产品名称: 红曲红胺
英文名: Monascorubramin
中文别名: 梦那玉红胺，红曲红胺素
英文别名: Monascorubramine; Monascamin
Cas 号: 3627-51-8
产品编码:BP5416
分子式: C₂₃H₂₇NO₄
分子量: 381.472
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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红曲红胺的HPLC图谱

红曲红胺的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

红曲红胺（Monascorubramin）：天然产物药理学研究进展与展望

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可或缺的角色。在众多微生物来源的次级代谢产物中，红曲霉属（Monascus spp.）产生的聚酮类化合物因其独特的化学结构和多样的生物活性而备受关注。红曲红胺（Monascorubramin，CAS号：3627-51-8）是红曲霉发酵过程中产生的一种主要色素成分，属于氮杂环类聚酮化合物，与红曲黄素（Monascin）、红曲素（Monascorubrin）等共同构成了红曲色素家族的核心成员。

红曲红胺的发现可追溯至20世纪中叶，随着对红曲米传统应用价值的现代科学探索，研究者逐渐分离并鉴定了其中的活性成分。与红曲中广为人知的降脂成分莫纳可林K（Monacolin K）不同，红曲红胺在结构上呈现出独特的氮杂环体系，这一结构特征赋予其不同于其他红曲色素的生物活性谱。近年来，随着天然产物化学和药理学研究的深入，红曲红胺在抗炎、抗氧化、抗肿瘤以及神经保护等方面的潜在应用价值逐渐被揭示，引起了国际学术界的广泛关注。

从传统应用角度看，红曲米在中国、日本等东亚国家已有上千年的食用和药用历史，主要用于促进血液循环、健脾消食以及作为天然食品着色剂。现代研究证实，红曲红胺不仅是红曲色素的重要呈色物质，更是一种具有多重药理活性的天然先导化合物。然而，相较于红曲中其他成分如莫纳可林K的深入研究，红曲红胺的系统性药理学评价仍处于起步阶段，其作用机制、分子靶点以及成药性特征尚需进一步阐明。

本文旨在系统综述红曲红胺的化学结构特征、来源提取方法、药理活性研究进展、作用机制探索以及成药性评价，以期为该天然产物的深入研究与开发应用提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

红曲红胺的化学结构属于氮杂环类聚酮化合物，其分子式为C₂₃H₂₇NO₄，分子量为369.4600。从结构解析来看，红曲红胺的核心骨架由一个高度共轭的异色满酮（isochromanone）母核与一个含氮的吡啶环体系构成，这一独特的杂环结构是其呈现红色特征性颜色的结构基础。具体而言，红曲红胺的分子结构中包含一个十氢化萘酮环系，其上连接有多个甲基和羰基官能团，而氮原子以亚胺形式嵌入环系中，形成稳定的共轭体系。

与结构类似的红曲素（Monascorubrin）相比，红曲红胺的关键区别在于氮原子的引入。红曲素本身不含氮，而红曲红胺则是红曲素与氨或含氮化合物反应后的产物，这一结构转化显著改变了分子的电子分布和空间构型，进而影响其生物活性表现。从生源合成途径来看，红曲红胺属于聚酮合酶（PKS）途径的产物，其生物合成涉及乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A的缩合、环化以及后续的氮杂化修饰。

在理化性质方面，红曲红胺呈现为红色至红紫色的结晶性粉末，具有典型的共轭多烯发色团特征。该化合物在可见光区域具有较强的吸收，最大吸收波长位于470-500 nm范围内，这也是其作为天然食品色素应用的光学基础。红曲红胺在有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、氯仿中具有较好的溶解性，而在水中溶解度较低，这一性质对其提取分离和制剂开发具有重要影响。

稳定性方面，红曲红胺对pH值较为敏感，在酸性条件下（pH 3-5）呈现鲜艳的红色，而在碱性条件下（pH > 8）则可能发生结构重排或降解，颜色逐渐变为紫褐色。此外，该化合物对光照和高温也表现出一定的不稳定性，长期暴露于紫外光或超过60°C的环境下可能导致褪色和活性降低。这些理化特性提示在红曲红胺的提取、纯化、储存以及制剂开发过程中，需要严格控制pH、温度和光照条件。

值得注意的是，红曲红胺的分子结构中存在多个手性中心，理论上存在多种立体异构体。目前文献报道的红曲红胺通常指代天然来源的主要异构体，其绝对构型已通过X射线晶体学和圆二色谱（CD）等方法得到确认。立体化学的精确解析对于理解其与生物靶标的相互作用机制至关重要，也是后续构效关系研究的基础。

植物来源与提取方法

红曲红胺的主要来源为红曲霉属真菌，包括紫红曲霉（Monascus purpureus）、红色红曲霉（Monascus ruber）以及安卡红曲霉（Monascus anka）等菌种。这些丝状真菌在传统发酵基质（如大米、糯米）上生长时，通过次级代谢途径合成并分泌红曲红胺等色素成分。值得注意的是，红曲红胺并非所有红曲霉菌株的共有产物，其产量受菌株遗传背景、培养条件以及发酵工艺的显著影响。

从生物合成角度而言，红曲红胺的生成与红曲素的氮杂化密切相关。在发酵过程中，培养基中的含氮化合物（如氨基酸、铵盐等）作为氮源被菌体利用，通过酶促反应将氮原子引入红曲素骨架，形成红曲红胺。因此，发酵培养基的氮源组成和浓度是调控红曲红胺产量的关键因素。研究表明，添加适量的谷氨酸钠或蛋白胨可显著提高红曲红胺的产率。

在提取方法方面，传统的红曲红胺提取主要基于溶剂萃取技术。由于红曲红胺在极性有机溶剂中溶解度较好，常用的提取溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮及其水溶液。典型的提取流程为：将红曲米或红曲霉发酵物干燥粉碎后，用70%-95%乙醇在室温或加热条件下浸泡提取，提取液经减压浓缩后获得粗提物。然而，传统方法存在选择性差、溶剂消耗大、提取效率低等局限性。

近年来，随着绿色提取技术的发展，超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）以及超临界流体萃取（SFE）等新型技术被应用于红曲红胺的提取。超声辅助提取利用空化效应破坏细胞壁结构，可显著缩短提取时间并提高提取率，通常在30-60分钟内即可达到传统方法数小时的提取效果。微波辅助提取则通过极性分子在高频电场中的快速振动产生内热效应，加速目标成分向溶剂中的扩散。超临界二氧化碳萃取作为一种环境友好型技术，通过调节压力和温度实现选择性提取，避免了有机溶剂残留问题，但设备成本较高限制了其大规模应用。

提取后的纯化是获得高纯度红曲红胺的关键步骤。常用的纯化方法包括硅胶柱层析、制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）以及高速逆流色谱（HSCCC）等。硅胶柱层析利用不同组分在固定相和流动相之间的分配差异实现分离，通常采用氯仿-甲醇或正己烷-乙酸乙酯等梯度洗脱系统。制备型HPLC具有更高的分离效率和分辨率，适用于毫克级至克级样品的纯化。高速逆流色谱则基于液-液分配原理，避免了固体固定相可能带来的不可逆吸附问题，特别适合于热敏性天然产物的分离。

值得注意的是，红曲红胺与红曲素、红曲黄素等结构类似物在色谱行为上存在相似性，给纯化带来一定挑战。采用高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）技术进行在线监测，可有效指导分离条件的优化。此外，近年来发展的分子印迹技术（MIT）为红曲红胺的选择性富集提供了新思路，通过设计特异性识别位点的聚合物材料，可实现复杂基质中目标成分的高效捕获。

药理活性研究

抗炎活性

红曲红胺的抗炎作用是近年来研究最为活跃的领域之一。体外实验表明，红曲红胺能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，其半数抑制浓度（IC₅₀）在微摩尔级别。进一步研究发现，红曲红胺通过下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的蛋白表达水平，从而减少炎症介质的合成。在细胞因子层面，红曲红胺可有效降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的分泌。

动物模型研究进一步验证了红曲红胺的体内抗炎效果。在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，腹腔注射红曲红胺（10-50 mg/kg）可剂量依赖性地抑制炎症反应，其效果与阳性对照药物吲哚美辛相当。在慢性炎症模型如佐剂性关节炎中，红曲红胺治疗组大鼠的关节肿胀程度、组织病理学评分以及血清炎症因子水平均显著低于模型对照组。这些结果提示红曲红胺具有开发为抗炎药物的潜力。

抗氧化活性

红曲红胺分子结构中的共轭双键体系和酚羟基官能团赋予其较强的自由基清除能力。采用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除实验、2,2′-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）自由基清除实验以及铁离子还原能力（FRAP）测定等多种方法评价，红曲红胺均表现出浓度依赖性的抗氧化活性。其DPPH自由基清除的IC₅₀值约为15-25 μM，与经典抗氧化剂维生素C和槲皮素相当。

在细胞氧化应激模型中，红曲红胺预处理可显著降低过氧化氢（H₂O₂）或叔丁基过氧化氢（t-BHP）诱导的活性氧（ROS）水平升高，减轻氧化损伤导致的细胞凋亡。机制研究表明，红曲红胺通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，上调下游抗氧化酶如血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶-1（NQO1）以及超氧化物歧化酶（SOD）的表达，从而增强细胞的抗氧化防御能力。

抗肿瘤活性

红曲红胺对多种肿瘤细胞系显示出增殖抑制活性。体外细胞毒性实验表明，红曲红胺对人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HT-29以及人肺癌细胞A549等均具有抑制作用，IC₅₀值在5-30 μM范围内。值得注意的是，红曲红胺对正常细胞如人肝细胞L-02的毒性相对较低，提示其具有一定的选择性抗肿瘤活性。

进一步研究发现，红曲红胺诱导肿瘤细胞凋亡的机制涉及多个途径。首先，红曲红胺可激活caspase级联反应，包括caspase-3、caspase-8和caspase-9的活化，伴随多聚ADP核糖聚合酶（PARP）的裂解。其次，红曲红胺通过调节Bcl-2家族蛋白的表达比例，即上调促凋亡蛋白Bax、下调抗凋亡蛋白Bcl-2，促进线粒体膜电位丧失和细胞色素c释放，从而启动内源性凋亡通路。此外，红曲红胺还可引起细胞周期阻滞，主要将细胞阻滞于G₂/M期，这可能与细胞周期蛋白B1（Cyclin B1）和细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）表达水平的变化有关。

神经保护活性

近年来，红曲红胺在神经保护方面的研究逐渐增多。在β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经细胞毒性模型中，红曲红胺处理可显著提高神经细胞存活率，减少Aβ聚集引起的氧化应激和炎症反应。在谷氨酸诱导的兴奋性毒性模型中，红曲红胺通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的过度激活，减轻钙离子内流和随后的神经损伤。

在帕金森病细胞模型中，红曲红胺对6-羟基多巴胺（6-OHDA）或1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP⁺）诱导的多巴胺能神经元损伤具有保护作用。机制研究表明，红曲红胺可通过激活PI3K/Akt信号通路，抑制糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）的活性，从而减少tau蛋白的过度磷酸化和神经纤维缠结的形成。这些发现为红曲红胺在神经退行性疾病治疗中的应用提供了初步的科学依据。

其他药理活性

除上述主要活性外，红曲红胺还显示出抗菌、抗病毒以及调节糖脂代谢等作用。在抗菌方面，红曲红胺对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等革兰氏阳性菌具有抑制作用，但对革兰氏阴性菌的效果较弱。在代谢调节方面，红曲红胺可抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化，减少脂质积累，并改善胰岛素抵抗细胞模型的葡萄糖摄取能力。此外，初步研究还提示红曲红胺可能具有抗血管生成活性，能够抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的管状结构形成。

作用机制与分子靶点

信号通路调控

红曲红胺的药理活性与其对多条细胞信号通路的调控密切相关。在抗炎机制中，红曲红胺主要通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路发挥作用。具体而言，红曲红胺可阻断IκB激酶（IKK）的活化，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB p65亚基的核转位及其与DNA的结合活性。此外，红曲红胺还可抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，包括p38 MAPK、c-Jun N末端激酶（JNK）和细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化水平。

在抗氧化机制中，红曲红胺作为Nrf2的激活剂，促进Nrf2与Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）的解离，使其转位至细胞核并与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游抗氧化酶基因的转录。这一机制与许多天然抗氧化剂如白藜芦醇、姜黄素的作用模式相似。

在抗肿瘤机制中，红曲红胺可同时影响多条促存活和促凋亡信号通路。除前述的线粒体凋亡通路外，红曲红胺还可抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路，降低Akt的磷酸化水平，从而减弱肿瘤细胞的增殖和存活信号。同时，红曲红胺可激活p53肿瘤抑制蛋白，上调p21的表达，导致细胞周期阻滞。

潜在分子靶点

基于分子对接、表面等离子体共振（SPR）以及药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）等技术，研究者已初步鉴定出红曲红胺的若干潜在分子靶点。在抗炎靶点方面，红曲红胺可直接结合至COX-2的活性位点，与花生四烯酸竞争性抑制酶的催化活性。此外，红曲红胺对Toll样受体4（TLR4）的胞外结构域具有亲和力，可能通过阻断LPS与TLR4的结合来抑制下游炎症信号传导。

在抗肿瘤靶点方面，红曲红胺被证实可与拓扑异构酶IIα（Topo IIα）结合，抑制其催化活性，导致DNA双链断裂和细胞死亡。此外，红曲红胺对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）家族成员如HDAC1和HDAC3也显示出抑制作用，提示其可能通过表观遗传调控机制发挥抗肿瘤作用。

值得注意的是，红曲红胺的多靶点作用特征既是其优势也是挑战。多靶点作用使其能够同时干预疾病相关的多个病理环节，可能产生协同治疗效果；但同时也增加了作用机制解析的复杂性，并可能带来非特异性毒性。因此，系统性地鉴定红曲红胺的靶点谱并明确其与药理活性的因果关系，是未来研究的重要方向。

构效关系初步分析

基于现有研究数据，可对红曲红胺的构效关系进行初步分析。红曲红胺分子中的氮杂环结构是其区别于其他红曲色素的关键特征，该结构可能通过与靶蛋白形成氢键或π-π堆积相互作用而增强结合亲和力。分子中的共轭双键体系不仅赋予其抗氧化活性，还可能参与电子转移过程，影响其与氧化还原敏感靶点的相互作用。

初步的化学修饰研究表明，红曲红胺分子中的羟基和羰基官能团对其活性至关重要。羟基的甲基化或乙酰化修饰可显著降低其抗氧化和抗炎活性，提示游离羟基是活性必需基团。而羰基的还原或肟化修饰则对活性影响较小，但可改变分子的溶解性和代谢稳定性。这些构效关系信息为后续的结构优化和先导化合物设计提供了重要参考。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

从药物化学角度评价，红曲红胺的分子量为369.46，符合Lipinski“五规则”中分子量小于500的要求。其分子中氢键供体数量（通常为1-2个羟基）和氢键受体数量（4-5个氧原子和氮原子）也基本满足成药性要求。然而，红曲红胺的脂水分配系数（logP）约为3.5-4.0，提示其亲脂性较强，水溶性较差，这可能影响其口服生物利用度和制剂开发。

根据现有数据，红曲红胺的血脑屏障通透性、肝毒性、心脏毒性、hERG抑制活性以及Ames试验结果均标注为“Unknown”，这反映了该化合物在成药性评价方面的数据空白。这些参数的缺失是红曲红胺从天然产物向候选药物转化过程中的主要障碍。特别是hERG抑制活性和心脏毒性风险是药物开发中需要重点关注的安全性问题，而遗传毒性（Ames试验）结果则直接关系到化合物的临床安全性评价。

药代动力学特征

目前关于红曲红胺体内药代动力学的系统研究报道较少。初步的动物实验表明，红曲红胺经口服给药后吸收较差，绝对生物利用度可能低于10%，这与其水溶性差和首过代谢效应有关。静脉给药后，红曲红胺在血浆中的半衰期约为2-4小时，分布容积较大，提示其在组织中分布广泛。

代谢研究显示，红曲红胺在肝脏中主要经历Ⅰ相代谢（氧化、还原）和Ⅱ相代谢（葡萄糖醛酸结合、硫酸结合）。细胞色素P450酶系（特别是CYP3A4和CYP2C9）可能参与其氧化代谢，生成羟基化或去甲基化代谢产物。这些代谢产物是否具有药理活性或毒性尚待阐明。

排泄途径方面，红曲红胺及其代谢产物主要通过胆汁排泄进入肠道，部分经粪便排出体外，而尿液中检测到的原形药物含量较低。这一排泄特征提示红曲红胺可能存在肠肝循环，有助于延长其在体内的作用时间。

制剂策略与优化

针对红曲红胺水溶性差和口服生物利用度低的问题，多种制剂策略已被探索。环糊精包合技术可显著提高红曲红胺的表观溶解度和溶出速率，其中羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）的包合效果优于天然β-环糊精。固体分散体技术通过将红曲红胺分散于水溶性聚合物载体（如聚维酮、聚乙二醇）中，可改善其溶出行为并提高口服吸收。

脂质体制剂是另一种有前景的给药系统。将红曲红胺包封于脂质体双层膜中，不仅可提高其水分散性和稳定性，还可通过被动靶向作用增加药物在炎症或肿瘤组织的分布。初步研究表明，红曲红胺脂质体制剂在动物模型中的抗炎效果显著优于游离药物。

纳米晶体技术通过将红曲红胺制备为纳米尺度的晶体颗粒，可增加其比表面积和饱和溶解度，从而改善溶出速率和口服吸收。此外，磷脂复合物、自微乳化给药系统（SMEDDS）等新型制剂技术也在红曲红胺的递送研究中显示出潜力。

临床应用前景与展望

潜在适应症分析

基于现有药理活性研究，红曲红胺在多个疾病领域具有潜在应用价值。在炎症性疾病方面，红曲红胺的抗炎活性提示其可能适用于类风湿性关节炎、炎症性肠病以及皮肤炎症等疾病的治疗。其多靶点抗炎机制可能提供优于传统非甾体抗炎药（NSAIDs）的安全性特征，特别是在胃肠道副作用方面。

在肿瘤治疗领域，红曲红胺对多种肿瘤细胞的选择性杀伤作用及其与化疗药物的潜在协同效应值得关注。作为辅助治疗药物，红曲红胺可能通过增强化疗敏感性、减轻化疗耐药性以及改善肿瘤微环境等机制发挥治疗作用。然而，其在体内的抗肿瘤效果和安全性仍需通过严格的临床前和临床研究验证。

神经退行性疾病是红曲红胺的另一个潜在应用领域。随着人口老龄化加剧，阿尔茨海默病和帕金森病的治疗需求日益迫切。红曲红胺的神经保护、抗炎和抗氧化活性使其成为治疗这些疾病的候选化合物。然而，其血脑屏障通透性的不确定性是制约其在中枢神经系统疾病中应用的关键因素。

现有挑战与解决策略

红曲红胺从实验室研究走向临床应用面临多重挑战。首先，药代动力学特性不佳是主要障碍，包括水溶性差、口服生物利用度低以及代谢稳定性不足。解决策略包括前药设计、新型制剂开发以及结构修饰。前药策略通过引入可裂解的亲水性基团（如磷酸酯、氨基酸酯）可改善水溶性和吸收，在体内经酶解释放原形药物发挥活性。

其次，作用机制和分子靶点的不明确性限制了其理性设计和优化。系统性的靶点鉴定研究，结合化学蛋白质组学、生物信息学分析和基因编辑技术，有助于全面揭示红曲红胺的作用网络。此外，基于结构的药物设计（SBDD）和计算机辅助药物设计（CADD）方法可用于指导红曲红胺衍生物的合理设计。

安全性评价数据的缺乏是另一个关键问题。系统性的毒理学研究，包括急性毒性、慢性毒性、生殖毒性和遗传毒性评价，是红曲红胺进入临床研究的必要条件。特别是针对hERG抑制和心脏毒性的评估，应采用体外膜片钳技术和体内心电图监测等方法进行系统评价。

未来研究方向

展望未来，红曲红胺的研究应重点关注以下几个方面：第一，深入开展构效关系研究，通过系统的结构修饰和活性评价，发现活性更强、选择性更高、药代动力学特性更优的衍生物。第二，利用多组学技术（基因组学、蛋白质组学、代谢组学）全面解析红曲红胺的作用机制和靶点网络，为精准治疗提供理论基础。第三，开发高效、环保的合成生物学方法，通过工程化红曲霉菌株或异源表达系统实现红曲红胺的规模化生产，降低生产成本并提高产量。第四，推进临床前安全性评价和药代动力学研究，为临床试验申报积累必要数据。第五，探索红曲红胺与其他天然产物或临床药物的联合应用，发挥协同增效作用。

结语

红曲红胺作为红曲霉来源的天然氮杂环聚酮化合物，以其独特的化学结构和多样的生物活性在天然产物药理学领域占据重要地位。本文系统综述了红曲红胺的化学结构、提取方法、药理活性、作用机制以及成药性特征，揭示了其在抗炎、抗氧化、抗肿瘤和神经保护等方面的潜在应用价值。然而，红曲红胺的研究仍处于早期阶段，从实验室发现到临床应用之间还存在显著差距。

未来，随着化学合成技术、生物技术以及药物评价方法的进步，红曲红胺及其衍生物有望成为治疗炎症性疾病、肿瘤和神经退行性疾病的新型候选药物。同时，红曲红胺的研究也为其他天然聚酮类化合物的开发提供了有益借鉴。我们有理由相信，在跨学科合作的推动下，红曲红胺这一古老天然产物的现代药理学价值将得到更充分的发掘和利用，为人类健康事业做出贡献。