英文名: Monotropein
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 5945-50-6
产品编码：BP0958
分子式: C16H22O11
分子量: 390.341
来源: Monotropa hypopithys, Monotropa uniflora, Liquidambar styraciflua (sweet gum), Liquidambar orientalis (oriental sweet gum) and Pyrola renifolia. Widespread in the Pyrolaceae. Present in fruits of cranberry and other Vaccinium spp.
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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水晶兰苷的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
186.37
-1.74
-3.68
47.56
0.42
0.43
低
36.76
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天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，环烯醚萜苷类化合物因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。水晶兰苷（Monotropein），作为一种典型的环烯醚萜苷，近年来在天然产物药理学领域崭露头角，其独特的生物活性和潜在的治疗价值引起了研究者的广泛兴趣。
水晶兰苷的化学名为（1S,4aR,6S,7R,7aS）-1-（β-D-吡喃葡萄糖氧基）-1,4a,5,6,7,7a-六氢-6,7-二羟基-7-甲基环戊并[c]吡喃-4-羧酸，CAS号为5945-50-6。该化合物最初从鹿蹄草科植物水晶兰（Monotropa uniflora）中分离得到，因而得名。然而，后续研究发现，水晶兰苷在多种药用植物中均有分布，其中以茜草科植物巴戟天（Morinda officinalis）的根中含量最为丰富。巴戟天作为传统补肾壮阳、强筋健骨的要药，其活性成分的研究一直是中药现代化的重要课题。水晶兰苷作为巴戟天的主要活性成分之一，其含量常被用作评价巴戟天药材质量的重要指标。
从药理学角度看，水晶兰苷展现出了多方面的生物活性。早期研究主要关注其抗炎和镇痛作用，而近年来，随着研究的深入，其药理谱不断扩展。特别值得关注的是，水晶兰苷在骨关节炎、急性肾损伤和急性肺损伤等疾病模型中均表现出显著的保护作用。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型中，水晶兰苷能够有效抑制炎症介质的表达；在白细胞介素-1β（IL-1β）诱导的骨关节炎软骨细胞模型中，它显示出抗凋亡和抗分解代谢的软骨保护活性；在顺铂诱导的急性肾损伤模型中，水晶兰苷通过调节氧化应激和炎症反应发挥肾脏保护作用。此外，初步研究还提示水晶兰苷可能具有神经保护潜力，其作用靶点涉及BCL2、APP、BACE1、MAPT、NFE2L2（Nrf2）、SIRT1、MAPK1、CASP9和GSK3B等多个与神经退行性疾病密切相关的分子。
本综述旨在系统梳理水晶兰苷的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。
水晶兰苷属于环烯醚萜苷类化合物，其化学结构具有典型的环烯醚萜骨架特征。从结构上看，水晶兰苷由一个环烯醚萜苷元和一个葡萄糖基通过β-糖苷键连接而成。其苷元部分为环戊并[c]吡喃母核，C-1位连接葡萄糖基，C-4位为羧基，C-6和C-7位各有一个羟基，C-7位还有一个甲基取代。这种结构特征赋予了水晶兰苷独特的理化性质和生物活性。
水晶兰苷的分子式为C₁₆H₂₂O₁₁，分子量为390.3410 g/mol。其结构中含有多个羟基和一个羧基，这些极性基团的存在使其表现出较强的亲水性。计算得到的LogP值为-1.7433，表明该化合物在水相和脂相分配时倾向于水相，即具有较高的水溶性。其水溶性参数为47.5600 mg/mL，这一特性有利于其在生物体内的吸收和分布，但也可能限制其透过生物膜的能力。拓扑极性表面积（TPSA）为186.3700 Ų，这一数值远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示水晶兰苷可能不易通过被动扩散透过细胞膜，其跨膜转运可能需要依赖特定的转运蛋白。
在光谱学特征方面，水晶兰苷的紫外吸收主要来源于环烯醚萜母核中的共轭双键系统。其红外光谱中，羟基（~3400 cm⁻¹）、羧基（~1700 cm⁻¹）和糖苷键（~1050 cm⁻¹）的特征吸收峰明显。核磁共振氢谱和碳谱中，糖基端基质子的信号（δ 4.5-5.0 ppm）和环烯醚萜母核上烯烃质子的信号（δ 6.0-7.0 ppm）是结构鉴定的关键特征。质谱分析中，水晶兰苷通常以[M+H]⁺或[M+Na]⁺的离子形式出现，其碎片离子峰可提供丰富的结构信息。
水晶兰苷的稳定性受多种因素影响。在酸性条件下，糖苷键可能发生水解，生成苷元和葡萄糖；在碱性条件下，环烯醚萜母核可能发生开环反应。此外，高温和光照也可能导致其降解。因此，在提取、分离和储存过程中，需要控制适当的pH值、温度和光照条件，以保持化合物的完整性。
水晶兰苷在自然界中的分布相对广泛，但含量较高的植物种类有限。传统上，水晶兰苷主要从鹿蹄草科植物水晶兰（Monotropa uniflora）中分离得到，这也是其名称的由来。然而，由于水晶兰为腐生植物，资源有限，难以大规模采集，因此寻找其他含量丰富的植物来源成为研究的关键。
目前，茜草科植物巴戟天（Morinda officinalis）被认为是水晶兰苷最重要的天然来源。巴戟天为多年生藤本植物，其干燥根是传统中药中常用的补肾阳、强筋骨药材。现代研究表明，巴戟天根中含有丰富的环烯醚萜苷类成分，其中水晶兰苷的含量可达0.5%-2.0%（以干燥药材计），是巴戟天质量控制的主要指标成分之一。此外，在茜草科的其他植物如羊角藤（Morinda umbellata）和百眼藤（Morinda parvifolia）中也检测到水晶兰苷的存在。除茜草科外，水晶兰苷还分布于鹿蹄草科（如Pyrola属植物）、忍冬科（如Lonicera属植物）和龙胆科（如Gentiana属植物）的部分物种中，但含量通常较低。
水晶兰苷的提取方法主要基于其极性较大的特性。传统的提取方法包括溶剂浸提法和回流提取法。常用的提取溶剂为水、甲醇、乙醇或其混合溶剂。由于水晶兰苷在水和醇中均有较好的溶解性，通常采用一定浓度的乙醇水溶液（如50%-70%乙醇）进行提取，以获得较高的提取效率。提取温度一般控制在60-80℃，时间2-4小时，可重复提取2-3次。为提高提取效率，现代提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取和酶辅助提取等也被应用于水晶兰苷的提取中。超声辅助提取可显著缩短提取时间，提高提取率；微波辅助提取则通过内加热效应加速细胞壁破裂，促进有效成分溶出；酶辅助提取利用纤维素酶、果胶酶等破坏细胞壁结构，有利于水晶兰苷的释放。
提取液经浓缩后，通常需要进行初步纯化。常用的方法包括溶剂萃取（如用乙酸乙酯或正丁醇萃取除去脂溶性杂质）、大孔吸附树脂柱层析（如D101、AB-8型树脂）和聚酰胺柱层析等。大孔吸附树脂层析是分离纯化水晶兰苷的常用方法，通过梯度洗脱（通常为水-乙醇系统）可有效富集水晶兰苷。进一步纯化可采用硅胶柱层析、ODS反相柱层析和制备型高效液相色谱（HPLC）等技术。在HPLC纯化中，常用的固定相为C18反相柱，流动相为甲醇-水或乙腈-水系统，检测波长通常设置在230-240 nm。
水晶兰苷的定性定量分析方法主要包括薄层色谱法（TLC）、高效液相色谱法（HPLC）和液相色谱-质谱联用法（LC-MS）。TLC法简便快速，适用于初步鉴别；HPLC法灵敏度高、重复性好，是含量测定的首选方法；LC-MS法则可提供更准确的结构确认信息。在巴戟天的质量控制中，中国药典已收载以水晶兰苷为指标成分的HPLC含量测定方法。
水晶兰苷的药理活性研究近年来取得了显著进展，其作用范围涵盖抗炎、抗氧化、抗凋亡、软骨保护、肾脏保护、肺保护以及潜在的神经保护等多个方面。
抗炎活性是水晶兰苷最核心的药理作用之一。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，水晶兰苷能够显著减轻结肠组织的病理损伤，降低疾病活动指数。其作用机制与抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的表达密切相关。此外，水晶兰苷还能抑制环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，减少前列腺素E₂（PGE₂）和一氧化氮（NO）的生成，从而发挥抗炎效应。
软骨保护活性是水晶兰苷在骨关节炎治疗领域的重要发现。在IL-1β诱导的骨关节炎软骨细胞模型中，水晶兰苷能够显著抑制软骨细胞的凋亡和分解代谢反应。具体表现为：降低基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-1、MMP-3、MMP-13）的表达，减少软骨基质中II型胶原和蛋白聚糖的降解；同时，上调软骨保护因子如组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的表达。这些作用有助于维持软骨基质的稳态，延缓骨关节炎的进展。
肾脏保护活性在顺铂诱导的急性肾损伤模型中得到了充分验证。顺铂是一种常用的化疗药物，但其肾毒性限制了其临床应用。研究发现，水晶兰苷预处理或同时给药能够显著减轻顺铂引起的肾小管上皮细胞损伤，降低血清肌酐和尿素氮水平，改善肾脏组织病理学变化。其保护机制涉及抗氧化和抗炎双重途径：一方面，水晶兰苷能够激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）通路，增强抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性，减少活性氧（ROS）的产生；另一方面，它能够抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活，降低炎症因子的表达。
肺保护活性在急性肺损伤模型中也得到证实。在脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤小鼠模型中，水晶兰苷能够减轻肺水肿、抑制炎症细胞浸润、降低支气管肺泡灌洗液中炎症因子水平。其机制同样涉及Nrf2/HO-1通路的激活和NF-κB通路的抑制。
神经保护潜力是水晶兰苷研究的新方向。基于其与多个神经退行性疾病相关靶点的相互作用，研究者推测水晶兰苷可能具有神经保护活性。初步研究表明，水晶兰苷能够抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经细胞毒性，减少tau蛋白的过度磷酸化，调节BCL2家族蛋白的表达平衡，从而抑制神经细胞凋亡。此外，它还能激活SIRT1和Nrf2等保护性信号通路，增强神经细胞的抗氧化防御能力。这些发现提示水晶兰苷可能在阿尔茨海默病等神经退行性疾病的防治中具有潜在价值。
水晶兰苷的多效性药理作用源于其对多个信号通路和分子靶点的调控。深入理解其作用机制对于阐明其药理学基础、指导临床转化具有重要意义。
Nrf2/HO-1信号通路是水晶兰苷发挥抗氧化和细胞保护作用的核心机制之一。Nrf2是细胞应对氧化应激的关键转录因子，在正常生理状态下与Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）结合，处于非活性状态。当受到氧化应激或亲电试剂刺激时，Nrf2从Keap1解离，转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列抗氧化酶和解毒酶基因的转录，包括HO-1、NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1）、SOD、CAT和谷胱甘肽合成酶等。研究表明，水晶兰苷能够促进Nrf2的核转位，上调HO-1的表达，从而增强细胞的抗氧化能力。这一机制在顺铂诱导的肾损伤和LPS诱导的肺损伤模型中均得到证实。
NF-κB信号通路是炎症反应的核心调控通路。在静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于细胞质中。当受到炎症刺激（如TNF-α、IL-1β、LPS）时，IκB激酶（IKK）被激活，磷酸化IκB并使其降解，释放NF-κB转位进入细胞核，启动促炎基因的转录。水晶兰苷能够抑制IKK的活性，减少IκB的磷酸化和降解，从而阻断NF-κB的核转位，下调TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2和iNOS等炎症介质的表达。Nrf2和NF-κB通路之间存在交叉对话：Nrf2的激活可以抑制NF-κB的活性，反之亦然。水晶兰苷可能通过同时调控这两个通路，实现抗氧化和抗炎的协同效应。
凋亡相关通路是水晶兰苷发挥细胞保护作用的重要靶点。细胞凋亡分为外源性（死亡受体介导）和内源性（线粒体介导）两条途径。水晶兰苷主要影响内源性凋亡途径。BCL2家族蛋白是线粒体凋亡途径的关键调控因子，包括抗凋亡蛋白（如BCL2、BCL-XL）和促凋亡蛋白（如BAX、BAK）。研究表明，水晶兰苷能够上调BCL2的表达，下调BAX的表达，从而维持线粒体膜电位，抑制细胞色素c的释放，进而抑制CASP9的激活和下游CASP3的活化，最终抑制细胞凋亡。此外，水晶兰苷还能通过激活SIRT1，去乙酰化p53等凋亡相关蛋白，发挥抗凋亡作用。
MAPK信号通路在细胞增殖、分化、应激反应和凋亡中发挥重要作用。MAPK家族主要包括ERK、JNK和p38 MAPK三条通路。研究表明，水晶兰苷能够调节MAPK通路的活性。在氧化应激和炎症刺激下，JNK和p38 MAPK通常被激活，促进炎症和凋亡；而ERK的激活则与细胞存活相关。水晶兰苷能够抑制JNK和p38 MAPK的磷酸化，同时可能激活ERK通路，从而发挥抗炎和抗凋亡作用。
GSK3B是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与糖代谢、细胞凋亡和神经退行性变等多种生理病理过程。在神经退行性疾病中，GSK3B的过度激活与tau蛋白过度磷酸化和β-淀粉样蛋白的产生密切相关。水晶兰苷能够抑制GSK3B的活性，减少tau蛋白在Ser396和Ser404位点的磷酸化，降低BACE1的表达，从而减少Aβ的产生。此外，GSK3B的抑制还能激活Nrf2通路，增强抗氧化防御。
APP和BACE1是阿尔茨海默病发病机制中的关键分子。APP的异常加工产生具有神经毒性的Aβ肽段，而BACE1是APP加工过程中的限速酶。研究表明，水晶兰苷能够下调BACE1的表达，减少Aβ的产生，从而减轻Aβ诱导的神经毒性。这一作用可能部分通过抑制GSK3B活性实现。
MAPT编码tau蛋白，其异常磷酸化和聚集是阿尔茨海默病和tau蛋白病的标志性病理特征。水晶兰苷能够抑制tau蛋白的过度磷酸化，这可能与其抑制GSK3B和调节MAPK通路活性有关。
综上所述，水晶兰苷通过多靶点、多通路的作用机制发挥其药理活性。其核心机制包括激活Nrf2/HO-1抗氧化通路、抑制NF-κB炎症通路、调节BCL2家族蛋白平衡抑制凋亡、以及调控MAPK和GSK3B等信号分子。这些机制相互交织，共同构成了水晶兰苷的药理作用网络。
天然产物的成药性评价是决定其能否从实验室研究走向临床应用的关键环节。水晶兰苷的成药性特征既有优势，也面临挑战。
从理化性质角度看，水晶兰苷的分子量为390.34 Da，符合口服药物分子量通常小于500 Da的“类药五规则”要求。然而，其LogP值为-1.7433，远低于-0.4的下限，表明其脂溶性极低，水溶性很高。这种高水溶性虽然有利于在水性环境中的溶解和分布，但也可能导致其难以透过生物膜，影响口服吸收和血脑屏障穿透能力。其TPSA为186.37 Ų，高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，进一步提示其膜通透性可能较差。这些理化性质特征表明，水晶兰苷可能属于生物药剂学分类系统（BCS）中的III类或IV类药物，即高溶解度、低渗透性或低溶解度、低渗透性。
在安全性评价方面，初步的毒理学研究显示水晶兰苷具有较好的安全性。hERG抑制试验结果为阴性，表明其引起心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其不具有明显的致突变性。这些数据为水晶兰苷的进一步开发提供了安全性基础。然而，系统的毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性和遗传毒性等，仍有待开展。
关于水晶兰苷的药代动力学特征，目前的研究数据相对有限。已有的研究表明，水晶兰苷口服给药后，其吸收可能受到限制。由于分子极性大，其被动扩散透过肠上皮细胞的能力较弱，可能需要依赖特定的转运蛋白（如葡萄糖转运蛋白）介导的主动转运或易化扩散。此外，水晶兰苷作为糖苷类化合物，在肠道中可能被肠道菌群产生的β-葡萄糖苷酶水解，生成苷元和葡萄糖，从而影响其生物利用度。因此，口服给药后，水晶兰苷的原形药物在体循环中的浓度可能较低，而其代谢产物可能发挥部分药理作用。
在分布方面，水晶兰苷主要分布在细胞外液，由于极性大，难以透过细胞膜进入细胞内。其血脑屏障穿透能力被评价为“低”，这限制了其在中枢神经系统疾病治疗中的应用。然而，在炎症状态下，血脑屏障的通透性可能增加，这或许为水晶兰苷进入中枢神经系统提供了机会。
在代谢方面，水晶兰苷可能经历肝脏和肠道菌群的代谢。肝脏中的Ⅱ相代谢酶（如UDP-葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶）可能对其羟基和羧基进行结合反应，生成葡萄糖醛酸结合物或硫酸结合物，从而增加水溶性，促进排泄。肠道菌群则可能水解其糖苷键，释放苷元。
在排泄方面，水晶兰苷及其代谢产物主要通过肾脏以尿液形式排出体外。由于其水溶性高，肾小管重吸收可能较少，有利于快速清除。
总体而言，水晶兰苷的成药性评价显示其具有良好的安全性，但口服生物利用度低和血脑屏障穿透能力差是其主要挑战。未来的研究需要探索改善其药代动力学特征的策略，如采用新型药物递送系统（如脂质体、纳米粒、磷脂复合物）、结构修饰（如前药设计）或改变给药途径（如经皮给药、鼻腔给药）等。
基于水晶兰苷丰富的药理活性和初步的安全性数据，其在多种疾病的治疗中展现出广阔的临床应用前景。
骨关节炎是水晶兰苷最具转化潜力的适应症之一。骨关节炎是一种以关节软骨退行性变为核心病理特征的慢性关节疾病，目前尚无能够逆转疾病进展的药物。水晶兰苷的软骨保护活性，包括抑制软骨细胞凋亡、减少基质降解和促进基质合成，使其成为潜在的疾病修饰性骨关节炎药物（DMOAD）。与传统非甾体抗炎药（NSAIDs）仅缓解症状不同，水晶兰苷可能通过保护软骨结构延缓疾病进展。未来需要开展临床前大动物模型研究和临床试验，验证其有效性和安全性。
急性肾损伤是水晶兰苷的另一个重要潜在适应症。顺铂等化疗药物引起的肾毒性是临床上的棘手问题。水晶兰苷通过抗氧化和抗炎机制保护肾小管上皮细胞，有望开发为化疗辅助用药，减轻顺铂的肾毒性而不影响其抗肿瘤效果。此外，对于其他原因（如缺血再灌注、脓毒症）引起的急性肾损伤，水晶兰苷也可能具有保护作用。
急性肺损伤和炎症性肠病也是水晶兰苷的潜在应用领域。在这两种疾病中，过度炎症反应是核心病理机制。水晶兰苷的抗炎活性，特别是对NF-κB通路的抑制，使其具有治疗这些疾病的潜力。
神经退行性疾病是水晶兰苷研究的新方向，但其临床应用面临血脑屏障穿透能力差的挑战。然而，考虑到神经退行性疾病通常伴随血脑屏障功能障碍，以及水晶兰苷可能通过调节外周免疫和代谢间接影响中枢神经系统，其神经保护潜力仍值得探索。开发能够穿透血脑屏障的水晶兰苷衍生物或递送系统可能是突破方向。
展望未来，水晶兰苷的研究和开发需要在以下几个方面深入：
药代动力学优化：通过结构修饰（如引入脂溶性基团、设计前药）或新型递送系统（如纳米载体、脂质体、磷脂复合物）改善其口服生物利用度和组织分布特性。
作用机制深入解析：利用现代分子生物学技术（如基因敲除、蛋白质组学、代谢组学）系统阐明水晶兰苷的分子靶点和信号网络，特别是其与Nrf2、NF-κB、BCL2等关键蛋白的直接相互作用模式。
构效关系研究：系统合成水晶兰苷的衍生物和类似物，探讨其化学结构与生物活性之间的关系，为结构优化提供指导。
临床前安全性评价：开展系统的毒理学研究，包括长期毒性、生殖毒性、免疫毒性和致癌性等，为临床试验提供充分的安全性数据。
临床试验设计：选择明确的适应症（如骨关节炎、化疗相关性肾损伤）开展规范的临床试验，验证其临床有效性和安全性。
资源可持续性：建立水晶兰苷的化学合成或生物合成方法，减少对天然资源的依赖，确保药物开发的原料供应。
水晶兰苷作为一种典型的环烯醚萜苷类天然产物，以其独特的化学结构和多方面的药理活性，在天然产物药理学领域展现出重要的研究价值和应用潜力。从巴戟天等传统中药中分离得到的这一活性成分，通过调控Nrf2/HO-1、NF-κB、BCL2/CASP9、MAPK和GSK3B等多个信号通路和分子靶点，发挥抗炎、抗氧化、抗凋亡和软骨保护等药理作用，在骨关节炎、急性肾损伤、急性肺损伤以及潜在的神经退行性疾病治疗中显示出良好的应用前景。
然而，水晶兰苷的临床转化仍面临诸多挑战，尤其是其口服生物利用度低和血脑屏障穿透能力差等药代动力学缺陷。未来的研究需要在深入阐明其作用机制的基础上，通过结构优化和递送系统创新，克服这些障碍，推动水晶兰苷从实验室研究走向临床应用。同时，建立可持续的原料供应体系，开展系统的安全性评价和规范的临床试验，也是实现其临床价值的关键步骤。
总之，水晶兰苷作为天然产物药物开发的先导化合物，具有重要的研究价值和开发潜力。随着研究的不断深入和技术的持续进步，这一古老中药中的活性成分有望在现代医学中焕发新的生机，为人类健康事业做出贡献。
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