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黄姜素A

Name: 黄姜素A
Brand: Biopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP3194

CAS号: 1026020-27-8

纯度: 98%

品牌: Biopurify

植物来源: 姜黄

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黄姜素A 是从 D. villosa 中分离的原三角藻皂苷元。黄姜素A 抗 H2O2-诱导的细胞毒性和 ROS 生成，具有肝保护作用。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
346.06
LogP
（油水分配系数的对数）
1.28
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
1.28
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.43
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
0.39
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.57
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
62.42
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
6.73
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

黄姜素A：源自姜黄的多靶点天然抗肿瘤候选分子

1. 概述

黄姜素A（HuangjiangSu A），CAS号1026020-27-8，是一种从传统药用植物姜黄（Curcuma longa）中分离得到的天然产物。其化学本质为原三角藻皂苷元型化合物，分子式为C51H82O22，分子量高达1047.2000 g/mol，属于结构复杂的大分子皂苷类物质。现有研究表明，黄姜素A不仅展现出显著的抗氧化和肝保护活性——能够对抗过氧化氢（H2O2）诱导的细胞毒性和活性氧（ROS）生成，更重要的是，其通过作用于多个关键细胞信号靶点，在结直肠癌的干预中显示出潜在的治疗前景。作为一种从古老药食同源植物中发掘的活性分子，黄姜素A的研究将传统医学智慧与现代分子药理学紧密结合，为开发新型多靶点抗肿瘤药物提供了宝贵的先导化合物。

2. 化学结构与理化性质

黄姜素A的化学结构通过其SMILES字符串和分子式得以精确描述。其分子式为C51H82O22，分子量约为1047.2 g/mol，这明确指出了它是一个高分子量、结构复杂的甾体皂苷。从其SMILES字符串中大量的手性中心标记（如@、@@）可知，该分子具有复杂的立体化学构型，这对于其生物活性至关重要。

从成药性参数分析，其拓扑极性表面积（TPSA）高达346.06 Å²，这主要归因于分子中含有22个氧原子，形成了多个糖苷键和羟基，导致分子极性很强，亲水性高。其LogP值约为1.28，表明该分子整体上处于亲脂性与亲水性的平衡点，但更偏向于亲水。这一特性与其实测的水溶解度（0.4285，单位需结合数据库上下文，通常为mg/mL或log mol/L量级） 相符，说明其具有一定的水溶性，这有利于其在体液中的分布。

然而，高TPSA和大分子量也带来了挑战。Caco-2细胞渗透性（0.5676）和预测有效渗透性（Peff， 0.3861）数值均较低，提示其口服吸收可能较差，肠道渗透能力有限。此外，其血脑屏障（BBB）穿透性被预测为“低”，这意味着它不太可能进入中枢神经系统发挥作用或产生相关副作用。血浆蛋白结合率（PPB）约为62.42%，属于中等水平，意味着有一部分药物会与血浆蛋白结合，可能影响其游离浓度和药效。综合来看，黄姜素A是一个极性大、水溶性尚可但膜渗透性较差的复杂天然产物。

3. 植物来源与传统应用

黄姜素A直接来源于姜黄（Curcuma longa L.），这是姜科（Zingiberaceae）的一种多年生草本植物。姜黄的根茎经过干燥、研磨后得到的橙黄色粉末，即是闻名世界的香料——咖喱的主要成分之一，也是传统中药“姜黄”的来源。

姜黄的药用历史源远流长，在古印度阿育吠陀医学、中医学以及许多亚洲传统医学体系中均有记载。传统上，姜黄被认为具有活血行气、通经止痛、祛风除湿的功效，常用于治疗胸胁疼痛、风湿痹痛、月经不调、跌打损伤等症。其核心活性成分是姜黄素类化合物（如姜黄素、去甲氧基姜黄素等），这些成分因其强大的抗炎、抗氧化特性而被广泛研究。

黄姜素A的发现，揭示了姜黄中除姜黄素类之外的另一类重要活性物质——甾体皂苷。这类化合物的存在，丰富了姜黄药效的物质基础，也解释了其部分传统功效（如保肝）的分子机制。从传统“活血散结”到现代研究的“抗肿瘤”活性，黄姜素A的发现是运用现代科学技术对传统药材进行深度挖掘和诠释的典型案例，体现了天然产物研究的巨大价值。

4. 药理活性与作用机制

黄姜素A的药理活性研究目前聚焦于两个主要方面：抗氧化/肝保护作用和抗结直肠癌活性。其作用机制与对多个关键细胞信号通路靶点的调控密切相关。

1. 抗氧化与肝保护作用：
现有描述明确指出，黄姜素A能够抵抗H2O2诱导的细胞毒性和活性氧（ROS）生成。H2O2是细胞内常见的氧化应激源，过量会导致脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤，最终引发细胞凋亡或坏死，这在肝损伤模型中尤为常见。黄姜素A通过清除ROS或增强细胞内源性抗氧化系统（如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等）的活性，减轻氧化应激，从而保护肝细胞免受损伤，体现了明确的肝保护潜力。

2. 抗结直肠癌作用与多靶点机制：
这是黄姜素A最具前景的研究方向。数据库信息显示，黄姜素A与五个关键靶点相关：CTNNB1（β-连环蛋白）、CCND1（细胞周期蛋白D1）、MYC（原癌基因c-Myc）、APC（腺瘤性结肠息肉病蛋白）和CDKN1A（p21）。这些靶点并非孤立存在，它们共同构成了调控细胞增殖、分化和凋亡的核心网络——Wnt/β-catenin信号通路，该通路的异常激活是结直肠癌发生发展的关键驱动因素。

核心通路：Wnt/β-catenin信号通路
在正常细胞中，APC蛋白与CTNNB1（β-catenin）等形成“破坏复合物”，促进β-catenin的磷酸化和降解，使其在胞质内维持低水平。当Wnt信号激活或APC基因发生突变（在约80%的结直肠癌中发生）时，该复合物失效，导致β-catenin在胞质内稳定积累并转入细胞核。
黄姜素A的作用机制推演：
1. 靶向CTNNB1/APC轴：黄姜素A可能通过直接或间接作用于β-catenin（CTNNB1）或其上游调控因子APC，抑制β-catenin的异常稳定和核转位。这是干预Wnt通路最直接的策略。
2. 抑制下游致癌基因转录：进入细胞核的β-catenin与TCF/LEF转录因子结合，激活一系列促癌基因的转录，其中最重要的两个就是CCND1和MYC。
  - CCND1编码的细胞周期蛋白D1，是驱动细胞从G1期进入S期的关键蛋白。其过表达导致细胞周期失控性增殖。
  - MYC是一个强大的原癌基因，调控着全球约15%的基因表达，促进细胞生长、代谢重编程和增殖。
    黄姜素A通过抑制β-catenin的活性，从而下调CCND1和MYC的表达，阻断癌细胞的无序增殖信号。
3. 激活细胞周期抑制因子：CDKN1A（p21） 是p53通路下游的一个重要细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，它能将细胞周期阻滞在G1期，促进细胞分化或走向衰老。一些研究显示，某些天然产物可以通过p53依赖或非依赖途径上调p21表达。黄姜素A对CDKN1A的关联提示，它可能同时具备激活细胞周期“刹车”系统的能力，与抑制CCND1的“油门”效应形成协同，双重遏制癌细胞周期进程。

总结：黄姜素A可能作为一个多靶点Wnt信号通路调节剂发挥作用。它通过干预CTNNB1/APC轴，抑制致癌转录因子β-catenin的活性，进而下调其关键下游效应分子CCND1和MYC的表达，同时可能上调细胞周期抑制因子CDKN1A，从“抑制驱动”和“激活制动”两个层面，协同抑制结直肠癌细胞的增殖、促进其周期阻滞，最终发挥抗肿瘤效应。这种多靶点作用模式对于抑制高度异质性和易耐药的肿瘤可能具有优势。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，我们可以对黄姜素A作为口服药物的开发潜力进行初步评估，并参照著名的Lipinski五规则（Rule of Five， Ro5）进行对比分析。Ro5是评估小分子药物口服吸收潜力的经验规则，符合所有五条（分子量<500，氢键供体<5，氢键受体<10，LogP<5）则成药性更好。

对Lipinski五规则的符合情况：
- 分子量（MW）：1047.2 g/mol，严重超出Ro5建议的500 Da上限。这是其作为口服药物最大的挑战之一。
- 氢键供体（HBD）与受体（HBA）：从分子式（C51H82O22）和结构推断，含有大量羟基（-OH）和糖环上的氧，其氢键供体和受体数量必然远超Ro5的限值（HBD<5， HBA<10）。
- 脂水分配系数（LogP）：1.28，符合Ro5（<5）的要求，表明其亲脂性在可接受范围。
- 结论：黄姜素A严重违反了Lipinski五规则中的三项（分子量、氢键供体、氢键受体），仅符合LogP一项。这强烈预示其口服生物利用度很可能极低。
其他关键成药性参数分析：
- 吸收与渗透：极低的Caco-2渗透性和Peff值，与违反Ro5的预测一致，证实其肠道吸收困难。高TPSA（346.06）是导致渗透性差的主要原因。
- 分布：BBB穿透性低，意味着它无法有效进入大脑，对于治疗脑部疾病无效，但也降低了潜在的中枢神经毒性风险。中等程度的血浆蛋白结合率（62.42%）需在后续药代动力学研究中关注其游离药物浓度。
- 代谢与毒性：初步的Ames试验、染色体畸变、hERG抑制、光毒性等均为阴性或“无/否”，这是一个非常积极的信号，表明黄姜素A在基因毒性和心脏毒性等关键安全性风险上可能较低。血清碱性磷酸酶（Ser_ALK）升高提示“是”，这需要警惕，可能意味着潜在的肝细胞或胆管影响，需在动物实验中进一步验证。
- 合成可行性：Syn_Accessibility得分6.7267（通常分值越低越易合成），结合其复杂的甾体皂苷结构，提示其全化学合成路线极具挑战，目前更可行的来源是从植物中提取分离或通过生物合成技术获得。

成药性评估总结：黄姜素A是一个活性明确、安全性初步评估良好，但成药性（尤其是口服吸收）面临巨大挑战的先导化合物。其大分子、高极性、低渗透性的特点，使其难以符合传统小分子口服药物的标准。未来的开发策略可能需要转向注射给药途径（如静脉注射，绕过吸收障碍），或以其为模板进行结构简化与优化，在保留核心药效团的前提下，大幅降低分子量和极性，改善类药性质。此外，也可探索新型药物递送系统（如纳米粒、脂质体、前药等）来改善其溶解性、稳定性和靶向性。

6. 研究现状与应用前景

目前，关于黄姜素A的研究尚处于早期发现与机制探索阶段。现有数据主要来源于天然产物化学分离鉴定和初步的体外活性筛选。其抗H2O2诱导损伤的肝保护作用和通过调控Wnt/β-catenin通路关键靶点抗结直肠癌的机制，已显示出明确的研究价值，但仍有大量工作亟待开展。

研究现状：
1. 基础研究待深化：目前的作用机制多基于靶点关联性推测，需要更直接的实验证据，如验证黄姜素A与β-catenin、APC等靶点的直接结合能力，明确其对下游CCND1、MYC、CDKN1A基因和蛋白表达的具体影响。
2. 体内药效学缺失：亟需在结直肠癌动物模型（如APCmin/+小鼠或人源肿瘤异种移植模型）中验证其体内抗肿瘤活性及剂量效应。
3. 药代动力学研究空白：其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性完全未知，这是评估其开发可行性的关键。

应用前景与未来方向：
1. 作为多靶点抗肿瘤先导化合物：黄姜素A对Wnt通路多个节点的调控潜力，使其成为开发治疗结直肠癌（尤其是APC突变型）新型药物的优秀起点。未来的药物化学工作将聚焦于结构修饰与优化，旨在获得活性相当或更优、但分子量更小、口服生物利用度更高的衍生物。
2. 探索新型给药方式：鉴于其固有的理化性质，开发注射用制剂或先进的靶向递送系统（如针对结直肠的结肠靶向递送）可能是更现实的转化路径。
3. 拓展适应症研究：Wnt信号通路异常也广泛存在于肝癌、胃癌、乳腺癌等多种肿瘤中。黄姜素A的抗肿瘤谱值得进一步探索。此外，其抗氧化和肝保护作用也提示其在非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤等疾病中的潜在应用价值。
4. 阐明传统药效科学内涵：对黄姜素A的深入研究，有助于从现代科学角度阐释姜黄“活血、散结、止痛”等传统功效的部分分子基础，推动中药现代化和国际认可。

总之，黄姜素A是从传统药材姜黄中挖掘出的一颗明珠，其独特的化学结构和多靶点抗肿瘤机制赋予了它重要的研究价值。尽管在转化为临床药物道路上存在成药性方面的显著障碍，但它无疑为药物化学家和药理学家提供了一个极具吸引力的起点，通过持续的科学创新，有望最终将其开发成为对抗结直肠癌等重大疾病的新型武器。