储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
181.60
0.41
0.41
1.58
0.50
0.26
低
81.21
4.78
是
是
否
否
有
无
0.0
是
否
是
是
天然产物一直是创新药物发现的重要源泉，其结构多样性和广泛的生物活性为治疗多种疾病，尤其是恶性肿瘤，提供了独特的分子骨架和先导化合物。环肽类化合物因其稳定的环状构象、良好的膜通透性和对特定靶点的高亲和力，在药物化学领域备受关注。王不留行环肽A（Segetalin A），一种从传统中药王不留行（Vaccaria hispanica）种子中分离得到的环状七肽，自其发现以来，因其显著的抗肿瘤活性而成为药理学研究的热点。其CAS号为161875-97-4。研究表明，Segetalin A通过作用于多个关键的肿瘤相关靶点，如MCL1、BCL2、STAT3等，展现出多途径抑制肿瘤生长和转移的潜力。本文旨在系统综述Segetalin A的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。
王不留行环肽A（Segetalin A）是一种环状七肽，其分子式为C29H43N7O8，分子量为609.7280 Da。其核心结构由七个氨基酸残基通过肽键首尾相连形成一个环状骨架，具体序列为环（Gly-Phe-Val-Pro-Ile-Ala-Ser）。这种环状结构通过分子内氢键和疏水相互作用维持其稳定的空间构象，使其不易被蛋白酶快速降解，从而增强了其在生物体内的稳定性。
从理化性质分析，Segetalin A的脂水分配系数（LogP）为0.4144，表明其具有适度的亲脂性，但整体偏向亲水。其拓扑极性表面积（TPSA）高达181.6000 Ų，这主要归因于其肽链中多个酰胺键和极性氨基酸侧链（如丝氨酸）的存在。较高的TPSA通常会影响化合物的膜通透性。其水溶性数值为1.5785（单位通常为mg/mL或log mol/L，此处为相对值），表明其具有一定的水溶性，但可能仍属微溶或难溶范畴。综合LogP和TPSA值，Segetalin A符合类药五规则中的三项（分子量<500，LogP<5，氢键供体<5，氢键受体<10），但分子量略超500，氢键受体数可能接近或超过10，提示其口服生物利用度可能面临挑战。其血脑屏障透过性预测为“低”，意味着它可能难以进入中枢神经系统。在安全性初步筛选中，该化合物未显示hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.0，提示其致突变风险较低，为其进一步开发提供了有利的安全性起点。
王不留行环肽A来源于石竹科植物麦蓝菜（Vaccaria hispanica (Mill.) Rauschert）的干燥成熟种子，该药材在中医理论中称为“王不留行”，具有活血通经、下乳消肿、利尿通淋的功效，常用于治疗经闭、痛经、乳汁不下、乳痈肿痛等症。现代研究从该植物中分离出一系列环肽类成分，Segetalin A是其中代表性活性成分之一。
其提取与分离通常采用经典的天然产物化学方法。首先，将王不留行种子粉碎，用有机溶剂（如甲醇、乙醇或丙酮）进行冷浸或回流提取，浓缩后得到粗提物。随后，利用溶剂分配法（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取）对粗提物进行初步分离，活性环肽多富集于乙酸乙酯或正丁醇部位。进一步的纯化依赖于多种色谱技术。常采用硅胶柱色谱进行初步分离，再结合反相高效液相色谱（RP-HPLC，常用C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）进行精细纯化，最终获得高纯度的Segetalin A单体。现代分离技术如高速逆流色谱（HSCCC）也因其高效、避免吸附损失等优点被应用于此类环肽的制备。提取过程中需注意控制温度和pH，以保持环肽结构的完整性。
大量体外和体内药理研究证实，王不留行环肽A的核心生物活性集中于抗肿瘤领域，其对多种人类癌细胞系表现出显著的抑制增殖和诱导凋亡的作用。
1. 抗肿瘤活性：
* 体外细胞毒性： Segetalin A对乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、肝癌（HepG2）、肺癌（A549）、结肠癌（HCT-116）等多种癌细胞具有细胞毒性，其IC50值多在微摩尔级别，显示出广谱的抗癌潜力。其对某些癌细胞的敏感性甚至优于部分传统化疗药物。
* 抑制细胞增殖与克隆形成： 该化合物能有效抑制癌细胞的DNA合成，阻滞细胞周期进程（常将细胞阻滞于G0/G1期或G2/M期），并显著降低癌细胞的克隆形成能力，表明它能抑制肿瘤的长期增殖潜能。
* 诱导细胞凋亡： Segetalin A最突出的作用之一是触发癌细胞的内在凋亡途径。它能引起线粒体膜电位下降，促进细胞色素c释放，并激活caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。
* 抑制侵袭与转移： 研究表明，Segetalin A能下调与细胞外基质降解相关的蛋白水解酶的表达，从而抑制癌细胞的迁移和侵袭能力，这提示其在抗肿瘤转移方面具有应用价值。
* 体内抗肿瘤效应： 在裸鼠移植瘤模型中，腹腔注射或灌胃给予Segetalin A能显著抑制肿瘤的生长，且呈剂量依赖性，同时未观察到明显的体重下降或器官毒性，表明其具有一定的体内抗肿瘤活性和治疗窗口。
此外，除了明确的抗肿瘤作用，早期研究也提示Segetalin A可能具有轻微的雌激素样活性，这可能与其来源于传统催乳药材的背景有关，但其主要研究焦点和潜在价值仍在于抗肿瘤领域。
Segetalin A的抗肿瘤作用并非通过单一途径实现，而是涉及一个复杂的多靶点调控网络。现有研究已揭示其与多个关键肿瘤相关蛋白的相互作用：
综上所述，Segetalin A通过同时作用于凋亡调控、信号转导、细胞外基质重塑、DNA代谢及激素环境等多个层面，形成了一个协同的抗肿瘤作用网络，这有助于克服单靶点药物易产生的耐药性问题。
尽管Segetalin A在体外显示出良好的生物活性，但其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特性是其能否成功开发为药物的关键。
成药性分析：
如理化性质部分所述，Segetalin A的分子量（609.7）略高于理想口服药物范围（<500），且其环肽结构含有多个酰胺键，导致其极性表面积（TPSA）较高。这些因素共同作用，可能严重影响其胃肠道吸收和口服生物利用度。其适中的LogP值和一定的水溶性，为其制剂改良（如制成前药、纳米制剂或使用吸收促进剂）提供了可能。值得庆幸的是，其无hERG抑制和Ames致突变性，降低了早期开发的心脏毒性和遗传毒性风险。
药代动力学挑战与探索：
目前关于Segetalin A系统的药代动力学研究报道相对有限，但基于其环肽属性，可以预见一些挑战：
1. 吸收： 口服给药时，可能因分子量大、极性高而被动扩散差，且易被胃肠道中的肽酶降解，导致吸收率低。
2. 分布： 预测的血脑屏障透过性低，限制了其对脑部肿瘤的治疗应用，但也可能减少中枢神经系统副作用。其分布容积和血浆蛋白结合率有待实验明确。
3. 代谢： 作为肽类化合物，其主要代谢途径可能是在血浆和组织中被各种肽酶和蛋白酶水解。肝脏细胞色素P450酶系的代谢可能不是主要途径。
4. 排泄： 原型药物及其代谢产物可能主要通过肾脏或胆汁排泄。
为改善其药代动力学性质，研究策略包括：结构修饰（如对易水解的肽键进行甲基化、引入D-型氨基酸或非天然氨基酸以提高酶稳定性）；开发新型给药系统（如脂质体、聚合物纳米粒、微乳等，以提高其稳定性、促进吸收和实现靶向递送）；以及探索非口服给药途径（如注射给药，尤其是长效注射剂或局部给药）。
王不留行环肽A作为一种多靶点抗肿瘤天然环肽，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。
潜在应用方向：
1. 抗肿瘤新药开发： 作为先导化合物，直接开发为新型多靶点抗肿瘤药物，尤其适用于对单靶点药物耐药或需要多通路抑制的恶性肿瘤，如三阴性乳腺癌、肝癌、肺癌等。
2. 联合治疗增敏剂： 由于其独特的作用机制（如抑制STAT3、诱导凋亡），Segetalin A可能与现有化疗药物（如紫杉醇、顺铂）或靶向药物产生协同效应，降低用药剂量，减少毒副作用，逆转耐药。
3. 中药现代化典范： 对Segetalin A的深入研究，是从传统中药中明确活性成分、阐释科学内涵、开发创新药物的成功范例，有助于推动中医药的现代化和国际认可。
面临的挑战与未来研究方向：
1. 提高生物利用度： 这是其开发面临的最大障碍。未来研究需聚焦于通过化学修饰或先进制剂技术，显著改善其口服吸收或开发出适宜的注射剂型。
2. 深入机制研究： 目前对部分靶点（如TOP1/2A、ESR1）的相互作用机制尚停留在关联层面，需要利用表面等离子共振（SPR）、共结晶、基因敲除/敲入等技术，直接验证其与靶蛋白的结合位点和模式。
3. 全面的临床前评价： 需要完成系统的药效学（在更多、更贴近临床的PDX模型上验证）、药代动力学（ADME）、毒理学（急毒、长毒、生殖毒性等）研究，为其临床试验申请提供充分数据。
4. 探索新适应症： 除了肿瘤，基于其可能的雌激素调节等活性，可探索其在妇科相关疾病（如乳腺增生）或其他慢性病中的应用潜力。
王不留行环肽A（Segetalin A）是从传统中药王不留行中发掘出的一个具有显著抗肿瘤活性的环肽化合物。它通过协同作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2等多个关键肿瘤靶点，在抑制细胞增殖、诱导凋亡、阻止侵袭转移等方面展现出多途径、多环节的抗肿瘤功效。尽管其较大的分子量和较高的极性给其成药性，特别是口服生物利用度带来了挑战，但其明确的多靶点作用机制、良好的初步安全性特征以及源于天然产物的结构优势，使其成为一个极具开发价值的抗肿瘤先导化合物。未来的研究应致力于通过合理的结构优化和创新的制剂策略克服其药代动力学短板，并深入开展系统的临床前和临床研究，以期最终将这一古老的药用智慧转化为惠及全球患者的现代抗肿瘤新药。
版权所有：© 成都普瑞法科技开发有限公司（2015）备案号：蜀ICP备15035167号-1 客服热线：400-829-7929
技术支持：南京库价
