英文名: Dihydroberberine
中文别名:
英文别名: Lambertine
Cas 号: 483-15-8
产品编码：BP0492
分子式: C20H19NO4
分子量: 337.375
来源: Alkaloid from Berberis lambertii, Berberis chitria and Berberis vulgaris (barberry) (Berberidaceae)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
二氢小檗碱的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
40.16
4.04
4.04
0.00
7.15
33.57
高
91.56
2.73
否
是
是
否
有
无
1.2
否
是
否
是
二氢小檗碱（Dihydroberberine，CAS号：483-15-8）是一种天然存在的异喹啉类生物碱，分子式为C20H19NO4，分子量为337.3750 g/mol。它主要来源于小檗属植物（Berberis spp.），是小檗碱（Berberine）的还原衍生物。近年来，随着天然产物研究的深入，二氢小檗碱因其广泛的生物活性而受到药学界的广泛关注。研究表明，它不仅保留了小檗碱的部分药理特性，还在某些方面展现出更优的活性或独特的机制。
现有研究揭示，二氢小檗碱具有抗炎、抗动脉粥样硬化、降血脂、抗肿瘤以及潜在的抗菌活性。其作用机制涉及多个信号通路和分子靶点，例如通过抑制热休克蛋白90（Hsp90）表达、阻断TLR4/MyD88/NF-κB炎症通路、以及影响hERG钾离子通道等发挥作用。在代谢性疾病方面，二氢小檗碱在高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗动物模型中显示出改善糖脂代谢的潜力，提示其在2型糖尿病治疗中的应用前景。此外，它还能增强肺癌细胞对舒尼替尼（Sunitinib）的敏感性，展现出协同抗肿瘤效应。这些多方面的活性使其成为一个极具研究价值的先导化合物。
二氢小檗碱的化学结构基于异喹啉骨架，其SMILES表示为：COc1ccc2c(c1OC)CN1CCc3cc4c(cc3C1=C2)OCO4。从结构上看，它是小檗碱C环上8, 13位双键被还原的产物，这一结构变化显著影响了其电子分布和空间构象，进而可能改变其理化性质和生物活性。
根据提供的成药性参数，二氢小檗碱的分子量（MW）为337.38 g/mol，符合Lipinski五规则中“分子量小于500”的要求。其脂水分配系数（LogP）为4.04，表明该化合物具有较高的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性。事实上，其水溶解度仅为0.0043 mg/mL，属于难溶性化合物，这可能是其口服生物利用度的一个主要限制因素。拓扑极性表面积（TPSA）为40.16 Ų，数值相对较小，有利于膜渗透。
在吸收和分布方面，其Caco-2细胞渗透性为33.57 × 10⁻⁶ cm/s，数值较高，预示其具有良好的肠道吸收潜力。更重要的是，其血脑屏障（BBB）渗透性被标注为“高”，这意味着二氢小檗碱有可能进入中枢神经系统，为开发作用于中枢神经系统的药物（如神经保护剂）提供了可能。血浆蛋白结合率（PPB）高达91.56%，表明其在血液中主要与蛋白质结合，这会影响其游离药物浓度和药效动力学。
二氢小檗碱主要来源于小檗属植物（Berberis spp.），俗称三颗针或刺黄连。小檗属植物在全球分布广泛，尤其在亚洲和欧洲的温带地区。在传统医学体系中，特别是中医、藏医和阿育吠陀医学中，小檗属植物的根、茎皮和果实被广泛应用已有数千年历史。
中医理论认为，小檗属植物（如豪猪刺、三颗针）性寒、味苦，具有清热燥湿、泻火解毒的功效。常用于治疗湿热泻痢、黄疸、目赤肿痛、痈肿疮毒等症。其核心药效成分正是以小檗碱为代表的异喹啉生物碱群。二氢小檗碱作为小檗碱在体内的代谢产物之一，或在植物体内天然存在的微量成分，被认为是其药理活性的重要贡献者之一。传统上虽未直接分离出二氢小檗碱，但含有该成分的植物提取物所表现出的抗菌、抗炎和调节消化功能的作用，与现代研究揭示的二氢小檗碱活性高度吻合，体现了传统经验与现代科学之间的相互印证。
二氢小檗碱的药理活性多样，其作用机制涉及多个靶点和通路，构成了一个复杂的网络。
4.1 抗炎与免疫调节活性
二氢小檗碱对实验性结肠炎（如DSS诱导的模型）具有显著的抑制作用。其核心机制在于阻断TLR4/MyD88/NF-κB信号通路。TLR4是识别病原体相关分子模式的关键受体，其激活会启动MyD88依赖的下游信号，最终导致核转录因子NF-κB的活化，进而促进大量促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）和免疫球蛋白的产生。二氢小檗碱通过干预这一通路，有效减少了肠道炎症反应和组织损伤。此外，它还能显著降低热休克蛋白90（Hsp90）的表达。Hsp90是一种重要的分子伴侣，参与多种客户蛋白（包括炎症和肿瘤相关蛋白）的稳定和功能。抑制Hsp90可以同时影响多个促生存和促炎通路。
4.2 抗肿瘤活性与增敏效应
二氢小檗碱本身具有抗肿瘤活性。除了上述的Hsp90抑制机制外，研究还发现它能增加肺癌细胞对舒尼替尼的敏感性。舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，常用于肾细胞癌和胃肠间质瘤的治疗，但耐药性常导致治疗失败。二氢小檗碱可能通过调节肿瘤微环境、诱导肿瘤细胞凋亡或抑制其他代偿性生存通路，与舒尼替尼产生协同作用，为克服肿瘤耐药提供了新思路。
4.3 代谢调节活性
在高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗的啮齿类动物模型中，二氢小檗碱表现出改善体内脂肪堆积、组织甘油三酯积累和胰岛素抵抗的效能。其机制可能涉及激活AMPK通路、调节肠道菌群、改善胰岛素信号转导等，这些作用与小檗碱类似，但因其不同的药代动力学特性，可能在某些方面更具优势。
4.4 抗菌活性及相关靶点
数据库信息提示二氢小檗碱与抗菌疾病相关，并指向五个潜在的细菌靶点：GYRA（DNA促旋酶A亚基）、GYPB（可能为笔误，或指与细胞分裂/形态相关的蛋白）、DHFR（二氢叶酸还原酶）、MECA（可能指与甲氧西林耐药相关的蛋白）和PENA（可能指青霉素结合蛋白）。这些靶点均是细菌生存和繁殖的关键。
* GYRA (DNA促旋酶)：是喹诺酮类抗生素的经典靶点，参与细菌DNA的复制、转录和修复。作用于该靶点可导致细菌DNA损伤和死亡。
* DHFR (二氢叶酸还原酶)：是叶酸合成途径的关键酶，为细菌合成核苷酸和氨基酸所必需。甲氧苄啶（TMP）就是经典的DHFR抑制剂。
* MECA 和 PENA：这两个靶点名称提示其作用可能与细菌细胞壁合成有关。PENA可能指青霉素结合蛋白（PBPs），是β-内酰胺类抗生素的作用靶点；MECA可能与甲氧西林耐药性（如mecA基因编码的PBP2a）相关。二氢小檗碱可能通过干扰细胞壁合成或克服某些耐药机制发挥抗菌作用。
这些靶点信息共同指向二氢小檗碱可能具有广谱或针对特定耐药菌的抗菌潜力，但其具体作用机制和效力谱需进一步实验验证。
4.5 对hERG通道的影响
值得注意的是，描述中提到二氢小檗碱“可抑制人类以太相关基因 (hERG) 通道”。hERG通道编码心脏快速延迟整流钾电流（IKr），对心脏动作电位复极化至关重要。抑制hERG是药物诱发获得性长QT综合征和尖端扭转型室性心动过速的主要风险因素，是药物研发中重要的心脏安全性评价指标。然而，在成药性参数表中，“hERG_inhibition”一项标注为“否”，这存在矛盾。可能的情况是：早期研究观察到抑制现象，但后续更精确的检测或在不同浓度下未显示显著抑制；或者数据库不同条目的数据来源和判定标准不一致。这一点至关重要，需要在后续研发中通过规范的电生理实验（如膜片钳技术）进行明确评估。
基于提供的理化与药代动力学参数，我们可以对二氢小檗碱的成药潜力进行初步评估。
Lipinski五规则分析：
1. 分子量（MW）：337.38 < 500，符合。
2. LogP：4.04 < 5，符合（虽接近上限）。
3. 氢键供体数（HBD）：从分子式C20H19NO4推断，可能为1个（-NH-或-OH），符合（<5）。
4. 氢键受体数（HBA）：从结构看，含有4个氧原子和1个氮原子，可能为5个，符合（≤10）。
综上，二氢小檗碱基本符合Lipinski五规则，具备类药性的基本结构特征。
优势：
1. 良好的渗透性：高Caco-2渗透性和高BBB穿透性预示其口服吸收和中枢分布潜力良好。
2. 明确的药理活性：在抗炎、代谢调节、抗肿瘤等多个疾病领域有明确的体外和体内活性证据。
3. 多靶点作用：可能通过作用于多个靶点产生协同治疗效应。
挑战与风险：
1. 极低的水溶性（0.0043 mg/mL）：这是其开发成口服制剂的最大障碍，可能导致吸收不规则、生物利用度低。需要通过制剂技术（如制成纳米晶、固体分散体、环糊精包合物或前药）进行改善。
2. 高血浆蛋白结合率（91.56%）：可能导致起效所需剂量增大，并增加药物-药物相互作用的潜在风险。
3. 潜在的毒性风险：
* 遗传毒性：Ames试验值为1.2（通常>2为阳性，但接近1需谨慎），而“chromosomal_aberration”标注为“有”，提示其可能存在染色体畸变风险，需通过更全面的遗传毒性测试（如微核试验）确认。
* 致敏性：“Skin_Sens”（皮肤致敏）和“Resp_Sens”（呼吸道致敏）均标注为“是”，提示在工业生产和临床使用中需注意过敏反应风险。
* 肝毒性提示：“Ser_ALT”（谷丙转氨酶）和“Ser_GGT”（γ-谷氨酰转移酶）标注为“是”，提示其可能对肝脏有一定影响，需进行系统的肝毒性评估。
* 心脏毒性不确定性：如前所述，关于hERG抑制的数据矛盾，必须澄清。
4. 治疗指数（MRTD）：标注为“否”，可能意味着其有效剂量与毒性剂量之间的窗口较窄，需要精细的剂量探索。
目前，对二氢小檗碱的研究仍处于临床前阶段，但已积累了相当丰富的药理活性数据，揭示了其在慢性炎症性疾病（如炎症性肠病、动脉粥样硬化）、代谢性疾病（2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖）以及肿瘤辅助治疗领域的巨大潜力。其独特的抗菌靶点信息也为开发新型抗菌剂，尤其是针对耐药菌的联合用药策略，提供了新的线索。
未来的研究方向应聚焦于以下几个方面：
1. 深入机制研究：进一步阐明其抗炎、抗肿瘤和抗菌的确切分子靶点及信号网络，特别是对GYRA、DHFR等细菌靶点的直接作用验证。
2. 药代动力学优化：解决其水溶性差的问题是推进其发展的关键。开发新型给药系统或合成生物利用度更高的衍生物/前药是重要策略。
3. 全面安全性评价：系统评估并明确其遗传毒性、肝毒性和心脏毒性（hERG抑制）风险，这是决定其能否进入临床试验的门槛。
4. 临床转化探索：在完善临床前研究的基础上，设计合理的临床研究方案，探索其在特定适应症（如辅助治疗结肠炎、与现有抗肿瘤/降糖药联用）中的安全性与有效性。
总之，二氢小檗碱作为一个源自传统药用植物的天然产物，以其多靶点、多活性的特点吸引了广泛关注。尽管在成药道路上仍面临溶解度、毒性等挑战，但通过现代药物化学和制剂学手段的改造与优化，它有望被开发成为治疗多种复杂疾病的新型药物或重要的先导化合物，充分体现了从传统智慧到现代创新的药物研发价值。
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