中文名：地黄苷C
英文名: Rhmannioside C

中文别名:
英文别名:
Cas 号: 81720-07-2
产品编码：BP3674
分子式: C₂₁H₃₄O₁₄
分子量: 510.489
来源:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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地黄苷C：源自地黄的神经保护潜力分子

1. 概述

地黄苷C（Rhmannioside C），CAS号81720-07-2，是一种从传统药用植物地黄（Rehmannia glutinosa）中分离得到的天然环烯醚萜苷类化合物。其分子式为C21H34O14，分子量为510.4890 g/mol。作为地黄中重要的活性成分之一，地黄苷C近年来因其潜在的神经保护活性而受到天然产物药理学研究领域的广泛关注。地黄作为“四大怀药”之一，在中医临床中已有上千年的应用历史，常用于滋阴补肾、清热凉血。现代药理学研究正逐步揭示其传统功效背后的物质基础与分子机制，地黄苷C便是其中具有代表性的研究对象之一。目前的研究表明，地黄苷C可能通过作用于多个与神经细胞存活、突触可塑性及炎症反应相关的关键靶点，如SIRT1、MAPK1、CREB1、BDNF和NGF，从而发挥神经保护作用。这使其在阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血再灌注损伤等神经系统退行性及损伤性疾病的预防与治疗中展现出潜在的应用价值。本文将从其化学结构、植物来源、药理机制、成药性评估及研究前景等方面，对地黄苷C进行系统性的专业科普。

2. 化学结构与理化性质

地黄苷C的化学结构属于环烯醚萜苷类，其SMILES结构式清晰地展示了其复杂的立体化学特征：一个环烯醚萜母核通过糖苷键与两个糖基（推测为葡萄糖或类似己糖）相连。这种结构是其生物活性的重要物质基础。从提供的成药性参数分析其理化性质：
- 分子量（MW）：510.49 g/mol，略高于常规小分子药物（通常<500 Da），但仍属于可接受范围。
- 脂水分配系数（LogP/LogD）：-2.01，表明该化合物具有极强的亲水性，几乎不溶于脂质。这与其分子中含有多个羟基（-OH）和糖基结构密切相关。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：高达228.22 Ų，远超过通常认为易于穿透细胞膜的阈值（约140 Ų）。高TPSA是糖苷类化合物的典型特征，源于其多个氢键供体和受体。
- 水溶性：数值为28.17（单位通常为mg/mL或log mol/L，此处未明确，但数值高），印证了其良好的水溶性。
- 渗透性：Caco-2细胞渗透性（0.37 × 10⁻⁶ cm/s）和有效渗透率（Peff，0.46）均较低，表明其经肠道被动吸收较差。血脑屏障（BBB）穿透性被标注为“低”，这对其发挥中枢神经保护作用是一个重大挑战。

综上所述，地黄苷C是一个高极性、高亲水性、低脂溶性的糖苷类化合物。其理化性质决定了它可能口服生物利用度不高，且难以自由通过血脑屏障。这提示在药物开发中，可能需要通过结构修饰（如制备前药）、开发新型给药系统（如纳米递送）或利用其外周作用间接影响中枢神经系统等策略来克服这些障碍。

3. 植物来源与传统应用

地黄苷C的植物来源单一且明确，即来源于玄参科（Orobanchaceae） 植物地黄（Rehmannia glutinosa）。地黄主要分布于中国，其块根是著名的传统中药材。根据炮制方法不同，可分为鲜地黄、生地黄和熟地黄，功效各有侧重。
- 鲜地黄：清热生津，凉血止血。
- 生地黄：清热凉血，养阴生津。
- 熟地黄：补血滋阴，益精填髓。

在中医理论中，地黄常用于治疗因“肾阴亏虚”或“血热”引起的各种病症，如眩晕耳鸣、腰膝酸软、骨蒸潮热、消渴、血热出血等。许多经典的补肾名方，如六味地黄丸、左归丸、右归丸等，均以地黄为君药或重要组成。

现代植物化学研究已从地黄中分离鉴定出数百种化合物，包括环烯醚萜苷（如梓醇、地黄苷A、B、C、D等）、糖类、氨基酸、有机酸等。其中，环烯醚萜苷类被认为是地黄的主要活性成分群。地黄苷C作为其中之一，其含量虽非最高，但独特的结构使其具有特定的生物活性，是阐释地黄“滋阴补肾”、“益精填髓”传统功效，特别是其对神经系统潜在益处的现代科学切入点之一。

4. 药理活性与作用机制

现有研究数据将地黄苷C的活性聚焦于神经保护领域，并指出了其可能作用的五个关键靶点：SIRT1、MAPK1、CREB1、BDNF和NGF。这些靶点构成了一个复杂的、相互关联的信号网络，共同调控神经元的存活、分化、突触功能以及应对应激的能力。

1. 核心靶点解析：
- SIRT1（沉默信息调节因子1）：这是一种依赖于NAD+的组蛋白去乙酰化酶，是细胞能量代谢和应激反应的核心调控因子。在神经系统中，SIRT1激活可以促进线粒体生物合成、增强抗氧化防御、抑制炎症反应和凋亡通路，从而保护神经元免受各种损伤。地黄苷C可能作为SIRT1的激活剂或调节剂发挥作用。
- MAPK1（丝裂原活化蛋白激酶1，即ERK2）：MAPK/ERK信号通路是细胞增殖、分化、存活的关键通路。在神经元中，适度的ERK激活对于神经营养因子（如BDNF、NGF）介导的神经元存活、突触可塑性和学习记忆至关重要。
- CREB1（cAMP反应元件结合蛋白1）：这是一个关键的转录因子，被多种激酶（包括ERK）磷酸化激活后，进入细胞核，启动特定基因的转录。其下游靶基因包括BDNF和Bcl-2（抗凋亡蛋白）等，是连接胞外信号与长时程神经适应性改变的核心分子。
- BDNF（脑源性神经营养因子） 和 NGF（神经生长因子）：二者都是重要的神经营养因子。BDNF尤其在海马体和大脑皮层高表达，对神经元的存活、分化、突触形成和可塑性（如长时程增强，LTP）有决定性作用。NGF则对基底前脑胆碱能神经元的存活和功能维持至关重要，该神经元群的退化与阿尔茨海默病的认知障碍密切相关。

2. 作用机制整合与神经保护关联：
基于上述靶点，可以勾勒出地黄苷C可能发挥神经保护作用的机制框架：
- 激活SIRT1-线粒体功能轴：地黄苷C可能通过激活SIRT1，去乙酰化并激活PGC-1α等转录辅激活因子，进而上调线粒体相关基因的表达，改善神经元能量代谢，增强其对氧化应激的抵抗能力。SIRT1还能通过去乙酰化NF-κB等蛋白抑制神经炎症。
- 调控MAPK/CREB/神经营养因子通路：地黄苷C可能通过某种方式（可能是间接的抗氧化或抗炎作用）激活或调节MAPK（ERK）信号。活化的ERK可以磷酸化并激活CREB。激活的CREB进入细胞核，启动包括BDNF在内的多种保护性基因的转录。
- 形成正向反馈环路：新合成的BDNF分泌到胞外，以自分泌或旁分泌方式结合其受体TrkB，进一步强力激活下游的PI3K/Akt和MAPK/ERK通路，形成促进神经元存活和突触功能的正反馈环路。同时，对NGF信号的潜在促进作用，可能有助于维持胆碱能神经元的健康。
- 协同效应：SIRT1的激活与CREB/BDNF通路的激活并非孤立。有研究表明，SIRT1可以增强CREB的转录活性，并可能与BDNF信号通路存在交叉对话，共同构建一个强大的神经保护网络。

因此，地黄苷C的神经保护作用很可能是多靶点、多通路协同的结果。它可能从增强细胞能量代谢（SIRT1）、抑制氧化应激与炎症（SIRT1）、到促进神经营养因子表达及其下游生存信号（CREB/BDNF/ERK）等多个层面，为神经元提供全方位的保护，对抗衰老、毒性蛋白（如Aβ）、缺血缺氧等导致的神经损伤。这为将其开发用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中后神经修复等提供了理论依据。

5. 成药性评估

成药性评估旨在预测一个化合物成为成功药物的可能性。我们结合Lipinski五规则（Rule of Five， Ro5）及其他关键参数对地黄苷C进行分析：

1. Lipinski五规则符合情况：
- 分子量 MW < 500 Da： 不符合（510.49 > 500）。
- 脂水分配系数 LogP < 5： 符合（-2.01 << 5）。
- 氢键供体数目（HBD）< 5： 不符合（根据结构，糖苷部分含有大量-OH，HBD远多于5个）。
- 氢键受体数目（HBA）< 10： 不符合（分子中有14个氧原子，绝大多数可作为HBA）。
- 可旋转键数目：通常要求<10，其糖苷结构可能使其可旋转键数目较高。

结论：地黄苷C严重违反了Lipinski规则中的三项（MW、HBD、HBA）。Ro5主要用于预测口服吸收良好的小分子，地黄苷C作为天然糖苷，其性质已超出Ro5的适用范围。这类化合物通常口服生物利用度较低。

2. 具体成药性参数深度解读：
- 吸收与渗透：极低的LogP（-2.01）、极高的TPSA（228 Ų）和较低的Caco-2渗透性（0.37）共同指向其极差的膜渗透性。这意味着它难以通过被动扩散方式穿过肠道上皮细胞被吸收，也解释了其BBB穿透性“低”的原因。
- 分布：血浆蛋白结合率（PPB）约为32.5%，属于较低水平。低PPB意味着有较高比例的游离药物可供分布到组织，但鉴于其极差的膜穿透力，实际组织分布（尤其是中枢神经系统）仍将非常有限。
- 代谢与毒性：Ames试验（0.0）、染色体畸变（无）、hERG抑制（否）以及皮肤/呼吸道致敏性（否）等数据初步表明，地黄苷C在遗传毒性和心脏毒性方面风险较低，具有较好的安全性基础。但“光毒性”标注为“无”，而“Ser_ALK/GGT/AST/ALT”标注为“是”，这可能提示在特定模型或高剂量下，其对肝脏相关酶有影响，需在后续研究中关注其潜在的肝细胞影响。
- 类药性综合评分：Syn_Accessibility（合成可及性）为5.39，数值中等；MRTD（最大推荐治疗剂量）标注为“是”，提示其治疗窗可能尚可。

总体评估：
地黄苷C作为一个先导化合物，其优势在于：明确的植物来源、多靶点神经保护机制、以及初步显示的良好安全性特征。
其主要挑战在于：类药性差，特别是极差的口服生物利用度和血脑屏障穿透能力，这严重限制了其直接作为口服神经保护药物开发的前景。
未来的开发策略可能需要聚焦于：
1. 结构优化：对其糖基部分进行修饰（如制备成前药），或简化结构以寻找活性必需药效团，旨在提高脂溶性和膜穿透性。
2. 递送系统：利用脂质体、纳米粒、聚合物胶束等新型给药系统包裹地黄苷C，提高其稳定性，促进其肠道吸收，并借助功能化修饰（如脑靶向肽）增强其BBB穿透能力。
3. 作用机制再探索：研究其是否可通过作用于外周系统（如免疫系统、肠-脑轴）产生间接的神经保护效应，从而规避BBB问题。

6. 研究现状与应用前景

研究现状：
目前，关于地黄苷C的独立、深入的药理学研究文献相对有限，其活性数据多来源于高通量筛选或基于地黄整体提取物研究的推测。它常作为地黄中环烯醚萜苷类成分群的一员被提及。已知的研究主要确认了其体外或初步的体内神经保护活性，并关联了SIRT1、CREB、BDNF等靶点，但具体的直接作用靶点验证、信号通路细节、体内药代动力学和药效学系统研究仍有大量空白。其合成路线、衍生物制备及构效关系研究也处于起步阶段。

应用前景：
1. 作为神经保护先导化合物：尽管成药性面临挑战，但其独特的多靶点作用机制使其成为一个有价值的先导化合物。通过药物化学手段对其进行结构修饰，有望在保留活性的同时，大幅改善其药代动力学性质，开发出具有自主知识产权的创新药物。
2. 作为中药质量标志物（Q-Marker）：在地黄及其复方制剂（如六味地黄丸）的质量控制中，地黄苷C可作为特征性成分之一，用于评价药材的产地、炮制工艺及成药质量的稳定性。
3. 功能食品与保健品开发：在地黄传统“补益”功效的现代诠释下，富含地黄苷C的地黄提取物或精制部位，可用于开发具有辅助改善记忆、抗衰老潜力的保健食品。此时，对其口服吸收率的追求可适当放宽，更注重长期使用的安全性与整体调节效应。
4. 联合用药与多组分疗法：遵循中医药“君臣佐使”的配伍思想，地黄苷C可以与其他活性成分（如地黄中的梓醇、毛蕊花糖苷等）协同，或与其他药物联用，发挥多途径、多环节的整合治疗作用，这可能比单一成分更能应对复杂的神经系统疾病。

未来研究方向：
- 基础研究：需开展实验，明确地黄苷C是直接作用于SIRT1等靶点，还是通过上游事件间接调节；阐明其完整的细胞内信号转导网络。
- 药代动力学研究：系统研究其在不同动物模型体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，明确其生物利用度、主要代谢产物及组织分布特征。
- 结构优化与制剂研究：这是将其推向临床应用的关键。需要药物化学与药剂学专家介入，设计合成系列衍生物，或开发先进的脑靶向递送系统。
- 疾病模型验证：在阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中等成熟的动物模型上，严格评价其治疗或预防效果。

总之，地黄苷C是从传统中药宝库中发掘出的一个具有明确神经保护潜力的天然分子。它像一把多齿钥匙，有望同时开启多个保护神经细胞的信号锁。虽然通往成药之路布满荆棘，尤其是其固有的理化性质缺陷，但随着现代药物研发技术的进步，特别是结构生物学、计算机辅助药物设计、新型递送技术的融合应用，地黄苷C及其衍生物有望在未来神经退行性疾病防治领域占有一席之地，为诠释和发展中医药理论提供现代科学范例。