王不留行黄酮苷

英文名: Vaccarin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 53452-16-7
产品编码：BP1428
分子式: C₃₂H₃₈O₁₉
分子量: 726.637
来源: Vaccaria segetalis

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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王不留行黄酮苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要源泉，其中类黄酮化合物因其广泛的生物活性和相对较低的毒性而备受关注。王不留行黄酮苷（Vaccarin），CAS号53452-16-7，是一种从传统中药王不留行（Vaccaria segetalis 的种子）中分离得到的类黄酮碳苷。近年来，随着现代药理学研究的深入，Vaccarin 展现出超越其传统“活血通经、下乳消肿”用途的、令人瞩目的多靶点、多通路药理活性。研究表明，Vaccarin 是一种具有口服活性的天然化合物，在促进血管新生、改善代谢紊乱、抑制过度骨吸收以及保护心血管系统等方面均显示出显著潜力。其作用机制涉及对AKT/ERK、AMPK、MAPK、NF-κB和NFAT等多个关键信号通路的精细调控，揭示了其作为多效性药物先导化合物的巨大价值。本文旨在系统综述Vaccarin的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

王不留行黄酮苷（Vaccarin）的化学名称为山奈酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃半乳糖苷，是一种黄酮醇碳苷。其分子式为C34H42O19，分子量为726.6370。与常见的黄酮氧苷不同，Vaccarin中的糖基（葡萄糖-半乳糖二糖链）通过碳-碳键直接连接在山奈酚的A环上（通常为C-6或C-8位），这种碳苷结构使其对酸水解和酶解具有更强的稳定性，这可能是其在体内保持活性的重要结构基础。

从理化性质分析，Vaccarin的脂水分配系数（LogP）为-1.1154，表明其具有高度的亲水性。其拓扑极性表面积（TPSA）高达319.1200 Ų，这主要归因于分子中含有多个羟基和糖基。高亲水性和大极性表面积也预示了其较差的脂溶性。水溶性数据（4.9319）进一步证实了其易溶于水的特性。这些性质共同决定了Vaccarin在生物体内的分布特征：难以透过血脑屏障（预测为低渗透性），但可能具有良好的胃肠道吸收潜力（口服活性已证实）。此外，初步的成药性安全筛查显示，Vaccarin在Ames试验中结果为0.6（通常认为>1.0有潜在致突变风险，提示其在该测试体系下风险较低），且不抑制hERG钾通道（hERG抑制：否），这意味着其诱发心脏QT间期延长的风险较低，为其心血管方向的应用提供了重要的安全性依据。

植物来源与提取方法

Vaccarin主要来源于石竹科植物麦蓝菜（Vaccaria segetalis (Neck.) Garcke）的干燥成熟种子，该药材在中医中称为“王不留行”。王不留行在我国分布广泛，具有悠久的药用历史，始载于《神农本草经》，其“行而不住”的特性被用于通经下乳、活血消肿。

Vaccarin的提取分离通常采用有机溶剂萃取结合现代色谱技术。经典流程如下：首先将王不留行种子粉碎，用石油醚或乙醚进行脱脂处理。脱脂后的药粉常用醇类溶剂（如70-95%乙醇或甲醇）进行加热回流或超声辅助提取，以充分浸出黄酮苷类成分。合并提取液，减压浓缩后得到浸膏。随后，浸膏用水悬浮，依次用乙酸乙酯、正丁醇进行萃取，Vaccarin主要富集在正丁醇部位。进一步的纯化依赖于柱色谱技术，常采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）、硅胶、聚酰胺或葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）等填料，以不同比例的氯仿-甲醇或水-乙醇系统进行梯度洗脱。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度Vaccarin单体的最终关键步骤。近年来，超临界流体萃取、高速逆流色谱等绿色、高效技术也被应用于其提取分离工艺的优化中。

药理活性研究

大量体内外研究揭示了Vaccarin广泛而显著的药理活性，主要集中在以下几个方面：

1. 促血管新生与伤口愈合活性：Vaccarin被证实是一种有效的促血管生成剂。在鸡胚绒毛尿囊膜模型和小鼠皮下植入的Matrigel栓模型中，Vaccarin能显著增加微血管的数量。在皮肤全层切除伤口和糖尿病慢性伤口模型中，局部或全身给予Vaccarin可加速伤口愈合，其机制与促进内皮细胞增殖、迁移和管状结构形成，增加肉芽组织生长和胶原沉积密切相关。这一活性为其治疗缺血性疾病（如心肌缺血、下肢缺血）和难愈性创伤提供了核心药理学基础。

2. 心血管保护活性：Vaccarin对心血管系统表现出多方面的保护作用。在心肌缺血/再灌注损伤动物模型中，Vaccarin预处理能缩小心肌梗死面积，改善心功能，减轻心肌细胞凋亡和氧化应激。其保护作用与激活生存信号通路（如AKT）、上调内皮型一氧化氮合酶（NOS3）表达、抑制炎症因子和粘附分子（如ICAM1、VCAM1）的表达有关。此外，其潜在的ACE抑制和钙调作用（涉及SLC8A1/NCX1）也提示了其在调节血压和心脏收缩方面的可能性。

3. 改善胰岛素抵抗与肝脏脂肪变性：在代谢性疾病领域，Vaccarin显示出改善糖脂代谢紊乱的潜力。在高脂饮食诱导的肥胖或糖尿病小鼠模型中，Vaccarin干预能降低空腹血糖、改善胰岛素敏感性、减轻体重增加并显著缓解肝脏脂肪变性（脂肪肝）。这些效应主要归功于其激活肝脏和骨骼肌中的AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，从而促进脂肪酸氧化、抑制脂肪合成，并增强葡萄糖摄取。

4. 抑制破骨细胞生成与骨保护作用：Vaccarin是RANKL诱导的破骨细胞分化和骨吸收功能的强效抑制剂。在体外，它能剂量依赖性地抑制破骨前体细胞向成熟破骨细胞分化，并减弱成熟破骨细胞的骨吸收陷窝形成能力。在卵巢切除（模拟绝经后骨质疏松）和炎症性关节炎小鼠模型中，Vaccarin治疗能有效阻止骨量丢失，减少骨小梁结构的破坏。这一活性使其成为治疗骨质疏松、类风湿关节炎骨破坏等疾病的潜在候选药物。

5. 抗炎与抗氧化活性：作为一类黄酮化合物，Vaccarin也具备基础的抗炎和抗氧化特性。它能抑制脂多糖等刺激下巨噬细胞中促炎介质（如TNF-α, IL-6, NO）的过量产生，并清除自由基，减轻氧化损伤。这些作用是其在心血管、代谢和骨骼保护中发挥效益的辅助机制。

作用机制与分子靶点

Vaccarin的多效性药理作用源于其对细胞内多个关键信号通路的交叉调控。其已知的核心作用机制与分子靶点网络如下：

1. 促血管生成与细胞存活的AKT/ERK通路：Vaccarin通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）下游的蛋白激酶B（AKT1）和细胞外信号调节激酶（ERK1/2）通路，促进内皮细胞的增殖、迁移和存活。AKT的激活进一步磷酸化并激活内皮型一氧化氮合酶（NOS3），增加具有血管舒张和保护作用的NO生成。这是其促血管新生和心肌保护的核心机制。

2. 能量代谢调节的AMPK通路：Vaccarin是AMPK的变构激活剂。它通过增加细胞内AMP/ATP比值或直接作用于AMPK，使其磷酸化激活。活化的AMPK一方面抑制乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合酶等脂质合成关键酶，另一方面激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）和肉毒碱棕榈酰转移酶1（CPT1），促进线粒体生物发生和脂肪酸β-氧化，从而全面改善胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。该通路也与PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）的调控存在交互作用。

3. 抗炎与抗破骨细胞生成的MAPK/NF-κB/NFAT通路：Vaccarin的抗炎和骨保护作用主要通过对促炎信号通路的抑制实现。它能有效抑制RANKL或炎症因子触发的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK，包括p38、JNK、ERK）和核因子κB（NF-κB）通路的过度活化。更重要的是，Vaccarin能直接抑制活化T细胞核因子（NFATc1）的激活和核转位，而NFATc1是破骨细胞分化的主调控转录因子。通过阻断这一关键轴，Vaccarin从源头上抑制了破骨细胞的生成和功能。

4. 心血管系统的多靶点调节：除了上述通路，Vaccarin还涉及其他心血管相关靶点。它可能通过影响选择素P（SELP）和粘附分子（ICAM1、VCAM1）的表达来抑制白细胞与内皮细胞的粘附，减轻炎症反应。其对血管紧张素转换酶（ACE）的潜在抑制作用可能贡献于降压效应。此外，其对β2-肾上腺素能受体（ADRB2）和钾离子通道（KCNH2/hERG无抑制）的影响，提示其在调节心率和心律方面可能具有复杂而精细的作用，需进一步研究。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步研究，Vaccarin的成药性特征已初具轮廓。

吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：
* 吸收：Vaccarin具有口服活性，多项动物实验证实其经口给药有效。但其为高极性大分子糖苷，肠道吸收可能依赖于肠道上皮细胞的转运体（如葡萄糖转运体），其绝对生物利用度有待精确测定。
* 分布：由于其高亲水性和大TPSA，Vaccarin预测难以透过血脑屏障，主要分布在血液和全身外周组织。这对于治疗中枢神经系统疾病是劣势，但可降低中枢副作用风险，对于其主攻的血管、代谢和骨骼等外周靶点而言是可接受的。
* 代谢：作为碳苷，Vaccarin比氧苷更耐受肠道菌群和肝脏代谢酶的水解，可能以原型或部分去糖基化的代谢物形式存在。肝脏的II相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）可能是其主要代谢途径。
* 排泄：预计主要通过肾脏和胆汁排泄。其药代动力学特征（如半衰期、清除率）的详细数据目前尚不完善，是未来转化研究需要填补的关键信息。

安全性初步评价：
现有数据提示Vaccarin具有较好的安全性基础。Ames试验阴性结果初步排除了其强致突变性。不抑制hERG通道是其作为心血管药物一个非常有利的特性。然而，全面的临床前安全性评价，包括长期毒性、生殖毒性、遗传毒性完整试验等，尚未见系统报道，这是其向药物发展必须完成的步骤。

制剂学考虑：
Vaccarin水溶性好，有利于制成口服溶液、片剂或注射剂。但若想提高其生物利用度或实现靶向递送，可能需要借助制剂技术，如制成磷脂复合物、纳米粒或脂质体，以改善其膜渗透性或在特定部位富集。

临床应用前景与展望

Vaccarin的多靶点药理活性为其在多个疾病领域的应用描绘了广阔前景：

1. 缺血性心血管疾病：作为口服有效的促血管生成剂，Vaccarin有望开发用于治疗慢性心肌缺血、下肢动脉硬化闭塞症等缺血性疾病，通过促进侧支循环建立来改善血供。其心肌保护作用也使其可能成为心肌梗死辅助治疗的候选药物。
2. 糖尿病慢性并发症：针对糖尿病足溃疡和糖尿病心肌病，Vaccarin兼具促伤口愈合、改善微循环和心肌保护的作用，具有独特的综合治疗优势。
3. 代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）与2型糖尿病：通过激活AMPK通路，Vaccarin为治疗非酒精性脂肪肝和改善胰岛素抵抗提供了新的天然药物选择。
4. 骨质疏松症与炎性骨关节病：其强效的破骨细胞抑制活性，使其在预防和治疗绝经后骨质疏松、类风湿关节炎骨侵蚀等方面具有潜力，可能比现有抗骨吸收药物具有多通路抑制的优势。

然而，将Vaccarin从先导化合物推向临床药物仍面临诸多挑战：首先，需要开展系统的临床前药代动力学和毒理学研究，明确其安全窗口。其次，需深入阐明其“多靶点”作用在体内网络中的具体权重和可能产生的“脱靶”效应。再者，需要优化其给药系统和剂型，以提高疗效和靶向性。最后，也是最重要的，是需要设计并实施严谨的临床试验，验证其在人体中的有效性和安全性。

未来研究方向可聚焦于：① 利用化学生物学手段寻找其直接作用靶点蛋白；② 开展基于结构的衍生物设计，在保留活性的同时优化其成药性；③ 探索其与其他药物（如常规降糖药、抗骨质疏松药）的联合治疗策略；④ 利用现代生物技术（如合成生物学）解决其植物来源有限的问题。

结语

王不留行黄酮苷（Vaccarin）作为一种源于传统中药的天然类黄酮碳苷，凭借其独特的化学结构和多通路调控能力，在现代药理学研究中焕发出新的生命力。其在促血管新生、心血管保护、代谢调节和骨保护等方面的显著活性，揭示了其作为多适应症治疗药物的巨大潜力。尽管在走向临床应用的道路上仍存在药代动力学、毒理学和制剂学等方面的挑战，但已有的研究已为其奠定了坚实的科学基础。随着研究的不断深入和转化医学的推进，Vaccarin有望从一个优秀的天然产物先导化合物，发展成为治疗缺血性、代谢性及骨骼系统疾病的创新药物，实现从传统智慧到现代医药的跨越，为人类健康事业贡献新的力量。