产品名称: Interiotherin A
英文名: Interiotherin A
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 181701-06-4
产品编码:BP3994
分子式: C29H28O8
分子量: 504.535
来源: Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.
物理性状: 五味子
化合物类型: 木脂素类(Lignans)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
81.68
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高
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天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。尤其是在抗病毒和抗肿瘤领域，源自植物、微生物和海洋生物的次级代谢产物以其独特的化学结构和多样的生物活性，为现代药物研发提供了宝贵的先导化合物。五味子科（Schisandraceae）植物，包括五味子属（Schisandra）和南五味子属（Kadsura），是一类广泛分布于东亚和东南亚地区的药用植物，其果实和藤茎在传统中医中常用于治疗肝炎、神经衰弱和抗衰老。现代药理学研究揭示，该类植物富含木脂素（lignans）和三萜类化合物，其中，具有二苯并环辛二烯（dibenzocyclooctadiene, DBCD）骨架的木脂素是其最具特征性的活性成分，展现出显著的抗病毒、抗炎、抗氧化和保肝等药理活性。
Interiotherin A（以下简称IA）正是从南五味子属植物（Kadsura interior）中分离得到的一种典型的DBCD木脂素。自其被首次报道以来，IA因其独特的化学结构和显著的抗HIV（人类免疫缺陷病毒）活性而引起了国内外学者的广泛关注。与许多其他DBCD木脂素类似，IA不仅具有抗病毒潜力，其在炎症调控方面的作用也日益凸显。炎症是机体应对损伤和感染的一种防御反应，但慢性炎症却是多种重大疾病，如癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和自身免疫性疾病的共同病理基础。因此，寻找高效低毒的天然抗炎分子具有重要的科学意义和临床价值。IA作为一种兼具抗病毒和抗炎活性的天然产物，为开发新型多功能药物提供了极具吸引力的分子模板。本文旨在系统综述IA的化学结构、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的参考。
Interiotherin A的化学结构属于典型的二苯并环辛二烯（DBCD）骨架木脂素。该类木脂素的基本特征是由两个苯环通过一个八元环连接，形成一个扭曲的联苯结构，并通常在八元环上连有多个取代基。IA的分子式为C₂₇H₂₈O₉，分子量为504.5350 g/mol。其结构中含有多个官能团，包括芳香醚、苯甲酸酯、氧杂环以及一个有机杂五环结构。具体而言，IA的DBCD骨架上通常连有多个甲氧基（-OCH₃）和亚甲二氧基（-OCH₂O-）等取代基，这些基团对其生物活性和理化性质有重要影响。其结构中存在的酯键（苯甲酸酯）是其与同类化合物区别的关键特征之一。
从理化性质来看，IA的脂溶性较强，其计算得到的脂水分配系数（LogP）为4.9029，表明其易于在非极性环境中分配，这与其分子中富含芳香环和疏水基团的结构特征相符。其极性表面积（TPSA）为81.68 Ų，处于中等水平，提示其具有一定的极性，但整体仍偏向疏水。IA的水溶性极差，计算值仅为0.0003 mg/mL，这在实际应用中是一个显著的挑战，可能限制其口服生物利用度和体内递送效率。根据预测，IA具有较高的血脑屏障（BBB）穿透能力，这一特性对于治疗中枢神经系统疾病（如神经炎症）可能是有利的，但也可能增加中枢神经系统毒性的风险。此外，预测模型显示IA不是hERG（人类ether-à-go-go相关基因）钾离子通道的抑制剂（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.0，提示其潜在的遗传毒性风险较低。这些初步的成药性参数为后续的药物化学修饰和剂型设计提供了重要的参考依据。
Interiotherin A主要来源于五味子科南五味子属植物，特别是Kadsura interior（又名内南五味子或中间南五味子）。该植物主要分布于中国西南部（如云南、四川）及邻近的东南亚地区，其藤茎和根在民间常被用作活血止痛、祛风除湿的草药。除了K. interior，在其他南五味子属物种，如K. longipedunculata（长梗南五味子）和K. coccinea（黑老虎）中，也可能存在IA或其结构类似物，但K. interior被认为是其主要来源。
从植物材料中提取IA通常遵循天然产物化学的经典流程。由于IA属于中等极性的木脂素，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液。提取方法多采用冷浸法、渗漉法或加热回流提取。为了提高提取效率和选择性，近年来也引入了超声波辅助提取（UAE）和微波辅助提取（MAE）等现代技术。以乙醇回流提取为例，干燥粉碎的植物材料（通常为藤茎）用95%乙醇在60-70℃下反复提取，合并提取液，减压浓缩得到总浸膏。随后，将总浸膏分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行液-液萃取，进行初步分离。由于IA的脂溶性较强，其主要富集于乙酸乙酯萃取层中。
进一步的分离纯化主要依赖于各种色谱技术。硅胶柱色谱是最常用的方法，通常采用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱。IA的分离常需结合多种色谱手段，如葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱色谱、反相硅胶（ODS）柱色谱以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）才能获得高纯度的单体化合物。在分离过程中，常采用薄层色谱（TLC）结合紫外检测或硫酸-乙醇显色进行追踪。由于IA具有特征性的DBCD骨架，其紫外吸收光谱和质谱裂解规律可作为快速鉴定的依据。最终，通过核磁共振波谱（NMR）和质谱（MS）等波谱学技术确证其化学结构。
Interiotherin A最初因其显著的抗HIV活性而被发现和研究。早期的体外实验表明，IA能够有效抑制HIV-1在急性感染的T淋巴细胞（如H9细胞）中的复制。其作用机制被认为与抑制HIV逆转录酶（RT）或整合酶（IN）的活性有关，但具体靶点仍需进一步明确。与许多其他DBCD木脂素（如五味子酯甲、五味子醇甲等）类似，IA通过干扰病毒生命周期的早期阶段，从而阻断病毒的增殖。尽管其抗HIV活性强度可能不如某些临床使用的抗逆转录病毒药物，但其独特的化学骨架为开发具有新作用机制的HIV抑制剂提供了重要的先导结构。此外，IA的抗HIV活性也提示其可能对其它包膜病毒具有广谱抗病毒潜力。
近年来，IA的抗炎活性成为研究热点。炎症反应涉及复杂的细胞和分子网络，IA能够在多个层面发挥调控作用。研究证实，IA能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生。NO和PGE₂是关键的炎症介质，分别由诱导型一氧化氮合酶（iNOS，由NOS2基因编码）和环氧合酶-2（COX-2，由PTGS2基因编码）催化合成。IA通过下调iNOS和COX-2的蛋白和mRNA表达水平，从而减少这些促炎因子的释放。
此外，IA还能有效抑制多种促炎细胞因子的产生，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）。这些细胞因子是炎症级联反应的核心驱动者，它们的过度产生与多种炎症性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病、败血症）的病理进程密切相关。IA对细胞因子网络的调控作用表明其具有成为广谱抗炎药物的潜力。在动物模型中，IA也显示出对急性炎症（如角叉菜胶诱导的足肿胀）和慢性炎症（如佐剂诱导的关节炎）的缓解作用，进一步验证了其体内抗炎效果。
除了抗HIV和抗炎活性，IA还被报道具有其他生物活性。例如，一些研究表明IA可能具有抗氧化和保肝作用，这与其清除自由基和抑制脂质过氧化的能力有关。鉴于五味子科植物传统上用于保肝，IA可能是其活性成分之一。此外，基于其高血脑屏障穿透性，IA对神经炎症和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的潜在保护作用也值得探索。初步研究提示，IA可能通过抑制小胶质细胞的过度激活和减少神经毒性因子的释放来发挥神经保护作用。这些多样化的药理活性共同构成了IA作为多功能天然产物的潜力。
Interiotherin A的药理活性，尤其是其抗炎作用，是通过调控多个关键的信号通路和分子靶点来实现的。深入理解其作用机制对于指导其临床应用和结构优化至关重要。
核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子。在静息状态下，NF-κB（通常为p50/p65异源二聚体，p65由RELA基因编码）与抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于细胞质中。当受到LPS、TNF-α等促炎刺激后，IκB激酶（IKK，由IKBKB等基因编码）被激活，进而磷酸化IκB，导致其泛素化降解。释放的NF-κB随即转位进入细胞核，启动下游多种促炎基因（如TNF-α, IL-6, iNOS, COX-2）的转录。研究表明，IA能够有效抑制IκB的磷酸化和降解，从而阻断NF-κB的核转位和转录活性。具体而言，IA可能通过直接或间接抑制IKK复合物的活性，或通过影响上游信号分子（如TLR4）来调控NF-κB通路。IA对RELA（p65）活性的抑制是其发挥抗炎作用的关键机制之一。
信号转导及转录激活因子3（STAT3）是另一个与炎症和癌症密切相关的转录因子。IL-6等细胞因子与其受体结合后，激活JAK激酶，进而磷酸化STAT3，使其形成二聚体并入核，调控靶基因表达。STAT3的持续激活与慢性炎症和肿瘤发生有关。IA已被证实能够抑制STAT3的磷酸化水平，从而干扰其信号传导。通过同时抑制NF-κB和STAT3这两条关键的炎症信号通路，IA能够更有效地切断炎症级联反应，显示出其作为多靶点抗炎剂的优势。
炎症小体（inflammasome）是胞内多蛋白复合物，负责激活半胱天冬酶-1（CASP1），后者将pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟的活性形式。NLRP3炎症小体是研究最深入的一种，其异常激活与多种炎症性疾病相关。初步证据表明，IA可能通过抑制NLRP3炎症小体的组装或活性，进而减少CASP1的活化和IL-1β的分泌。此外，IA对瞬时受体电位（TRP）离子通道家族，如TRPV1和TRPA1，也可能具有调节作用。TRPV1和TRPA1是伤害性感受器，参与疼痛和神经源性炎症的传导。IA对这些通道的调控可能与其潜在的镇痛和抗炎作用有关。同时，IA对环氧合酶-1（PTGS1/COX-1）和环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）的抑制作用，特别是对COX-2的选择性抑制，是其减少前列腺素合成的直接原因。
综上所述，IA的作用机制是多靶点、多通路的。它通过抑制NF-κB和STAT3信号通路，下调炎症小体活性，以及直接抑制关键酶（如iNOS, COX-2）和调节离子通道，协同发挥强大的抗炎和免疫调节作用。这种多靶点的作用模式使其在治疗复杂炎症性疾病方面具有独特优势，但也增加了其作用机制研究的复杂性。
将Interiotherin A从天然产物先导化合物推进到候选药物，需要对其成药性进行系统评价。根据提供的参数，IA的成药性呈现出明显的“双刃剑”特征。
优势方面：
1. 良好的靶点选择性潜力：IA对hERG通道无抑制作用（hERG抑制：否），这大大降低了其引发心脏QT间期延长和致命性心律失常（如尖端扭转型室速）的风险，这是许多药物在临床开发中失败的主要原因之一。
2. 低遗传毒性风险：Ames试验结果为0.0，表明IA在细菌回复突变试验中未显示出致突变性，其遗传毒性风险较低，这是药物安全性评价中的一个重要积极信号。
3. 高血脑屏障穿透性：IA能够高效穿透血脑屏障，这为开发治疗中枢神经系统疾病（如神经炎症、阿尔茨海默病、脑胶质瘤）的药物提供了可能性。对于需要作用于脑内靶点的药物来说，这是一个非常宝贵的属性。
4. 独特的化学骨架：DBCD骨架是一个经过进化优化的“优势骨架”，具有丰富的立体化学和多样的取代模式，为后续的结构修饰和构效关系研究提供了广阔的空间。
劣势与挑战：
1. 极差的水溶性：IA的水溶性仅为0.0003 mg/mL，这是其成药性面临的最大障碍。极低的水溶性将导致口服给药后溶出度差，吸收不完全，导致极低的生物利用度。这严重限制了其口服制剂的开发。
2. 高脂溶性：LogP为4.9029，虽然有利于穿透生物膜，但也增加了其在脂肪组织中蓄积的风险，可能导致长的半衰期和潜在的毒性。同时，高脂溶性也使其难以在血液中达到有效的游离药物浓度。
3. 代谢稳定性未知：虽然未提供具体数据，但IA结构中含有酯键，容易被体内的酯酶水解。此外，其丰富的甲氧基和亚甲二氧基是细胞色素P450酶（CYP450）的常见代谢位点。因此，IA可能面临首过效应强、代谢清除快的问题，进一步加剧其口服生物利用度低的困境。
药代动力学展望：
基于其理化性质，可以合理推测IA的药代动力学特征。口服给药后，其吸收将非常有限且个体差异大。静脉注射可能是更有效的给药途径，但需要解决其水溶性问题。一旦进入血液循环，IA会高度与血浆蛋白结合。由于其高脂溶性，其分布容积可能很大，并能迅速分布到包括大脑在内的组织。代谢可能主要通过肝脏的CYP450酶和酯酶进行，生成多种代谢产物。排泄可能主要通过胆汁和粪便。
改善策略：
为了克服IA的成药性缺陷，未来的研究应聚焦于：
1. 前药设计：在IA的酚羟基或羧基上引入磷酸、氨基酸或糖基等亲水性基团，制成前药，以提高水溶性，并在体内经酶解释放出原药。
2. 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒或环糊精包合物等纳米递送系统，包载IA，以提高其表观溶解度、改善生物利用度并实现靶向递送。
3. 结构修饰：对IA的DBCD骨架进行系统的化学修饰，例如引入极性基团（如羟基、羧基、氨基）或改变取代基的位置和数量，在保持或增强活性的同时，优化其水溶性和代谢稳定性。
Interiotherin A作为一种具有独特化学结构和多重药理活性的天然产物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。
潜在应用领域：
1. 抗HIV联合疗法：尽管IA的抗HIV活性可能不如一线抗逆转录病毒药物，但其独特的作用机制（可能不同于现有的RT或蛋白酶抑制剂）使其有潜力作为联合疗法的一部分，用于克服耐药性问题。特别是，如果能将其抗炎活性与抗病毒活性结合起来，可能对控制HIV相关的慢性炎症和免疫激活有益。
2. 慢性炎症性疾病：IA强大的抗炎活性，尤其是对NF-κB和STAT3通路的双重抑制，使其在治疗多种慢性炎症性疾病方面具有巨大潜力。例如，类风湿关节炎、炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、银屑病、哮喘等。其多靶点作用模式可能比单一靶点的生物制剂（如TNF-α抑制剂）具有更广泛的疗效和更低的耐药发生率。
3. 神经炎症与神经退行性疾病：IA的高血脑屏障穿透性是其最大的优势之一。这使得它成为治疗神经炎症相关疾病的理想候选分子，如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和脑卒中。通过抑制脑内小胶质细胞的过度活化和神经炎症，IA可能延缓神经退行性疾病的进展。
4. 癌症辅助治疗：慢性炎症是癌症的七大特征之一。IA的抗炎作用可能有助于抑制肿瘤微环境中的炎症，从而抑制肿瘤的生长、侵袭和转移。此外，其抗HIV活性也提示其可能对某些病毒相关肿瘤（如卡波西肉瘤）有潜在作用。
未来研究方向：
1. 深入的机制研究：需要利用更先进的分子生物学技术（如CRISPR-Cas9筛选、蛋白质组学、化学生物学探针）来精确鉴定IA的直接蛋白靶点。阐明其与NF-κB、STAT3、NLRP3等关键蛋白的结合模式，将为理性药物设计提供结构基础。
2. 系统的构效关系研究：以IA为先导，合成一系列结构类似物，系统研究DBCD骨架上不同取代基（如甲氧基、亚甲二氧基、酯基）对活性、选择性和成药性的影响，寻找活性更高、毒性更低、药代性质更优的候选化合物。
3. 药物递送系统开发：鉴于IA极差的水溶性，开发高效、安全的纳米递送系统是将其推向临床应用的必经之路。应重点研究脂质纳米粒、聚合物胶束、白蛋白纳米粒等能否有效提高IA的生物利用度，并实现靶向递送。
4. 体内药效学和毒理学评价：在多种动物模型（如胶原诱导的关节炎模型、阿尔茨海默病转基因小鼠模型）中系统评价IA的体内药效。同时，开展全面的急性和慢性毒理学研究，评估其潜在的肝毒性、肾毒性、神经毒性等，确定其安全剂量范围。
5. 组合药物研究：探索IA与现有抗炎药（如甲氨蝶呤、非甾体抗炎药）或抗病毒药的协同作用，以期实现减毒增效的目的。
Interiotherin A，这一源自南五味子的二苯并环辛二烯木脂素，以其独特的化学结构和显著的抗HIV、抗炎活性，在天然产物药物研究领域占据了一席之地。本文系统梳理了IA的化学性质、植物来源、药理作用、分子机制及成药性特征。其通过调控NF-κB、STAT3、炎症小体等多条关键信号通路，展现出作为多靶点抗炎剂的巨大潜力，尤其在高血脑屏障穿透性方面，为其在神经炎症和神经退行性疾病中的应用开辟了独特前景。
然而，IA的成药性面临着严峻挑战，核心问题在于其极差的水溶性，这严重制约了其体内递送和生物利用度。未来的研究必须将重点放在克服这一瓶颈上，通过前药设计、纳米制剂或系统的结构修饰等策略，将IA从一个有潜力的先导化合物转化为一个真正可用的候选药物。同时，对其作用机制的深入解析和全面的体内外药效学、毒理学评价，将是推动其走向临床应用的基石。
总之，Interiotherin A是一个极具研究和开发价值的天然产物分子。它不仅是理解五味子科植物药理活性的重要窗口，更是未来开发新型抗炎、抗病毒乃至神经保护药物的重要源泉。尽管前路挑战重重，但通过多学科交叉的协同努力，我们有理由期待IA或其衍生物能够在未来的药物舞台上扮演重要角色，为人类健康事业做出贡献。
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