剂（如10%硫酸乙醇溶液）进行初步鉴定，并使用高效液相色谱（HPLC）与紫外检测器（UV，通常在210 nm左右有吸收）或质谱（MS）联用进行定量和定性分析。

药理活性研究

积雪草酸展现出广泛的药理活性，其研究已从细胞水平深入到动物模型，涵盖了多个疾病领域。

1. 抗炎与免疫调节活性：积雪草酸是强效的天然抗炎剂。它能显著抑制脂多糖（LPS）、ATP或尿酸单钠晶体等刺激物诱导的巨噬细胞中NLRP3炎症小体的组装与激活，从而抑制 caspase-1的活化以及下游白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的成熟与释放。同时，它能抑制NF-κB信号通路的激活，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）等促炎介质的表达。在多种急慢性炎症动物模型（如关节炎、结肠炎、肺炎）中，积雪草酸均表现出良好的治疗效果。

2. 抗氧化与神经保护活性：积雪草酸具有清除自由基和增强内源性抗氧化系统（如上调超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px活性）的能力。在阿尔茨海默病（AD）模型中，它能减少β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，抑制β-分泌酶（BACE1）活性，并可能通过调节AMPK信号通路改善能量代谢。在大鼠脊髓损伤（SCI）模型中，积雪草酸治疗能减轻组织水肿、减少神经元凋亡、促进神经功能恢复，其机制与抑制炎症反应和氧化应激密切相关。

3. 抗肿瘤活性：积雪草酸对多种肿瘤细胞系具有生长抑制和诱导凋亡的作用，包括黑色素瘤、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。其抗肿瘤机制多样：诱导细胞周期阻滞（如通过稳定p21WAF1/CIP1蛋白导致G1期阻滞）、激活线粒体凋亡通路（调节Bcl-2/Bax比例，诱导线粒体膜电位下降，释放细胞色素c）、抑制肿瘤细胞侵袭与转移（下调MMPs表达）、以及抑制肿瘤血管生成。例如，在肝癌HepG2细胞中，它通过抑制NDR1/2激酶表达，减弱其对p21WAF1/CIP1的磷酸化，从而增强p21的稳定性，抑制细胞增殖。

4. 代谢调节活性：

   • 降血糖作用：在糖尿病动物模型中，积雪草酸能显著降低空腹血糖，改善糖耐量，增加胰岛素敏感性。其作用涉及激活AMPK通路，促进葡萄糖摄取；抑制肝脏糖异生；以及潜在影响与高血糖症相关的靶点，如葡萄糖激酶（GCK）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTPN1）等。
   • 降脂作用：积雪草酸能降低高脂饮食诱导的肥胖动物模型血清中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。机制可能与调节肝脏脂质代谢关键酶（如HMG-CoA还原酶、脂肪酸合成酶）和核受体（如PPARs）有关。

5. 心血管保护与抗血管生成活性：积雪草酸对内皮功能具有保护作用。它能缓解TNF-α等炎症因子引起的内皮屏障功能障碍，维持血管完整性。其抗血管生成活性在肿瘤治疗背景下被广泛研究，它能抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的内皮细胞增殖、迁移和小管形成，从而切断肿瘤的营养供应。

6. 皮肤修复与抗纤维化活性：源于其传统用途，研究证实积雪草酸能促进成纤维细胞增殖和胶原合成，加速伤口愈合。同时，它也能通过抑制TGF-β1/Smad信号通路，对抗肝、肺、皮肤等组织的纤维化进程。

作用机制与分子靶点

积雪草酸的多重药理效应源于其对细胞信号网络的广泛调控。其作用机制复杂，涉及多个直接或间接的分子靶点与通路。

1. 核心信号通路调控：

   • NLRP3炎症小体通路：积雪草酸是NLRP3炎症小体的有效抑制剂。它可能通过抑制NF-κB（启动信号）减少NLRP3和pro-IL-1β的转录，同时直接干扰NLRP3与ASC或caspase-1的相互作用（激活信号），从而阻断炎症小体的组装，抑制IL-1β和IL-18的成熟。
   • NF-κB通路：积雪草酸能抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基核转位，进而下调一系列促炎细胞因子和酶的表达。
   • MAPK通路：在多种细胞中，积雪草酸能抑制LPS或其它刺激诱导的p38 MAPK、JNK和ERK1/2的磷酸化。
   • PI3K/Akt/mTOR通路：该通路与细胞生存、增殖和代谢密切相关。积雪草酸可通过抑制该通路诱导肿瘤细胞凋亡和自噬。
   • AMPK通路：作为细胞能量传感器，AMPK的激活是积雪草酸发挥降糖、降脂及神经保护作用的关键机制之一。积雪草酸可能通过直接激活或上游激酶（如LKB1）间接激活AMPK。

2. 关键酶与蛋白靶点：

   • 与高血糖症相关的靶点群：根据提供的靶点信息，积雪草酸的作用可能涉及：
     • EHMT2（G9a）：组蛋白甲基转移酶，与胰岛素抵抗和代谢记忆相关。
     • AMPK：能量代谢核心调控因子，激活后促进葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。
     • PTPN1（PTP1B）：胰岛素信号通路的负调控因子，抑制其活性可增强胰岛素敏感性。
     • SGLT2：肾脏葡萄糖重吸收的关键转运蛋白。
     • GCK：肝脏和胰腺中葡萄糖代谢的限速酶。
     • BACE1：β-分泌酶，AD治疗靶点，积雪草酸可能通过抑制其活性减少Aβ生成。
     • CES1：羧酸酯酶，可能参与积雪草酸本身的代谢。
   • 细胞周期与凋亡相关蛋白：
     • p21WAF1/CIP1：积雪草酸通过抑制NDR1/2激酶，减少p21的磷酸化（通常导致其泛素化降解），从而稳定p21蛋白水平，诱导细胞周期G1期阻滞。
     • Bcl-2家族：下调抗凋亡蛋白Bcl-2，上调促凋亡蛋白Bax，诱导线粒体途径凋亡。
     • Caspase家族：激活caspase-3, -8, -9等，执行凋亡程序。
   • 氧化应激相关系统：通过激活Nrf2/ARE通路，上调血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等II相解毒酶和抗氧化蛋白的表达。

3. 表观遗传调控：对EHMT2等组蛋白修饰酶的潜在影响，提示积雪草酸可能具备表观遗传调控能力，这为解释其长期、持久的代谢改善和神经保护作用提供了新视角。

成药性评价与药代动力学

尽管积雪草酸药理活性卓越，但其成药性（Drug-likeness）方面存在明显挑战，这直接影响了其向临床药物的转化。

1. 成药性挑战：

   • 溶解性与渗透性：低水溶性和中等渗透性使其属于生物药剂学分类系统（BCS）中的IV类（低溶低渗）化合物，导致口服吸收差，生物利用度低。
   • 药代动力学性质：现有动物药代动力学研究（主要在大鼠）表明，积雪草酸口服吸收缓慢且不完全，血浆浓度低，达峰时间（Tmax）较长。其在体内分布广泛，但血脑屏障透过率有限。代谢方面，主要经历I相氧化（由CYP450酶催化）和II相结合（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）反应，生成多种代谢产物。排泄途径主要为粪便和尿液。总体表现为口服生物利用度低、半衰期较短、体内暴露量不足。

2. 结构修饰与制剂策略：
   为改善其成药性，研究者们采取了多种策略：

   • 结构修饰（前药设计）：针对羧基和羟基进行酯化、酰胺化、糖苷化等修饰，以增加脂溶性或水溶性，提高膜通透性或靶向性。例如，积雪草酸衍生物（如乙酰化、甲基化衍生物）在某些模型中显示出比母体化合物更强的活性或更好的吸收。
   • 新型药物递送系统：
     • 纳米制剂：制备积雪草酸纳米晶、脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等，可显著提高其溶解度和溶解速率，增强口服生物利用度，并可能实现被动靶向（如EPR效应）。
     • 环糊精包合物：利用环糊精的空腔包合积雪草酸，形成可溶性复合物，改善其水溶性和稳定性。
     • 自微乳给药系统（SMEDDS）：在胃肠道中自发形成微乳，促进难溶性药物的溶解和吸收。
     • 透皮给药系统：利用其皮肤修复活性，开发凝胶、乳膏、微针等外用制剂，避免首过效应，用于局部治疗。

3. 安全性评价：大量的临床前毒性研究表明，积雪草酸在有效剂量范围内具有较好的安全性。急性毒性和长期毒性试验显示其毒性较低。但作为药物开发，仍需系统完成GLP条件下的毒理学研究，包括生殖毒性、遗传毒性和致癌性评估。

临床应用前景与展望

积雪草酸从传统药用植物走向现代临床治疗，前景广阔但道路曲折。

1. 潜在治疗领域：

   • 代谢性疾病：作为2型糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病、神经病变）的辅助治疗或预防药物，尤其适用于伴有炎症和氧化应激的患者。
   • 神经退行性疾病与中枢神经系统损伤：在阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓损伤、脑缺血再灌注损伤等疾病中，其抗炎、抗氧化和抗凋亡的多重作用机制具有独特优势。
   • 肿瘤辅助治疗：与常规化疗、放疗联用，可能起到增敏、减毒（减轻副作用）和抑制转移的作用。
   • 皮肤疾病与创面修复：用于治疗慢性难愈性伤口、烧伤、瘢痕疙瘩、硬皮病等。
   • 慢性炎症性疾病：如类风湿性关节炎、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等。

2. 当前局限与未来方向：

   • 生物利用度瓶颈：这是制约其发展的核心问题。未来的研究重点应继续聚焦于高效的递送系统开发和具有更优药代动力学性质的结构类似物（衍生物）设计。
   • 机制深度与靶点确证：虽然已知其影响众多通路，但最初始、最直接的分子靶点（即“首要靶点”）尚未完全阐明。需要运用化学生物学手段（如光亲和标记探针、蛋白质组学）进行精确鉴定。
   • 临床证据缺乏：目前绝大多数研究停留在细胞和动物实验阶段。亟需设计严谨的临床试验（尤其是随机对照试验），验证其在人体中的有效性、安全性及最佳给药方案。
   • 多组分协同作用：在传统使用中，积雪草酸常与积雪草中的其他三萜（如羟基积雪草酸、积雪草苷）共存并可能产生协同效应。研究复方或多组分制剂的合理性，符合中医药整体观思想，也可能是一条有价值的开发路径。
   • 精准医疗与生物标志物：探索能够预测患者对积雪草酸治疗反应的生物标志物，实现个性化用药。

结语

积雪草酸作为一种源于传统智慧的天然五环三萜化合物，凭借其独特的化学结构和多维度的药理活性，已成为现代天然产物药理学研究中的一个明星分子。其在抗炎、抗氧化、调节代谢、抗肿瘤及神经保护等方面的显著功效，揭示了其应对多种复杂慢性疾病的巨大潜力。然而，其固有的成药性缺陷，特别是低溶解性和低口服生物利用度，是横亘在实验室研究与临床成功之间的一道鸿沟。

未来的研究应当采取“两条腿走路”的策略：一方面，深入利用系统生物学和计算化学方法，阐明其多靶点、网络化作用机制的精确图谱，并寻找其直接作用靶点；另一方面，大力借助现代药剂学和药物化学技术，通过创新制剂和理性结构修饰，突破其递送瓶颈，优化其药代动力学特性。唯有将深厚的传统医学底蕴、前沿的分子机制洞察与先进的药物研发技术紧密结合，积雪草酸这一古老的自然馈赠，才有可能真正转化为惠及全球患者的现代药物，在代谢性疾病、神经退行性疾病、肿瘤等重大公共卫生挑战的防治中发挥其应有的价值。