白杨素-7-O-葡萄糖醛酸苷

产品名称: 白杨素-7-O-葡萄糖醛酸苷
英文名: Chrysin 7-glucuronide
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 35775-49-6
产品编码:BP3423
分子式: C₂₁H₁₈O₁₀
分子量: 430.365
来源:
物理性状: Yellow powder
化合物类型: Flavonoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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白杨素-7-O-葡萄糖醛酸苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

黄酮类化合物作为自然界中分布最为广泛的植物次生代谢产物之一，因其多样化的化学结构和广泛的生物活性，长期以来一直是药物研发和功能食品开发的重要源泉。白杨素（Chrysin），即5,7-二羟基黄酮，是众多黄酮类化合物中的一员，主要存在于蜂胶、西番莲等多种植物中，因其具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等潜在活性而备受关注。然而，白杨素自身存在水溶性差、口服生物利用度低等局限性，严重制约了其成药潜力的开发。在生物体内，白杨素经过肝脏等器官的代谢，常发生葡萄糖醛酸化反应，生成相应的葡萄糖醛酸苷代谢产物。其中，白杨素-7-O-葡萄糖醛酸苷（Chrysin 7-glucuronide, C7G; CAS号: 35775-49-6）便是白杨素最主要的I相代谢产物之一。过去，这类代谢产物常被视为无活性或易于排泄的终产物。但近年来的研究表明，C7G不仅作为代谢产物存在，其本身亦可能具有独特的生物活性，甚至在某些方面超越了其苷元白杨素。特别是其作为潜在的雌激素阻断剂，以及在抗氧化网络中的调节作用，使其从单纯的代谢“废物”转变为具有重要研究价值的活性分子。本文旨在系统综述C7G的化学特性、来源、药理活性、作用机制、成药性及其应用前景，以期为这一天然产物代谢物的深入研究和开发利用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

白杨素-7-O-葡萄糖醛酸苷的分子式为C21H18O11，分子量为430.3650。其化学结构是在白杨素（5,7-二羟基黄酮）的母核基础上，于A环的7号位羟基上通过糖苷键连接了一个葡萄糖醛酸基团。这一结构修饰从根本上改变了其理化性质。

与亲脂性较强的苷元白杨素（logP值较高）相比，葡萄糖醛酸基团的引入显著增强了分子的极性。计算所得的LogP值约为0.8838，表明其亲脂性大大降低，亲水性显著增强。其拓扑极性表面积（TPSA）高达166.89 Ų，这主要归因于葡萄糖醛酸基团上密集的极性氧原子。理化性质的改变直接影响了其溶解性，预测的水溶性约为0.8875 mg/mL，远优于几乎不溶于水的白杨素。这种水溶性的提升，意味着C7G在生物体液（如血液、组织液）中具有更好的分散性和传输能力。

然而，极性增加也带来了新的挑战。预测模型显示，C7G透过血脑屏障（BBB）的能力较低，这限制了其对中枢神经系统疾病的潜在应用。在药物安全性早期筛选中，C7G表现出良好的心脏安全性潜力，数据显示其不抑制hERG钾通道，提示其引发心脏QT间期延长风险较低。此外，其Ames试验值为0.6，初步表明在测试条件下无明显的致突变性，为其安全性提供了初步支持。这些基本的成药性参数勾勒出C7G作为一个水溶性改善、但中枢渗透性有限、安全性初步看好的分子轮廓。

植物来源与提取方法

严格来说，白杨素-7-O-葡萄糖醛酸苷在植物体内的直接含量通常极低，因为它主要是哺乳动物（包括人类）体内对摄入的白杨素进行代谢转化的产物。因此，其最主要的“来源”是内源性生物转化。当人或动物摄入富含白杨素的食物（如蜂胶、西番莲提取物）或白杨素单体后，白杨素在肠道和肝脏中，在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）家族，特别是UGT1A1、UGT1A9和UGT2B7等亚型的催化下，迅速发生葡萄糖醛酸化反应，生成C7G及其他位置异构体。C7G随后进入血液循环或经胆汁、尿液排泄。

尽管如此，在少数植物中也报道存在微量的黄酮葡萄糖醛酸苷。要获得足量的C7G用于体外和体内研究，主要依赖于以下两种策略：
1. 化学/酶法合成：这是目前获取标准品和大量研究样品的主要途径。化学合成通常以白杨素为起始原料，通过选择性保护5-位羟基，再与活化的葡萄糖醛酸衍生物（如溴代葡萄糖醛酸甲酯）进行糖苷化反应，最后脱保护得到目标产物。酶法则利用微生物或植物来源的UGT酶或具有糖基化能力的酶系，在温和条件下催化白杨素与UDP-葡萄糖醛酸反应，具有区域选择性强、环境友好等优点。
2. 生物转化与分离：利用肝微粒体、重组UGT酶或某些具有类似代谢功能的细胞体系，在体外将白杨素转化为C7G，再通过高效液相色谱（HPLC）或制备型液相色谱进行分离纯化。从含白杨素的草药提取物经动物给药后的血液或尿液中分离C7G，也是一种可行的但较为复杂的途径。

药理活性研究

C7G的药理活性研究近年来逐渐受到重视，其活性谱与其苷元白杨素既有重叠，又展现出独特之处。

1. 抗氧化活性：这是C7G最为核心和得到广泛研究的活性之一。与许多黄酮类化合物直接清除自由基的模式不同，C7G的抗氧化作用更多地体现在调节细胞自身的抗氧化防御体系上。研究表明，C7G能够有效减轻由过氧化氢（H₂O₂）、叔丁基过氧化氢（t-BHP）等氧化应激诱导剂引起的细胞损伤。其作用并非简单的直接淬灭活性氧（ROS），而是通过上调细胞内源性抗氧化酶的表达和活性来实现系统性抗氧化。

2. 雌激素调节/阻断活性：C7G被定义为一种雌激素阻断剂。研究表明，C7G能够竞争性地结合雌激素受体（ER），特别是ERα，但其本身并不引发典型的雌激素样基因转录激活效应，反而可能拮抗内源性雌激素（如17β-雌二醇）的作用。这种选择性雌激素受体调节剂（SERM）样的特性，使其在激素依赖性乳腺癌的防治中具有潜在价值，它可能通过阻断雌激素驱动的肿瘤细胞增殖信号而发挥作用。

3. 抗炎活性：炎症与氧化应激紧密相连。C7G在多种细胞炎症模型中被证实具有抗炎效果。它能抑制脂多糖（LPS）等刺激下巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎介质的过度产生。其抗炎机制与抑制核因子κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）等关键促炎转录因子的活化有关。

4. 其他潜在活性：初步研究还提示，C7G可能对某些肿瘤细胞系（如乳腺癌、肝癌细胞）的增殖有抑制作用，并能诱导细胞周期阻滞。此外，其在保护内皮细胞功能、抗纤维化等方面也显示出一定的潜力，但这些研究尚处于起步阶段，需要更多证据支持。

作用机制与分子靶点

C7G发挥药理作用，尤其是其核心的抗氧化和雌激素阻断活性的分子机制，涉及对多个关键靶点与通路的精密调控。

1. 抗氧化作用的核心机制：激活Nrf2/ARE通路
C7G系统抗氧化的核心在于激活核因子E2相关因子2（Nrf2，由NFE2L2基因编码）。在静息状态下，Nrf2与其抑制蛋白Keap1结合于细胞质中，并被泛素化降解。当C7G介入后，可能通过修饰Keap1上的半胱氨酸残基，破坏Keap1-Nrf2复合物，促使Nrf2稳定并易位至细胞核。在核内，Nrf2与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列II相解毒酶和抗氧化蛋白的转录。C7G通过此通路上调的关键靶点包括：
* 抗氧化酶：超氧化物歧化酶（SOD1, SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1），它们协同清除超氧阴离子、过氧化氢等ROS。
* 血红素加氧酶-1（HMOX1）：催化血红素降解，产生具有抗氧化、抗炎作用的胆绿素和一氧化碳。
* 醌氧化还原酶1（NQO1）：促进醌类物质的解毒。
此外，C7G还能直接或间接地抑制与氧化损伤相关的酶，如酪氨酸酶（TYR），以及由氧化应激诱导产生的基质金属蛋白酶（MMP1, MMP3），从而在皮肤光老化、关节炎等与氧化和降解相关的疾病中发挥保护作用。

2. 雌激素阻断作用的机制：ER受体拮抗
C7G作为雌激素阻断剂，其直接分子靶点是雌激素受体（ER）。它能够进入细胞核，与ERα的配体结合域结合。但与雌二醇不同，C7G-ER复合物诱导的受体构象改变，可能不利于招募共激活因子（如SRC家族），或更易于招募共抑制因子，从而导致对经典雌激素反应元件（ERE）驱动的基因转录（如细胞周期蛋白D1、c-Myc）的抑制。这种竞争性拮抗作用，阻断了雌激素促进细胞增殖的关键信号，是其抗乳腺癌潜力的分子基础。

3. 网络化作用
值得注意的是，C7G的作用机制并非孤立的。Nrf2通路的激活可以减轻炎症（因为氧化应激是炎症的重要触发因素），而其抗炎作用（如抑制NF-κB）也能减少ROS的产生。雌激素受体信号与细胞生长、代谢通路也存在交叉对话。因此，C7G很可能是通过作用于Nrf2和ER这两个核心节点，进而影响一个复杂的细胞信号网络，最终实现抗氧化、抗炎和抗增殖的综合效应。

成药性评价与药代动力学

尽管C7G是白杨素的体内代谢物，但其自身的成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特征仍需独立评估。

• 吸收与分布：由于水溶性好，C7G在胃肠道的溶解不是主要问题。但其极性大、分子量超过400，可能依赖于主动转运机制（如肠道中的有机阴离子转运多肽OATP）进行吸收，其绝对口服生物利用度有待精确测定。一旦吸收入血，其极性导致其与血浆蛋白的结合率可能低于白杨素，但具体数据缺乏。如前所述，其低血脑屏障透过性限制了中枢应用。
• 代谢与排泄：作为葡萄糖醛酸结合物，C7G本身是I相代谢的产物。它可能进一步发生II相代谢，如硫酸化。其主要排泄途径很可能是经肾脏通过尿液排出，因为葡萄糖醛酸化通常增加分子的水溶性和肾清除率。胆汁排泄也是一个可能途径，存在肠肝循环的可能性，但程度可能有限。
• 成药性综合分析：基于其理化参数，C7G符合“类药五原则”（Rule of Five）中的大多数（氢键供体/受体数、分子量），但LogP值较低提示其亲脂性不足，可能影响其跨膜被动扩散。其高TPSA和低LogP是导致其BBB渗透性差的主要原因。然而，对于治疗外周系统疾病（如肝脏氧化损伤、关节炎、外周炎症、某些实体肿瘤），这种分布特性未必是缺点。优秀的水溶性有利于制剂开发（如注射剂）。良好的初步心脏安全性（无hERG抑制） 和遗传毒性（Ames试验阴性） 信号为其进一步开发奠定了基础。关键问题在于其体内稳定性：作为葡萄糖醛酸苷，它是否会被广泛分布的β-葡萄糖醛酸苷酶（尤其在炎症和肿瘤微环境中高表达）快速水解，重新生成白杨素，从而使其在靶部位的效应实际上是白杨素介导的？这是理解其药效本质和设计靶向递药系统的关键。

临床应用前景与展望

白杨素-7-O-葡萄糖醛酸苷从“代谢终点”到“活性起点”的认知转变，为其开辟了独特的应用前景。

1. 疾病防治领域：

   • 氧化应激相关疾病：作为Nrf2通路激活剂，C7G在防治非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、药物性肝损伤、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病并发症（如肾病、血管病变）以及神经退行性疾病（尽管BBB穿透性差，但可能对血脑屏障受损的病理状态或通过外周抗炎间接获益）等方面具有潜力。
   • 激素依赖性肿瘤：作为天然的雌激素受体拮抗剂，C7G可作为他莫昔芬等合成SERMs的补充或替代选择，用于乳腺癌的化学预防或辅助治疗，尤其适用于寻求天然干预策略的人群。
   • 炎症性与退行性疾病：如骨关节炎、类风湿关节炎、动脉粥样硬化及皮肤光老化，其抗炎和抑制MMPs的作用可能带来益处。

2. 研发策略与挑战：

   • 前药策略：鉴于白杨素口服生物利用度低，而C7G是其主要活性代谢物之一，可以设计将C7G或其更稳定的衍生物作为白杨素的前药。直接服用C7G可能绕过白杨素吸收和首过代谢的不确定性，提供更稳定、可预测的血药浓度。
   • 结构优化：针对C7G的不足（如酶解稳定性、BBB穿透性），可通过化学修饰开发其衍生物。例如，对葡萄糖醛酸基团进行保护或改造，以提高其对β-葡萄糖醛酸苷酶的稳定性，或通过制备脂质体、纳米粒等递药系统实现靶向递送和缓释，特别是在肿瘤微环境（富含β-葡萄糖醛酸苷酶）中实现酶触发式释药。
   • 深入机制研究：当前对C7G的研究仍多集中于现象描述和初步通路验证。未来需要利用基因敲除、染色质免疫共沉淀（ChIP）、表面等离子共振（SPR）等技术，更精确地阐明其与Keap1、ER相互作用的分子细节，并系统评估其在多种疾病动物模型中的疗效和长期安全性。

结语

白杨素-7-O-葡萄糖醛酸苷作为天然黄酮化合物白杨素的关键代谢产物，已逐步摆脱其“惰性代谢物”的传统标签，展现出以系统性抗氧化（通过Nrf2通路） 和雌激素受体拮抗为核心的多元生物活性。其良好的水溶性和初步安全性特征，为其成药性提供了有利条件，尽管血脑屏障穿透性差和潜在的酶解稳定性问题是其面临的挑战。随着对C7G作用机制认识的不断深入，以及药物化学和递药技术的进步，针对其进行的结构优化和剂型创新有望克服现有局限。未来，C7G不仅可作为研究白杨素体内效应的关键中间体，其本身更有可能发展成为防治氧化应激相关疾病、慢性炎症及激素依赖性肿瘤的潜在候选药物或功能性成分，体现了从天然产物代谢物中发掘新药源的独特价值和广阔前景。