8-Desoxygartanin

英文名: 8-Desoxygartanin
中文别名:
英文别名: 8-Deoxygartanin
Cas 号: 33390-41-9
产品编码：BP0106
分子式: C₂₃H₂₄O₅
分子量: 380.44
来源: Garcinia mangostana (mangosteen) and Clusia spp.. Also prod. by Streptomyces rishiriensis 265-P5921

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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8-Desoxygartanin的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是心脑血管疾病的主要病理基础，其发生发展涉及脂质代谢紊乱、内皮功能障碍、慢性炎症反应、氧化应激及细胞凋亡等多种复杂生物学过程。尽管他汀类药物等降脂疗法已取得显著成效，但残余心血管风险依然存在，且部分患者存在不耐受情况。因此，从天然产物中探寻具有多靶点、多通路调控作用的新型抗动脉粥样硬化先导化合物，始终是药物研发的重要方向。

氧杂蒽酮（Xanthone）是一类具有独特苯并吡喃酮骨架结构的天然化合物，广泛存在于山竹子科、藤黄科等植物中。大量研究表明，氧杂蒽酮类化合物具有广泛的药理活性，包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血脂及心血管保护等作用。8-Desoxygartanin（8-去氧藤黄宁，CAS: 33390-41-9）是氧杂蒽酮家族中的一员，近年来其抗动脉粥样硬化的潜力逐渐受到关注。初步研究揭示，该化合物能够通过调控脂质代谢、抑制炎症反应、调节细胞凋亡等多个环节干预动脉粥样硬化进程，其作用涉及LOX-1、AMPK、EHMT2、MCL1、BCL2、RECQ1、ABCA1等多个关键靶点。本文旨在系统综述8-Desoxygartanin的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

8-Desoxygartanin的化学名称为1,3,6-三羟基-7-甲氧基-2,8-二(3-甲基丁-2-烯基)-9H-氧杂蒽-9-酮。其分子式为C₂₄H₂₈O₆，分子量为380.4400 g/mol。从结构上看，它具备典型的氧杂蒽酮三环骨架（苯并吡喃酮），其结构特征在于A环和C环上分别连接有异戊二烯基侧链，这是许多具有显著生物活性的藤黄属植物氧杂蒽酮的共同特征。具体而言，其2位和8位被3-甲基-2-丁烯基（异戊烯基）取代，7位为甲氧基，而1、3、6位则为羟基。与结构类似的gartanin相比，其名称中的“8-Desoxy”即指8位缺少一个羟基。

这些结构特征决定了其理化性质。计算所得的脂水分配系数（LogP）为4.9277，表明该化合物具有较高的亲脂性，这与其分子中的异戊二烯基和芳香环结构相符。拓扑极性表面积（TPSA）为90.9000 Ų，主要来源于分子中的羟基和羰基氧原子。其水溶性较差，计算值约为0.0228 mg/mL，这提示在制剂开发中可能需要通过结构修饰或使用增溶技术来提高其生物利用度。较高的亲脂性也意味着其可能易于穿透细胞膜，作用于胞内靶点，但同时可能影响其在水相介质中的分布和吸收。

植物来源与提取方法

8-Desoxygartanin主要来源于藤黄科（Clusiaceae）藤黄属（Garcinia）植物。该属植物，如 Garcinia mangostana（山竹）、Garcinia oblongifolia 等，是氧杂蒽酮类化合物的丰富来源，其果皮、叶片、树干等部位常含有多种结构类似的异戊烯基氧杂蒽酮。

从植物材料中提取8-Desoxygartanin通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的植物组织（如山竹果皮）粉碎，采用有机溶剂进行浸提。常用的溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯或不同比例的混合溶剂，利用索氏提取法或室温浸渍法进行粗提。由于8-Desoxygartanin具有中等极性和较强的亲脂性，中等极性的溶剂如乙酸乙酯或氯仿-甲醇混合液往往能有效将其萃取出。

获得粗提物后，需要经过系统的分离纯化。常采用硅胶柱层析作为初步分离手段，使用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统，根据极性差异将不同组分分开。含有目标化合物的馏分可进一步通过制备型薄层色谱（PTLC）、反相硅胶柱层析（如C18填料，以甲醇-水为流动相）或高效液相色谱（HPLC）进行纯化。现代分离技术，如高速逆流色谱（HSCCC），因其对结构类似物分离的高效性，也常用于此类化合物的制备。通过核磁共振（NMR，包括¹H和¹³C NMR）、质谱（MS）及与文献数据对比，可以最终鉴定其结构为8-Desoxygartanin。

药理活性研究

现有研究，特别是基于网络药理学预测和初步的体外实验，强烈提示8-Desoxygartanin在抗动脉粥样硬化方面具有多方面的药理活性。

1. 调脂与抗泡沫细胞形成： 动脉粥样硬化的始动环节是脂质，尤其是氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在内皮下沉积并被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞。研究表明，8-Desoxygartanin可能通过上调ATP结合盒转运体A1（ABCA1）的表达，促进巨噬细胞中胆固醇外流，从而减少细胞内脂质蓄积，抑制泡沫细胞形成。这是其发挥抗动脉粥样硬化作用的核心环节之一。

2. 抗炎作用： 慢性炎症贯穿动脉粥样硬化全程。8-Desoxygartanin被预测能够抑制凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）。LOX-1是内皮细胞和巨噬细胞上识别和摄取ox-LDL的主要受体，其激活会触发NF-κB等炎症信号通路，导致多种炎症因子（如TNF-α, IL-6, IL-1β）的表达增加。抑制LOX-1，可以从源头上减轻ox-LDL诱导的炎症反应。

3. 抗氧化应激： ox-LDL本身是氧化应激的产物和促进剂。8-Desoxygartanin结构中的酚羟基使其具备潜在的抗氧化能力，可能直接清除活性氧（ROS），或通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路间接增强细胞的抗氧化防御能力，从而保护血管内皮细胞免受氧化损伤。

4. 调节细胞凋亡与增殖： 血管平滑肌细胞（VSMC）和巨噬细胞的异常凋亡或增殖参与斑块的不稳定和进展。8-Desoxygartanin的作用靶点涉及B细胞淋巴瘤-2（BCL2）和髓样细胞白血病-1（MCL1）等抗凋亡蛋白，以及RecQ解旋酶1（RECQ1）。这些靶点与细胞周期和凋亡调控密切相关。通过调节这些靶点，该化合物可能有助于维持斑块内细胞的稳态，防止过度的细胞凋亡导致斑块坏死核心扩大，或抑制VSMC过度增殖导致的纤维帽增厚/狭窄。

5. 表观遗传调控： 一个值得注意的潜在靶点是组蛋白赖氨酸甲基转移酶2（EHMT2，亦称G9a）。EHMT2催化组蛋白H3第9位赖氨酸的二甲基化（H3K9me2），这是一种与基因转录抑制相关的表观遗传标记。在动脉粥样硬化中，EHMT2可能参与调控炎症和纤维化相关基因的表达。8-Desoxygartanin对EHMT2的潜在抑制作用，为其通过表观遗传途径干预疾病提供了新颖的视角。

作用机制与分子靶点

基于现有信息，8-Desoxygartanin抗动脉粥样硬化的作用机制可整合为一个多靶点、多通路的网络模型，其核心靶点与通路如下：

1. LOX-1/NF-κB炎症通路： LOX-1是连接脂质代谢与炎症的关键分子。8-Desoxygartanin可能通过直接或间接方式抑制LOX-1的表达或活性，从而阻断ox-LDL的内吞及其下游信号。这导致NF-κB的活化被抑制，进而减少炎症因子（如TNF-α、IL-6、MCP-1）的生成，减轻血管壁的炎症浸润。

2. AMPK信号通路： AMPK是细胞能量代谢和应激反应的核心调节器。激活AMPK可带来多重益处：(a) 上调ABCA1表达，促进胆固醇逆向转运；(b) 抑制脂肪酸和胆固醇的合成；(c) 增强抗氧化能力（如通过激活Nrf2通路）；(d) 抑制炎症反应。8-Desoxygartanin可能作为AMPK的激活剂，通过这一中心节点协调调脂、抗炎和抗氧化效应。

3. 凋亡调控网络： 该化合物可能通过影响BCL2家族蛋白（如促凋亡蛋白BAX与抗凋亡蛋白BCL2、MCL1的平衡）来调节巨噬细胞和VSMC的凋亡敏感性。同时，其对RECQ1（一种参与DNA修复和基因组稳定的解旋酶）的潜在作用，可能影响细胞在应激状态下的存活与增殖。维持斑块内细胞的适当存活率，对于稳定斑块至关重要。

4. 表观遗传调控靶点EHMT2： 抑制EHMT2可降低全局性H3K9me2水平，导致一些在动脉粥样硬化中被异常沉默的保护性基因（如某些抗氧化或抗炎基因）重新表达。这为8-Desoxygartanin提供了从基因转录层面进行长期、稳定调控的可能性。

5. ABCA1介导的胆固醇外流： 这是其调脂作用的直接执行环节。通过AMPK依赖或非依赖的途径上调巨噬细胞表面的ABCA1，8-Desoxygartanin能增强载脂蛋白A-I（apoA-I）介导的胆固醇流出，这是高密度脂蛋白（HDL）生物合成的第一步，也是胆固醇逆向转运的关键，直接对抗泡沫细胞形成。

综上所述，8-Desoxygartanin并非作用于单一靶点，而是通过一个相互关联的靶点网络，从减少致病因素（ox-LDL）、增强保护机制（胆固醇外流、抗氧化）、调控细胞命运（凋亡/存活）和重塑基因表达（表观遗传）等多个维度，协同发挥抗动脉粥样硬化作用。

成药性评价与药代动力学

根据提供的成药性参数，可以对8-Desoxygartanin的类药性进行初步评估。

吸收与分布： 分子量380.44符合类药“五规则”（<500）。较高的LogP值（4.93）表明其脂溶性较强，这有利于其被动跨膜吸收，但也可能导致其在胃肠道水环境中的溶出度成为吸收的限速步骤（水溶性仅0.0228 mg/mL）。其TPSA为90.9 Ų，通常认为TPSA < 140 Ų有利于细胞渗透和口服吸收。综合来看，其口服吸收可能中等，但吸收过程受制剂技术影响较大。关于“血脑屏障透过性低”的预测，意味着其主要作用于外周系统，中枢神经副作用风险较小，这对于心血管药物而言通常是可接受的特性。

代谢与排泄： 目前缺乏具体的代谢研究数据。作为氧杂蒽酮类化合物，其结构中的酚羟基和异戊二烯基是潜在的代谢位点，可能经历葡萄糖醛酸化、硫酸化、氧化（特别是异戊烯基的环氧化或羟基化）等II相和I相代谢反应。其代谢稳定性、主要代谢产物及酶学机制（是否涉及CYP450酶）有待实验阐明。

安全性初步评估： 两个关键的安全性指标显示积极信号。其一，预测对hERG钾通道无抑制（“否”），提示其诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低，这是心血管药物研发中至关重要的安全性考量。其二，Ames试验结果为0.6（通常以诱变指数MI≤2为阴性），初步提示其无明显的遗传毒性，但需在更完善的遗传毒性测试体系中确认。

药代动力学（PK）缺口： 目前关于8-Desoxygartanin的完整PK特征，包括口服生物利用度、血浆蛋白结合率、组织分布、半衰期、清除途径等，均属未知领域。这是将其从活性化合物推向先导药物必须填补的关键数据空白。

临床应用前景与展望

8-Desoxygartanin作为一种具有多靶点抗动脉粥样硬化潜力的天然氧杂蒽酮，其临床应用前景广阔，但道路漫长，需从以下几个方向深入探索：

1. 作为新型多靶点抗AS先导化合物： 其最大的优势在于作用于LOX-1、AMPK、ABCA1、EHMT2等多个与AS密切相关的靶点，可能产生协同治疗效应，尤其适用于应对AS这种多因素疾病。它有望开发为用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一级预防或稳定斑块的辅助治疗药物。

2. 联合用药潜力： 鉴于其作用机制与他汀类（主要抑制胆固醇合成）、PCSK9抑制剂（增强LDL清除）等现有主流药物不同，未来可探索其与这些药物联用的可能性，以期更全面地控制血脂、炎症和斑块稳定性，进一步降低残余风险。

3. 结构优化与衍生物开发： 其较差的溶解度和未知的代谢性质是成药的主要障碍。通过药物化学手段进行结构修饰，例如引入亲水基团、制备前药或优化异戊烯基侧链，有望在保留或增强其药理活性的同时，显著改善其水溶性、代谢稳定性和口服生物利用度。

4. 深入的作用机制验证： 目前的作用靶点网络主要基于预测和初步关联。亟需在细胞和动物模型（如ApoE⁻/⁻小鼠）中，利用基因敲减/敲除、报告基因、共免疫沉淀、染色质免疫共沉淀等技术，逐一验证其对上述靶点的直接作用、作用强度及上下游信号通路的详细影响。

5. 全面的临床前开发研究： 在明确其核心药理机制后，必须系统开展符合规范的临床前研究，包括：广泛的药效学评价（不同AS动物模型）、详细的药代动力学研究、安全性药理学（除hERG外，对心血管系统、呼吸系统等的全面评估）、重复给药毒性试验等，为其申报临床试验提供坚实数据支持。

6. 探索其他适应症： 其作用靶点（如AMPK、EHMT2、MCL1等）也参与代谢综合征、非酒精性脂肪肝病、癌症等疾病过程。因此，8-Desoxygartanin在这些相关领域的治疗潜力也值得探索。

结语

8-Desoxygartanin是源自藤黄属植物的一个异戊烯基氧杂蒽酮类天然化合物。尽管目前对其研究尚处于早期阶段，但已有的生物信息学分析和初步实验证据揭示，它通过调控LOX-1、AMPK、ABCA1、EHMT2、BCL2/MCL1等多个关键靶点，在调脂、抗炎、抗氧化、调节细胞凋亡及潜在的表观遗传调控方面展现出对抗动脉粥样硬化的综合潜力。其符合类药性的分子特征和初步良好的安全性预测（无hERG抑制、Ames试验阴性）为其进一步开发奠定了基础。然而，其较差的水溶性和完全空白的系统药代动力学信息是亟待解决的关键问题。未来研究需聚焦于通过实验确证其复杂的作用机制网络，并利用药物化学策略优化其成药性。总之，8-Desoxygartanin是一个颇具吸引力的抗动脉粥样硬化多靶点先导化合物，对其深入研究和开发，不仅有助于揭示氧杂蒽酮类化合物的心血管保护新机制，也可能为动脉粥样硬化性疾病的防治提供新的候选药物。