产品名称: 柯诺辛B
英文名: Corynoxine B
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 17391-18-3
产品编码:BP3102
分子式: C22H28N2O4
分子量: 384.476
来源:
物理性状:
化合物类型: Alkaloids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
柯诺辛B的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
67.87
2.51
2.17
0.42
2.52
6.41
高
77.30
4.66
否
否
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无
有
0.0
否
是
是
否
神经退行性疾病，如帕金森病（Parkinson‘s disease, PD）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），已成为全球性的重大公共卫生挑战。这些疾病的共同病理特征包括错误折叠蛋白质的异常聚集（如PD中的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）和AD中的β-淀粉样蛋白（Aβ））、线粒体功能障碍、氧化应激以及至关重要的细胞自噬功能失调。自噬是细胞内降解和回收受损细胞器及错误折叠蛋白质的关键稳态过程，其功能紊乱被认为是神经退行性疾病发生发展的核心环节之一。因此，寻找能够安全、有效地调控自噬，并特异性清除致病蛋白聚集的化合物，是当前神经药理学研究的热点与前沿。
在天然产物的宝库中，钩藤属植物因其在中枢神经系统疾病治疗中的传统应用而备受关注。柯诺辛B（Corynoxine B），一种从钩藤中分离得到的四氢β-咔啉类吲哚生物碱，近年来因其独特的双重药理活性——诱导自噬和抑制α-syn聚集——而脱颖而出。研究表明，柯诺辛B不仅能改善由环境毒素（如锰）诱导的细胞自噬流障碍，还能在PD动物模型中促进α-syn的清除，展现出显著的神经保护潜力。此外，其良好的血脑屏障透过性为其作为中枢神经系统候选药物提供了关键优势。本文旨在系统综述柯诺辛B的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其在神经退行性疾病治疗中的应用前景，以期为该化合物的深入研究和未来开发提供全面的学术参考。
柯诺辛B（CAS号：17391-18-3）是一种四氢β-咔啉类单萜吲哚生物碱。其分子式为C22H28N2O4，分子量为384.4760 g/mol。其核心结构由一个吲哚环与一个哌啶环稠合形成β-咔啉骨架，并通过一个乙基桥连接一个复杂的多环单萜结构单元。该结构中含有多个手性中心，决定了其特定的立体化学构型，这对于其生物活性至关重要。
在理化性质方面，柯诺辛B的脂水分配系数（LogP）计算值约为2.51，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜和血脑屏障。其拓扑极性表面积（TPSA）为67.87 Ų，相对较低，进一步支持了其良好的膜渗透性。水溶性预测值约为0.4241 mg/mL，属于微溶范畴，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略。关键的成药性参数显示，柯诺辛B具有较高的血脑屏障透过潜力，这对于其发挥中枢神经系统药效至关重要。此外，初步的体外安全性评估显示，其无明显的hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），提示潜在的致心律失常风险较低；Ames试验结果为0.0，表明在本测试体系下无致突变性，为其安全性提供了初步的积极信号。
柯诺辛B主要来源于茜草科钩藤属植物，其中以钩藤（Uncaria rhynchophylla (Miq.) Miq. ex Havil.）为主要来源。钩藤是一种传统的中药材，其带钩的茎枝（钩藤）在中医理论中常用于平肝熄风、清热定惊，常用于治疗头痛、眩晕、惊痫抽搐等与神经系统相关的病症。柯诺辛B与其同分异构体柯诺辛A（Corynoxine A）常共存于该植物中，是其特征性生物碱成分之一。
从植物材料中提取和分离柯诺辛B通常采用以下流程：首先，将干燥的钩藤茎枝粉碎，用适当的有机溶剂（如甲醇、乙醇或含水乙醇）进行回流提取或超声辅助提取。提取液经减压浓缩后得到粗提物。随后，利用酸水（如稀盐酸）对粗提物进行溶解，将生物碱转化为盐而溶于水，再通过碱化（如氨水）使生物碱游离析出，进行初步的富集。进一步的纯化依赖于多种色谱技术。常采用硅胶柱色谱进行初步分离，以不同极性的溶剂系统（如氯仿-甲醇梯度洗脱）进行洗脱。由于柯诺辛B与结构类似物（如柯诺辛A）的极性非常接近，通常需要更高效精细的分离手段，如制备型高效液相色谱（HPLC），使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常含少量缓冲盐如三氟乙酸）为流动相进行分离。现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）也因其高效的分离能力而被应用于此类结构相似生物碱的制备。通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）及与标准品比对，可对分离得到的柯诺辛B进行结构确证。
大量体外和体内药理研究证实，柯诺辛B在神经保护方面具有多方面的活性，其核心围绕自噬调控和抗蛋白病理性聚集展开。
1. 自噬诱导与神经保护活性：
柯诺辛B被明确鉴定为一种天然的自噬诱导剂。在多种细胞模型（如SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞、PC12细胞）中，柯诺辛B能够剂量依赖性地增加自噬标志物微管相关蛋白1轻链3-II（LC3-II）的积累，并减少自噬底物p62/SQSTM1的蛋白水平，表明其促进了完整的自噬流。在环境毒素诱导的损伤模型中，柯诺辛B的作用尤为突出。例如，在锰（Mn）诱导的PD细胞模型中，锰暴露会导致自噬体与溶酶体融合障碍，引起自噬流阻断和α-syn异常积累。柯诺辛B处理能够有效逆转这一过程，恢复自噬流，清除受损线粒体（线粒体自噬），并显著提高细胞活力，减轻锰诱导的神经毒性。
2. 抑制α-突触核蛋白聚集与清除：
α-syn的异常聚集和形成路易小体是PD的核心病理特征。研究表明，柯诺辛B不仅能通过增强自噬来促进细胞内已聚集的α-syn的降解，还能直接抑制α-syn原纤维的形成。在体外α-syn聚集实验中，柯诺辛B可以延缓纤维化进程，减少毒性寡聚体和成熟纤维的产生。在过表达人突变型α-syn（如A53T）的转基因PD小鼠模型中，柯诺辛B的长期给药能够减少脑中α-syn的病理聚集，改善多巴胺能神经元的存活，并部分缓解运动行为缺陷（如转棒实验和旷场实验中的表现）。
3. 其他潜在药理活性：
除了针对PD的突出活性，基于其作用靶点的多样性，柯诺辛B在其他神经退行性疾病模型中也可能具有潜力。例如，通过调节与AD相关的靶点如APP加工和BACE1活性，理论上可能影响Aβ的生成。其对AMPK的激活和STAT3信号的影响，也暗示其在调节细胞能量代谢和神经炎症方面可能发挥作用，而神经炎症是多种神经退行性疾病的共同病理过程。此外，对MAOA的潜在影响可能涉及单胺类神经递质的代谢调节。这些广泛的靶点关联性为其多靶点、多通路治疗复杂神经退行性疾病提供了可能。
柯诺辛B的神经保护作用涉及一个复杂的、多靶点调控的网络，其核心机制在于通过调控关键信号通路，恢复细胞自噬稳态，并直接干预致病蛋白的毒性。
1. 核心机制：AMPK/mTOR通路依赖的自噬诱导
腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量和代谢的中央调节器，其激活可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的活性，而mTOR是自噬的主要负调控因子。研究表明，柯诺辛B是AMPK的有效激活剂。它通过直接或间接的方式激活AMPK（PRKAA1），进而抑制mTORC1的活性。mTORC1的抑制解除了其对自噬起始复合物ULK1的抑制作用，从而启动自噬体的形成。这是柯诺辛B诱导保护性自噬的最关键的上游信号通路。
2. 关键靶点与相互作用：
* BCL2（Bcl-2）： Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，也能通过与自噬蛋白Beclin-1结合来抑制自噬。柯诺辛B可能通过影响AMPK或其它激酶，促使Bcl-2发生磷酸化，从而削弱其与Beclin-1的结合，释放Beclin-1以促进自噬体的成核。
* α-Synuclein（α-syn）： 柯诺辛B对α-syn的作用是双重的。一是作为自噬诱导剂，通过增强巨自噬和分子伴侣介导的自噬（CMA）途径，加速错误折叠和聚集的α-syn的降解。二是在分子水平上，它可能直接与α-syn单体或寡聚体相互作用，改变其构象，阻止其向毒性纤维结构的转化。
* 其他相关靶点：
* ABCA1： 作为胆固醇逆向转运的关键蛋白，其上调可能有助于维持神经元细胞膜的脂质稳态，间接影响与脂筏相关的APP处理和α-syn聚集。
* STAT3： 信号转导与转录激活因子3参与炎症和细胞存活信号。柯诺辛B对其活性的调节可能有助于减轻神经炎症。
* TLR4： 抑制Toll样受体4信号通路可能进一步贡献于其抗神经炎症效应。
* MAOA与ESR2： 对单胺氧化酶A的潜在作用可能影响多巴胺代谢；对雌激素受体β的调控则可能涉及神经内分泌保护机制。这些靶点共同构成了柯诺辛B多维度神经保护作用的分子基础。
3. 改善自噬-溶酶体功能：
在锰毒性等病理条件下，溶酶体酸化和功能受损是自噬流阻塞的关键。有证据表明，柯诺辛B不仅能诱导自噬体的形成，还可能通过AMPK等通路促进溶酶体的生物合成和酸化，恢复自噬体-溶酶体融合及底物降解能力，从而彻底打通自噬流，实现对毒性蛋白的有效清除。
基于计算和初步实验数据，柯诺辛B展现出具有一定吸引力的成药性特征，但其全面开发仍需深入的药代动力学和毒理学研究。
1. 类药性（Drug-likeness）分析：
柯诺辛B的分子量（384.5）符合类药五规则（Rule of Five），LogP值（~2.51）处于理想范围（1-3），TPSA值（<90 Ų）均提示其具有良好的口服吸收和膜渗透潜力。最突出的优势是其预测的高血脑屏障透过性，这是其作为中枢神经系统药物先导化合物的决定性优势之一。初步的体外安全性警示（无hERG抑制、Ames阴性）为其进一步开发提供了积极的开端。
2. 药代动力学（PK）研究现状与挑战：
目前，关于柯诺辛B系统药代动力学的研究报道相对有限，这是其向药物转化过程中亟待填补的空白领域。基于其结构特性，可以推测和分析如下：
* 吸收： 适度的亲脂性有利于其胃肠道吸收，但具体口服生物利用度有待体内实验测定。
* 分布： 高BBB透过性预示其能有效分布到脑组织，达到治疗靶部位。需要研究其在脑内的具体浓度、分布区域及与靶点的结合情况。
* 代谢： 作为含有吲哚和复杂环系的生物碱，柯诺辛B很可能主要通过肝脏细胞色素P450（CYP）酶系进行代谢。鉴定其主要代谢酶（如CYP3A4， CYP2D6等）和代谢产物，对于评估潜在的药物-药物相互作用至关重要。
* 排泄： 其代谢产物可能主要经肾脏或胆汁排泄。
* 挑战： 水溶性较低可能是制剂开发的难点。其立体化学复杂性可能给大规模化学合成或半合成带来挑战，影响原料药的成本与供应。需要进行全面的体外和体内毒理学评价，包括长期毒性、生殖毒性等，以明确其安全窗口。
柯诺辛B作为一种具有独特双重作用机制的天然小分子，在神经退行性疾病，尤其是帕金森病的治疗中显示出广阔的应用前景，但也面临诸多挑战。
1. 治疗潜力：
* 帕金森病的疾病修饰治疗： 当前PD的药物治疗（如左旋多巴）主要针对症状，无法延缓疾病进展。柯诺辛B通过增强自噬清除α-syn，直接针对PD的核心病理环节，具备疾病修饰疗法的潜力。它可能用于疾病早期，延缓或阻止神经变性的进程。
* 联合治疗策略： 柯诺辛B可与现有疗法联用。例如，与左旋多巴联用，可能在改善症状的同时，提供神经保护，延缓运动并发症的出现；与其他自噬调节剂或α-syn靶向疗法（如免疫疗法）联用，可能产生协同效应。
* 其他蛋白聚集性疾病： 其自噬诱导和抗蛋白聚集的特性，也使其在阿尔茨海默病（靶向Aβ和Tau蛋白）、亨廷顿病等其他神经退行性疾病中具有探索价值。
2. 未来研究方向与挑战：
* 深入机制研究： 需进一步精确阐明其与AMPK、α-syn等关键靶点的直接相互作用模式（如共晶结构解析），并探索其在神经炎症、线粒体质量控制等其他病理过程中的作用。
* 全面的药代动力学与毒理学评价： 这是推进其临床前开发的核心任务。需要建立灵敏的生物分析方法，完成在啮齿类和非啮齿类动物中的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和GLP毒理研究。
* 结构优化与药物化学： 以其为先导化合物，进行合理的结构修饰，旨在提高水溶性、代谢稳定性、靶点选择性，并降低潜在毒性，获得性质更优的衍生物。
* 新型递药系统探索： 针对其水溶性和脑靶向性，可研究纳米制剂（如脂质体、聚合物纳米粒）或前药策略，以进一步提高其生物利用度和脑内递送效率。
* 生物标志物与临床试验设计： 寻找能够反映其靶点 engagement 和生物学效应的生物标志物（如脑脊液中的自噬标志物、α-syn寡聚体水平），为未来临床试验提供疗效评估工具。
柯诺辛B，这一源自传统中药钩藤的四氢β-咔啉生物碱，凭借其独特的诱导保护性自噬和抑制α-syn聚集的双重药理活性，已成为神经退行性疾病药物研发领域一个极具吸引力的天然先导化合物。其作用机制涉及AMPK/mTOR核心通路的激活，并通过对BCL2、α-syn等多靶点的调控，协同恢复神经元自噬-溶酶体功能稳态，清除毒性蛋白，发挥神经保护作用。优异的预测血脑屏障透过性和初步良好的体外安全性特征，为其中枢神经系统应用奠定了关键基础。
然而，从先导化合物走向临床候选药物，柯诺辛B仍面临诸多挑战，包括系统药代动力学和毒理学数据的缺乏、水溶性和合成可及性等成药性问题的优化。未来的研究需要聚焦于深入解析其分子作用细节，完成全面的临床前评价，并借助药物化学和新型递药技术进行优化。总之，柯诺辛B不仅为帕金森病等神经退行性疾病的疾病修饰治疗提供了新的可能策略，也彰显了从传统药用植物中发掘多靶点、调节内源性保护机制的现代药物研发价值。随着研究的不断深入，柯诺辛B及其衍生物有望在对抗神经退行性疾病的征程中贡献重要力量。
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