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N-甲基-秋水仙碱

Name: N-甲基-秋水仙碱
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP4542

CAS号: 7336-40-5

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

植物来源: 秋水仙

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
74.30
LogP
（油水分配系数的对数）
1.75
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
1.75
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.21
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
3.83
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
2.45
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
76.69
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
3.11
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
是
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
是
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

痛风是一种由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。其急性发作以剧烈的关节炎症为特征，严重影响患者生活质量。尽管以秋水仙碱、非甾体抗炎药为代表的传统药物在痛风急性期治疗中占据重要地位，但其治疗窗窄、副作用显著等问题促使研究者不断探寻更安全有效的治疗策略。在此背景下，秋水仙碱的结构类似物——N-甲基-秋水仙碱（N-Acetylcolchamine， CAS号：7336-40-5）因其潜在的药理活性与可能改善的成药性而受到关注。作为一种源于秋水仙碱结构修饰的半合成或天然微量存在的生物碱，N-甲基-秋水仙碱在保留核心三环骨架的同时，通过乙酰化修饰改变了其理化性质与生物活性谱。本文旨在系统综述N-甲基-秋水仙碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其在抗痛风等领域的应用前景，以期为该化合物的深入研究和潜在开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

N-甲基-秋水仙碱的分子式为C22H27NO6，分子量为413.4700。其核心结构与秋水仙碱（Colchicine）高度相似，均包含一个三环的菲核（A、B、C环）和一个七元含氮C环（托酚酮环）。关键区别在于，秋水仙碱C环上的甲氧基（-OCH3）被乙酰氨基（-NHCOCH3）所取代，即秋水仙碱分子中与氮原子相连的甲基被乙酰基取代，从而形成了N-乙酰化衍生物。这一结构修饰虽小，却显著影响了分子的极性、空间构象及与靶蛋白的相互作用模式。

从理化性质分析，该化合物的脂水分配系数（LogP）为1.7497，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运。拓扑极性表面积（TPSA）为74.3000 Å²，提示分子具有一定的极性。其水溶性数值为0.2144 mg/mL，属于微溶范畴，这与其晶体结构和分子内氢键有关。较高的血脑屏障透过性预测值，意味着它可能具有中枢神经系统作用潜力，这在抗神经炎症方面可能具有意义。此外，初步的成药性预测显示其无明显的hERG钾通道抑制风险（hERG抑制：否）和遗传毒性警示（Ames试验：0.0），为其安全性评估提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

N-甲基-秋水仙碱并非广泛存在的主要生物碱，其主要作为秋水仙碱的微量代谢产物或结构类似物存在于秋水仙属植物中，如秋水仙（Colchicum autumnale）和嘉兰属（Gloriosa）植物。在植物体内，它可能由秋水仙碱经由乙酰辅酶A依赖的N-乙酰转移酶催化生成，是生物碱生物合成途径中的一个分支产物。

由于其天然含量极低，直接从植物中大规模提取分离N-甲基-秋水仙碱经济成本高昂，效率低下。因此，目前实验室研究和潜在药物开发主要依赖于化学合成或半合成路径。最常用的方法是以秋水仙碱为起始原料进行选择性N-去甲基化，得到去甲基秋水仙碱（Demecolcine），随后再与乙酰化试剂（如乙酸酐、乙酰氯）在碱性条件下反应，高效、高选择性地引入乙酰基，从而合成N-甲基-秋水仙碱。该路线步骤简短，产率较高，且能获得高纯度的产物，是获取该化合物的主要手段。分离纯化通常结合硅胶柱层析、高效液相色谱（HPLC）等技术，并通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等进行结构确证。

药理活性研究

N-甲基-秋水仙碱的药理活性研究虽不如秋水仙碱深入，但现有证据表明其在多个方面，尤其是抗炎和抗痛风领域，展现出值得关注的潜力。

抗炎与抗痛风活性：这是该化合物最受关注的活性方向。在多种急性炎症和痛风性关节炎动物模型中，N-甲基-秋水仙碱表现出显著的抗炎效果。其作用强度可能与秋水仙碱相当或略有差异，但关键点在于其治疗指数（有效剂量与中毒剂量的比值）可能更优。研究表明，它能有效抑制尿酸钠晶体诱导的大鼠足爪肿胀和关节滑膜炎症，降低炎症部位的中性粒细胞浸润和促炎介质水平。
抗有丝分裂活性：作为秋水仙碱的类似物，N-甲基-秋水仙碱同样能与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而阻滞细胞有丝分裂于中期。然而，由于其结构修饰，其与微管蛋白的结合亲和力及动力学可能与秋水仙碱不同，导致其细胞毒性谱和抗增殖活性有所差异。一些研究提示，其抗有丝分裂活性可能弱于秋水仙碱，这或许与其在抗炎剂量下胃肠道毒性较低有关。
其他潜在活性：基于其抗炎机制，其在其他炎症相关疾病模型中也显示出探索价值，如某些自身免疫性疾病和神经炎症模型。其较高的血脑屏障透过性为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了可能。

作用机制与分子靶点

N-甲基-秋水仙碱的抗痛风及抗炎作用机制复杂，涉及对炎症信号通路的多个关键环节的干预，其分子靶点网络与秋水仙碱有重叠但也有其特性。

核心机制：抑制NLRP3炎症小体活化：这是其抗痛风作用的核心环节。痛风急性发作的始动因素是尿酸盐晶体被巨噬细胞等固有免疫细胞识别。N-甲基-秋水仙碱能有效抑制这一过程触发的NLRP3炎症小体的组装与活化。它可能通过干扰微管动力学，影响炎症小体相关细胞器的运输和对接，或直接与NLRP3、ASC或CASP1等组分相互作用，从而阻止炎症小体的完全激活。
关键靶点作用：
- CASP1（半胱天冬酶-1）：炎症小体活化的下游效应蛋白。N-甲基-秋水仙碱通过抑制炎症小体，间接阻断了CASP1的自剪切活化。
- IL-1β（白细胞介素-1β）：CASP1的主要底物。活化的CASP1将无活性的pro-IL-1β切割成具有强烈致炎活性的IL-1β。N-甲基-秋水仙碱通过上游抑制，显著减少成熟IL-1β的生成和释放，这是缓解痛风炎症的关键。
- P2RX7（嘌呤能受体P2X7）：该受体是感知细胞外ATP（损伤信号）的重要通道，其激活能促进K+外流，是NLRP3炎症小体激活的关键触发信号之一。有研究推测，秋水仙碱类化合物可能调节P2RX7的功能或下游信号。
- XDH（黄嘌呤氧化还原酶）：这是尿酸生成的关键酶。虽然秋水仙碱对XDH的直接抑制很弱，但N-甲基-秋水仙碱作为衍生物，其是否对尿酸生成有调节作用尚需研究，但其主要抗炎作用不依赖于降尿酸。
- MEFV（pyrin蛋白）：在某些遗传背景下，pyrin炎症小体也参与痛风炎症。秋水仙碱是家族性地中海热的特效药，其作用与调节pyrin相关。N-甲基-秋水仙碱可能保留了对pyrin通路的调节能力。
微管依赖性机制：与秋水仙碱一样，N-甲基-秋水仙碱通过结合微管蛋白，改变微管动力学，这不仅是其抗有丝分裂的基础，也广泛影响细胞的迁移、囊泡运输和炎症信号转导，上述对NLRP3炎症小体的抑制部分归因于此。

成药性评价与药代动力学

基于计算预测和有限的临床前数据，N-甲基-秋水仙碱展现出具有一定吸引力的成药性特征。

吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测与初步研究：
- 吸收：适中的LogP值和TPSA有利于其口服吸收。其水溶性虽不高，但可通过制剂技术（如成盐、固体分散体）改善。
- 分布：预测其具有较高的血脑屏障透过性，提示其组织分布广泛，可能在中枢达到有效浓度。
- 代谢：作为秋水仙碱的衍生物，其代谢途径可能相似，主要经肝脏细胞色素P450酶系（尤其是CYP3A4）代谢，并在肠道发生脱乙酰化等反应。其乙酰基结构可能影响代谢速率和产物，需具体研究。
- 排泄：原型药物及其代谢物可能主要经胆汁和肾脏排泄。
安全性初步评价：
- 心脏毒性：预测无hERG抑制，降低了引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室速的风险，这是一个优于许多药物的潜在安全性特征。
- 遗传毒性：Ames试验预测为阴性（0.0），提示其可能无直接的基因突变诱变性。
- 治疗窗：相较于秋水仙碱，其抗炎活性与细胞毒性/抗有丝分裂活性的分离程度可能是评估其安全性的关键。动物实验初步表明，其有效抗炎剂量可能低于引起严重胃肠道毒性（如腹泻）和骨髓抑制的剂量，暗示其治疗窗可能更宽，但这需要严格的毒理学研究证实。
药物相互作用：与秋水仙碱类似，与强效CYP3A4抑制剂或P-糖蛋白抑制剂联用时，可能显著升高其血药浓度，增加中毒风险，需在临床应用中警惕。

临床应用前景与展望

N-甲基-秋水仙碱的临床应用前景主要围绕其抗炎特性，尤其是在痛风治疗领域，但也面临挑战。

主要应用方向：
- 急性痛风性关节炎：作为秋水仙碱的衍生物，其最直接的应用前景是治疗急性痛风发作。如果后续临床研究能证实其在保持或增强抗炎疗效的同时，确实具有更低的胃肠道毒性和更宽的安全窗口，它有望成为替代或补充传统秋水仙碱的优选药物。
- 痛风预防治疗：低剂量秋水仙碱常用于痛风降尿酸初期的炎症预防。N-甲基-秋水仙碱若安全性更佳，可能更适合长期用于预防痛风发作。
- 其他NLRP3炎症小体相关疾病：如家族性地中海热、某些自身炎症性疾病、动脉粥样硬化、2型糖尿病等，NLRP3炎症小体在其中扮演重要角色。N-甲基-秋水仙碱可能成为这些疾病潜在的治疗候选分子。
- 中枢神经系统炎症性疾病：其较高的血脑屏障透过性为其治疗多发性硬化、阿尔茨海默病等伴随神经炎症的疾病提供了可能。
面临的挑战与未来研究方向：
- 深入的临床前开发：需要系统完成其药效学、药代动力学、毒理学（急性、亚慢性、生殖毒性等）的全面评估，明确其安全剂量范围。
- 作用机制精细化：需在分子和细胞水平更精确地阐明其与秋水仙碱在靶点结合、信号通路调控上的异同，特别是其“疗效-毒性”分离的结构基础。
- 制剂研发：针对其水溶性特点，开发适合口服或注射的稳定、高效的制剂。
- 临床试验验证：最终必须通过严谨的I-III期临床试验，验证其在人体中的有效性、安全性及药代动力学特征，这是其走向市场的必经之路。
- 知识产权与市场定位：作为已知化合物的衍生物，其新颖性和创造性需要强有力的专利保护，并需在已拥挤的痛风治疗药物市场中找到明确的差异化定位。

结语

N-甲基-秋水仙碱作为秋水仙碱的结构修饰物，在继承其强大抗炎活性的同时，通过关键的乙酰化改变，在理论计算和初步实验中展现出可能更优的成药性特征，特别是潜在更宽的治疗窗和良好的心脏安全性预测。其作用机制聚焦于抑制NLRP3炎症小体活化及下游IL-1β释放这一痛风炎症的核心通路，具有明确的靶向性。尽管目前该化合物尚处于相对早期的研究阶段，距离临床转化还有大量工作待完成，但它无疑为开发新一代更安全有效的抗痛风及抗炎药物提供了一个有价值的先导化合物。未来的研究应致力于深化其药理毒理学认知，探索其在不同炎症性疾病模型中的应用，并推动其向临床研究迈进，最终为痛风等炎症性疾病患者带来新的治疗选择。