氢溴酸吐根碱

产品名称: 氢溴酸吐根碱
英文名: Emetine hydrobromide
中文别名:
英文别名: 2H-Benzo[a]quinolizine, emetan deriv.
Cas 号: 52714-87-1
产品编码:BP4512
分子式: C₂₉H₄₂Br₂N₂O₄
分子量: 642.473
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

氢溴酸吐根碱（Emetine hydrobromide）是异喹啉类生物碱吐根碱（Emetine）的氢溴酸盐形式，作为一种具有悠久历史的天然产物，其在抗寄生虫治疗史上占据着重要地位。吐根碱最初从茜草科植物吐根（Cephaelis ipecacuanha）的根中分离得到，早在17世纪便被南美土著用于治疗腹泻，后经科学验证其主要活性成分为吐根碱及其类似物。该化合物最著名的临床应用是作为治疗阿米巴痢疾和肝阿米巴脓肿的有效药物，其强大的抗阿米巴活性使其在特定历史时期成为一线选择。然而，由于其显著的心脏毒性等严重副作用，其在临床上的系统性应用已大幅减少，多被更安全、高效的现代药物所取代。

尽管如此，吐根碱并未退出科学研究的视野。近年来，随着分子生物学和细胞生物学技术的飞速发展，研究者对吐根碱及其盐类的作用机制有了更深入、更微观的认识。研究发现，其药理作用远不止于传统的抗阿米巴活性，其在抗病毒、抗肿瘤等领域也展现出潜在的生物活性。特别是对其在溶组织内阿米巴（Entamoeba histolytica）中作用的多靶点特性的揭示，为理解其高效性与毒性提供了新的视角。同时，对其成药性参数的系统分析，也解释了其临床应用受限的内在原因。本文旨在系统综述氢溴酸吐根碱的化学特性、植物来源、药理活性、多靶点作用机制、成药性评价，并探讨其在现代医学中可能的新定位与应用前景。

化学结构与理化性质

氢溴酸吐根碱的化学名称为(2S,3R,11bS)-2-{[(1R)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]甲基}-3-乙基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-苯并[a]喹嗪-1-酮氢溴酸盐。其母核结构为复杂的苯并喹嗪并异喹啉体系，包含多个手性中心，立体化学构型对其生物活性至关重要。吐根碱本身为白色无定形粉末，其氢溴酸盐形式增加了化合物的水溶性和稳定性，更适于制剂开发。

根据提供的成药性参数，氢溴酸吐根碱的分子量为480.6490，属于中等大小的分子。其计算脂水分配系数（LogP）为4.7897，表明该化合物具有较高的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性和体内分布。拓扑极性表面积（TPSA）为52.19 Ų，相对较低，进一步印证了其较好的膜渗透性。然而，其水溶性数值仅为0.2096（单位通常为mg/mL或log mol/L，此处为相对值），提示其在水中的溶解性较差，这可能是其制剂开发中的一个挑战。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）透过性预测为“高”，意味着该化合物能够进入中枢神经系统，这既可能为治疗中枢神经系统阿米巴感染（如原发性阿米巴脑膜脑炎，尽管吐根碱对此疗效有限）提供理论可能，但也增加了神经毒性的潜在风险。关键的毒性预警参数显示，该化合物是hERG钾通道抑制剂（“是”），这直接关联其已知的致心律失常（如QT间期延长、尖端扭转型室速）的心脏毒性。而Ames试验结果为0.0（通常表示无致突变性），表明在细菌回复突变试验中未显示遗传毒性，但其体内遗传毒性仍需全面评估。

植物来源与提取方法

吐根碱的主要天然来源是茜草科（Rubiaceae）的吐根属植物，尤其是巴西吐根（Cephaelis ipecacuanha，亦称Psychotria ipecacuanha）和哥伦比亚吐根（Cephaelis acuminata）。这些植物原产于南美洲热带雨林，其干燥的根和根茎，即“吐根”，是提取活性生物碱的原料。吐根中除含有主要活性成分吐根碱外，还含有其去甲基衍生物去氢吐根碱（Cephaeline，活性与毒性均与吐根碱类似但稍弱）、吐根酚碱（Psychotrine）等。

传统的提取方法主要基于生物碱的通用提取原理。通常将干燥的吐根根粉用稀酸（如盐酸或硫酸）浸泡或渗漉，使生物碱以盐的形式溶解。然后，将酸水提取液碱化（常用氨水或氢氧化钠），使生物碱游离析出，再用有机溶剂（如氯仿、乙醚）进行萃取。粗提物经过进一步的酸碱纯化、结晶等步骤，可获得吐根碱混合物。若要获得纯的吐根碱或其盐类（如氢溴酸盐），则需采用柱层析、制备型高效液相色谱等现代分离技术进行精细分离。从吐根碱制备其氢溴酸盐，通常是将游离碱溶于合适溶剂中，与氢溴酸成盐，再通过重结晶得到纯品。由于植物生长缓慢、有效成分含量有限，且全合成路线步骤冗长、收率低，目前吐根碱的生产仍严重依赖植物提取，这也限制了其大规模供应。

药理活性研究

氢溴酸吐根碱的药理活性研究历史悠久，其核心活性是强大的抗阿米巴作用。
1. 抗阿米巴活性：这是吐根碱最经典和最强的活性。它对溶组织内阿米巴的滋养体具有直接杀灭作用，能有效清除肠道内及侵入肠壁、肝脏等组织的阿米巴原虫。临床曾广泛用于治疗急性阿米巴痢疾和肝阿米巴脓肿，疗效确切。其作用迅速，但根治率并非百分之百，常需与作用于肠腔内阿米巴的药物（如二氯尼特）联用。
2. 抗肿瘤活性：体外研究表明，吐根碱对多种人类肿瘤细胞系，如白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌细胞等，具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用。其机制可能与抑制蛋白质合成、诱导DNA损伤、影响细胞周期等有关。然而，由于其严重的全身毒性，直接作为抗癌药物开发的前景黯淡，但为设计毒性更低的新型衍生物或作为研究蛋白质合成抑制与细胞凋亡关系的工具药提供了思路。
3. 抗病毒活性：研究显示，吐根碱在细胞水平对某些病毒有抑制作用，如人类巨细胞病毒（HCMV）、登革热病毒、SARS-CoV-2等。其抗病毒机制可能涉及抑制病毒蛋白的合成或干扰宿主细胞的某些通路。但这方面的研究尚处于初级阶段，距离临床应用甚远。
4. 其他活性：吐根碱还具有催吐（小剂量通过刺激胃黏膜反射性引起呕吐，曾用作催吐剂）、祛痰等作用，但已因副作用而被淘汰。此外，它也被用作研究真核细胞蛋白质合成的工具药，因为它能特异性抑制核糖体移位。

作用机制与分子靶点

吐根碱的抗阿米巴作用机制复杂，涉及多靶点作用，这可能是其高效性的基础，但也可能与毒性相关。近年来的研究，特别是针对溶组织内阿米巴，揭示了一系列潜在的分子靶点：

1. 核心机制：抑制蛋白质合成：与在哺乳动物细胞中类似，吐根碱在阿米巴中的主要作用机制是抑制真核生物核糖体的蛋白质合成。它通过与核糖体大亚基（60S）的E位点结合，阻止tRNA从核糖体E位点释放，从而阻断翻译延伸过程中的移位步骤，导致蛋白质合成停滞。这是其发挥细胞毒作用的根本原因之一。

2. 针对溶组织内阿米巴的特异性/相关性靶点：

   • 核糖体蛋白与相关基因：研究鉴定了多个可能与吐根碱作用相关的核糖体蛋白或核糖体生物合成相关基因，如 EHI_115350、EHI_182180、EHI_056990、EHI_089710、EHI_123030 等。这些基因的突变或表达改变可能与阿米巴对吐根碱的敏感性或耐药性有关。
   • 半胱氨酸蛋白酶（EhCP5）：溶组织内阿米巴通过分泌半胱氨酸蛋白酶（如EhCP5）来破坏宿主组织。研究发现吐根碱能抑制EhCP5的活性，这可能削弱了阿米巴的侵袭和致病能力。
   • 酒精脱氢酶（EhADH）：这是一种在阿米巴能量代谢和解毒过程中起关键作用的酶。吐根碱可能通过干扰EhADH的功能，影响阿米巴的代谢稳态。
   • 凝集素（Gal/GalNAc lectin）：这是阿米巴黏附宿主细胞的关键表面分子。吐根碱可能影响该凝集素的表达或功能，从而干扰阿米巴的定植。
   • 小GTP酶（EhRab7）：Rab7参与内吞/溶酶体通路。吐根碱可能通过影响EhRab7介导的囊泡运输，扰乱阿米巴的胞内运输和营养摄取。
   • 应激诱导蛋白（EhSTIRP）：这是一种应激反应蛋白。吐根碱处理可诱导其表达，表明阿米巴试图通过激活应激反应通路来应对药物压力。

多靶点协同效应：吐根碱可能同时作用于上述多个靶点：既直接“关闭”细胞的蛋白质合成工厂（核糖体），又削弱其侵袭武器（EhCP5）、破坏其能量供应（EhADH）、干扰其黏附（Gal/GalNAc）和营养摄取（EhRab7）能力，并诱发强烈的细胞应激（EhSTIRP）。这种多管齐下的攻击使得阿米巴难以通过单一机制产生耐药性，但也意味着对宿主细胞（尤其是高蛋白合成需求的细胞如心肌细胞）可能产生类似的广泛干扰，导致毒性。

成药性评价与药代动力学

氢溴酸吐根碱的成药性评价揭示了其为何从一线药物退位。

• 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：

  • 吸收：口服吸收不稳定，且对胃肠道有强烈刺激性，易引起恶心、呕吐。因此，临床治疗严重阿米巴病时通常采用深部皮下或肌内注射（严禁静脉注射，因易导致急性心肌炎和低血压）。
  • 分布：注射后吸收迅速，广泛分布于全身各组织，尤其在肝脏、肺、肾脏和脾脏中浓度较高。其高LogP值和低TPSA值使其易于进入细胞，包括心肌细胞。高BBB透过性使其能进入中枢神经系统。
  • 代谢与排泄：吐根碱在体内的代谢研究相对有限，已知其在肝脏中部分代谢。其排泄缓慢，主要经肾脏缓慢排出，停药后数周仍可在尿中检出。这种蓄积特性是导致其慢性毒性的重要原因。

• 成药性缺陷分析：

  1. 严重的心脏毒性：这是限制其临床应用的最主要因素。其作为hERG通道抑制剂，可阻断心脏快速延迟整流钾电流（IKr），导致动作电位时程延长，心电图表现为QT间期延长，极易诱发致命性的室性心律失常（如尖端扭转型室速）。此外，其对心肌细胞蛋白质合成的直接抑制也可能导致心肌损伤和心力衰竭。
  2. 广泛的全身毒性：除心脏外，还可引起严重的胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、神经肌肉毒性（肌无力、震颤、疼痛）、肝肾功能损害等。
  3. 治疗窗狭窄：有效剂量与中毒剂量非常接近，安全范围小，需在严密监护下使用。
  4. 药代动力学不理想：口服生物利用度差，需注射给药；消除半衰期长，易蓄积中毒。

临床应用前景与展望

尽管系统性应用已基本被甲硝唑等硝基咪唑类药物取代，但氢溴酸吐根碱并未完全失去价值，其未来可能存在于以下几个方向：

1. 局部或靶向治疗：鉴于其强大的细胞毒性，可探索其局部应用以减少全身暴露。例如，研究其在皮肤利什曼病局部治疗、或通过瘤内注射治疗某些实体瘤的可能性。开发基于纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）的靶向递送系统，将吐根碱特异性递送至病变部位（如阿米巴肝脏肿、肿瘤组织），是降低其全身毒性的一个有前景的策略。
2. 耐药阿米巴病的备选药物：随着甲硝唑等药物耐药性的出现，吐根碱作为作用机制不同的老药，可能成为治疗多重耐药阿米巴感染的“最后手段”之一，但必须在具备完善心脏监护和抢救条件的医疗机构中谨慎使用。
3. 药物化学改造的起点：以吐根碱为母核，进行结构修饰，旨在保留或增强其抗阿米巴/抗肿瘤活性，同时显著降低其对hERG的抑制活性和心脏毒性。例如，通过简化其复杂结构、引入极性基团改善水溶性和降低LogP、或通过计算机辅助设计避免与hERG通道孔腔区关键氨基酸相互作用，是理性药物设计的重要方向。
4. 作为生物学研究的工具化合物：在基础研究中，吐根碱仍是研究真核细胞蛋白质合成机制、诱导细胞凋亡通路的有价值工具药。
5. “老药新用”的再探索：结合其多靶点特性，在更精准的疾病模型（如特定基因型的肿瘤模型）中重新评估其疗效，或许能发现新的适应症。

结语

氢溴酸吐根碱是一个充满矛盾与启示的天然产物药物。它曾是人类对抗致命性寄生虫病——阿米巴病的有力武器，其卓越的疗效源于其对病原体多靶点、多层次的协同攻击机制。然而，这种强大的生物活性是一把双刃剑，其缺乏选择性的细胞毒性，特别是对hERG钾通道的抑制所引发的心脏毒性，最终严重限制了其全身应用，使其在更安全的现代药物面前黯然退场。

从吐根碱的兴衰史中，我们可以深刻理解药物研发中疗效与安全性平衡的极端重要性。它不仅是药理学史上的一个重要篇章，更是现代药物研发的一面镜子：在追求高效的同时，必须对潜在毒性，尤其是心脏毒性，给予前所未有的重视。未来，对吐根碱的研究不应止步于历史回顾。通过现代药物化学、药剂学和分子生物学手段，对其结构进行优化改造，或利用先进的递送技术实现靶向治疗，有可能将这把“双刃剑”磨砺成更具选择性的“手术刀”。同时，对其复杂作用机制的持续深入解析，也将为开发作用于类似通路但更安全的新药提供宝贵的分子蓝图。氢溴酸吐根碱的故事，远未结束。