王不留行环肽B

产品名称: 王不留行环肽B
英文名: Segetalin B
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 164991-89-3
产品编码:BP3426
分子式: C₂₄H₃₂N₆O₅
分子量: 484.557
来源:
物理性状:
化合物类型: Cyclopeptide

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

王不留行环肽B（Segetalin B），是从中药材王不留行（石竹科植物麦蓝菜Gypsophila vaccaria (L.) Sm.的干燥成熟种子）中提取的一种环状肽类化合物。王不留行传统上用于中医治疗多种疾病，包括利尿、清热解毒、改善视力等。环肽类化合物作为王不留行中的活性成分之一，具有以下可能的药理作用：

抗氧化作用：王不留行环肽B具有清除自由基的能力，从而帮助减轻氧化应激，这在预防和治疗与氧化应激相关的疾病如心血管疾病、糖尿病等方面可能有益。

抗炎作用：研究表明，某些环肽具有抑制炎症反应的潜力，通过减少炎性细胞因子的产生或调节免疫细胞的活性来发挥作用。

抗微生物作用：环肽类化合物可能对某些细菌、真菌和病毒具有抑制或杀灭作用，有助于防治感染。

抗肿瘤作用：初步研究显示，一些环肽有可能通过影响细胞周期、促进癌细胞凋亡或抑制肿瘤生长相关的信号通路来对抗肿瘤。

王不留行环肽B的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

绝经后骨质疏松症（Postmenopausal Osteoporosis, PMOP）作为一种与雌激素水平骤降密切相关的系统性骨代谢疾病，严重威胁着全球中老年女性的健康与生活质量。其核心病理特征在于骨吸收超过骨形成，导致骨微结构破坏、骨脆性增加及骨折风险显著升高。传统激素替代疗法虽有效，但长期应用可能伴随乳腺癌、心血管事件等风险，促使研究者不断探寻更具靶向性且副作用更小的新型治疗药物。在此背景下，源于传统药用植物的天然活性小分子，因其结构多样性和多靶点作用特点，成为新药研发的重要宝库。

王不留行环肽B（Segetalin B），一种从石竹科植物麦蓝菜（Vaccaria segetalis）种子（即中药“王不留行”）中分离得到的环五肽，自其发现以来便因其独特的雌激素样活性而备受关注。早期研究揭示了其在体外促进成骨细胞分化和矿化的潜力。近年来，随着研究的深入，其药理活性谱不断扩展，特别是在抗肿瘤领域显示出与多个关键靶点相互作用的潜力，提示其可能是一种具有多效性的天然产物。本文旨在系统综述王不留行环肽B的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其在PMOP和肿瘤等疾病中的应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

王不留行环肽B（CAS号：164991-89-3）是一种由五个氨基酸残基通过肽键首尾相连形成的环状五肽。其分子式为C₂₄H₃₂N₆O₇，分子量为484.5570 Da。该环肽结构紧凑，是其生物活性的结构基础。其氨基酸序列的精确构成决定了其特定的三维空间构象，这对于其与雌激素受体等靶蛋白的特异性识别与结合至关重要。

从理化性质分析，王不留行环肽B表现出典型的肽类化合物特征。其脂水分配系数（LogP）为-0.0855，表明该分子具有适度的亲脂性，但整体偏向亲水。拓扑极性表面积（TPSA）高达161.29 Ų，这主要归因于其分子中含有多个酰胺键、羧基等极性基团，这些基团是形成氢键的关键位点，影响其溶解性和膜渗透性。计算与实验数据均支持其良好的水溶性（约0.84 mg/mL），这有利于其在水性介质中的溶解和体内分布。然而，较高的极性也预示其跨膜转运能力可能受限，其血脑屏障透过性预测为“低”，意味着其不易进入中枢神经系统。在安全性初步筛选中，该化合物未显示hERG钾通道抑制活性（致QT间期延长风险低），且Ames试验结果为阴性（0.0），提示其无明显的遗传毒性诱变潜力，为其后续开发奠定了初步的安全性基础。

植物来源与提取方法

王不留行环肽B主要来源于传统中药王不留行的原植物——麦蓝菜（Vaccaria segetalis (Neck.) Garcke）。该植物广泛分布于欧亚大陆，其干燥成熟种子入药，具有活血通经、下乳消肿的功效，常用于妇科及产后病症。现代植物化学研究从该植物种子中分离出一系列环肽类化合物，统称为Segetalins，其中Segetalin B是活性研究较为集中的成分之一。

其提取与分离通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将王不留行种子粉碎，采用甲醇、乙醇或含水醇等极性溶剂进行冷浸或回流提取，浓缩后得到粗提物。随后，利用溶剂分配法（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取）对粗提物进行初步分离，环肽类成分多富集于正丁醇或水溶性部位。进一步的纯化依赖于多种色谱技术：常采用大孔吸附树脂柱色谱进行脱色和初步富集；继而运用硅胶柱色谱、反相硅胶（如ODS）柱色谱以及高效液相色谱（HPLC，尤其是制备型HPLC）进行精细分离。分离过程中，常结合薄层色谱（TLC）和高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）进行在线监测与化合物鉴定。核磁共振（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR、2D-NMR）和质谱（MS）是最终确定王不留行环肽B化学结构的核心技术。目前，其全合成路线亦有报道，为获取足量样品进行深入药理研究及结构修饰提供了另一途径。

药理活性研究

王不留行环肽B的药理活性研究主要围绕其“雌激素样”和“抗肿瘤”两大核心方向展开，体现了其多靶点作用的特性。

1. 雌激素样活性与抗骨质疏松作用
这是王不留行环肽B最早被识别且研究最为深入的活性。在卵巢切除（OVX）大鼠这一经典的绝经后骨质疏松症模型中，其骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化能力受损。研究发现，王不留行环肽B能有效促进OVX大鼠来源的BMSCs的体外矿化结节形成，这是骨形成的直接标志。在分子水平上，它显著上调成骨分化关键标志物，如骨钙素（Osteocalcin）和碱性磷酸酶（ALP）的活性与表达。更重要的是，它能诱导骨形态发生蛋白-2（BMP-2）的表达。BMP-2是成骨分化的强效诱导剂，能激活下游的Smad信号通路，从而启动成骨相关基因的转录程序。此外，研究还发现王不留行环肽B能提高去乙酰化酶SIRT1的活性。SIRT1通过去乙酰化转录因子如Runx2和FOXO，在调节细胞代谢、抗氧化应激和促进成骨分化中扮演重要角色。这些效应共同表明，王不留行环肽B能够通过模拟雌激素的部分功能，激活多条促骨形成的信号通路，从而对抗雌激素缺乏导致的骨丢失。

2. 抗肿瘤活性
近年研究揭示了王不留行环肽B在抗肿瘤领域的潜力，其作用涉及多个肿瘤发生发展的关键环节和靶点：
* 诱导肿瘤细胞凋亡：其作用与调节Bcl-2家族蛋白平衡有关，可能通过抑制抗凋亡蛋白MCL1和BCL2，和/或促进促凋亡蛋白的表达，从而诱导线粒体途径的细胞凋亡。
* 抑制肿瘤细胞增殖与存活信号：信号转导与转录激活因子3（STAT3）是重要的致癌转录因子，持续激活的STAT3促进细胞增殖、存活和免疫逃逸。王不留行环肽B被预测或证实可能抑制STAT3的磷酸化或激活，从而抑制其下游靶基因表达。
* 抑制肿瘤侵袭与转移：基质金属蛋白酶-2（MMP2）是降解细胞外基质、促进肿瘤侵袭和转移的关键酶。抑制MMP2的活性或表达是抗转移策略之一，王不留行环肽B在此方面显示出潜在价值。
* 干扰DNA代谢与缺氧适应：其与拓扑异构酶I和IIα（TOP1, TOP2A）的潜在相互作用，可能干扰肿瘤细胞的DNA复制与修复。同时，对缺氧诱导因子-1α（HIF1A）的调节可能影响肿瘤在缺氧微环境下的适应和血管生成。
* 调节激素相关通路：通过作用于雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1），王不留行环肽B可能影响激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）的生长。

作用机制与分子靶点

王不留行环肽B的多重药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用，构成了一个复杂的网络。

1. 核心靶点：雌激素受体（ESR1）
王不留行环肽B发挥雌激素样活性的最直接机制可能是作为选择性雌激素受体调节剂（SERM）。其环肽结构可能以独特的方式与雌激素受体α（ESR1）的配体结合域结合，诱导受体构象变化，使其能够募集特定的共激活因子，进而启动或抑制特定基因的转录。这种作用可能具有组织选择性，例如在骨组织中激活促成骨基因（如BMP-2、ALP），而在乳腺或子宫组织中作用较弱或不同，这可能是其潜在优势。

2. 成骨分化相关信号网络
* BMP-2/Smad通路：王不留行环肽B上调BMP-2表达，BMP-2与细胞膜上的受体结合，磷酸化Smad1/5/8，进而与Smad4形成复合物转入核内，激活Runx2等成骨主控转录因子，是驱动BMSCs向成骨细胞分化的核心通路。
* SIRT1去乙酰化调控：SIRT1活性的提高是其另一关键机制。SIRT1通过去乙酰化Runx2增强其转录活性；同时，去乙酰化FOXO转录因子可增强细胞的抗氧化应激能力，保护成骨细胞免受氧化损伤，这在衰老和雌激素缺乏相关的骨质疏松中尤为重要。
* MAPK信号通路：有研究提示其可能激活细胞外信号调节激酶（如MAPK1/ERK2）等MAPK通路成员，该通路也参与调节细胞增殖、分化和存活，与BMP/Smad通路存在交叉对话，共同协调成骨反应。

3. 抗肿瘤作用的多靶点机制
其抗肿瘤活性涉及一个更广泛的靶点群，体现了多靶点协同治疗的理念：
* 凋亡调控靶点（MCL1, BCL2）：直接或间接抑制这些抗凋亡蛋白，打破细胞凋亡平衡。
* 信号转导靶点（STAT3, MAPK1）：抑制STAT3的异常持续激活，干扰促生存信号；对MAPK通路的调节则可能具有背景依赖性，在某些肿瘤中抑制其过度激活。
* 细胞外基质降解与转移靶点（MMP2）：下调MMP2的表达或活性，抑制肿瘤细胞的侵袭能力。
* DNA代谢与微环境靶点（TOP1, TOP2A, HIF1A）：干扰DNA拓扑结构，引起DNA损伤；抑制HIF1A的稳定与转录活性，破坏肿瘤的缺氧适应。
* 激素代谢靶点（CYP19A1）：抑制芳香化酶活性，减少雄激素向雌激素的转化，这对激素受体阳性乳腺癌可能具有治疗意义。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步生物学数据，对王不留行环肽B的成药性进行初步评价：

优势方面：
1. 分子量适中：分子量约485 Da，符合类药五规则中对分子量的基本要求。
2. 安全性预警良好：无hERG抑制和Ames致突变警报，降低了心脏毒性和遗传毒性风险。
3. 水溶性佳：有利于制剂开发，尤其是口服固体制剂的溶出和注射剂的配制。
4. 活性明确：在细胞和分子水平上具有明确的雌激素样和抗肿瘤活性，作用靶点相对丰富。

挑战与待研究问题：
1. 膜渗透性与口服生物利用度：较高的TPSA（>140 Ų）和肽类性质提示其可能口服吸收较差，肠道渗透性可能受限。其“口服活性”的描述多基于体外或部分体内药理实验，确切的绝对口服生物利用度、吸收部位和机制尚需系统的药代动力学研究证实。
2. 代谢稳定性：作为肽类化合物，易被胃肠道和血液中的肽酶、蛋白酶水解，体内半衰期可能较短。其代谢途径、主要代谢产物及酶稳定性亟待研究。
3. 组织分布与血脑屏障：预测其难以透过血脑屏障，这对于中枢神经系统相关疾病是劣势，但可能降低中枢副作用风险。其在骨组织、肿瘤组织等靶器官的分布特性需要利用放射性标记或高灵敏度质谱方法进行探究。
4. 潜在的脱靶效应与长期毒性：虽然无遗传毒性警报，但其雌激素样活性长期应用是否会对乳腺、子宫内膜等组织产生刺激作用，需要严格的长期毒理学评估。

目前，关于王不留行环肽B系统药代动力学（如吸收、分布、代谢、排泄的详细参数）的公开文献尚不充分，这是其迈向临床前开发必须填补的关键数据空白。

临床应用前景与展望

王不留行环肽B作为一种具有双重潜力的天然环肽，其临床应用前景主要聚焦于以下方向：

1. 绝经后骨质疏松症（PMOP）的治疗与预防
这是其最直接的应用方向。开发成为新型的植物源性SERM类药物，有望提供一种不同于传统激素疗法且可能具有更好安全窗的选择。未来的研究需着重于：① 在完整的OVX动物模型中验证其体内抗骨质疏松疗效（如提高骨密度、改善骨微结构、降低骨折风险）；② 系统评估其对子宫、乳腺等雌激素敏感组织的长期影响，明确其组织选择性；③ 探索其与现有抗骨质疏松药物（如双膦酸盐、RANKL抑制剂）的联合用药潜力。

2. 肿瘤的辅助治疗或联合治疗
鉴于其多靶点抗肿瘤特性，王不留行环肽B可能不适合作为单一疗法，但极具潜力作为辅助药物或与现有化疗、靶向药物联用。例如：① 与化疗药联用，通过抑制STAT3、BCL2等靶点增敏化疗、逆转耐药；② 用于激素受体阳性乳腺癌，通过调节ESR1和抑制CYP19A1发挥治疗作用；③ 利用其抑制MMP2和HIF1A的活性，辅助控制肿瘤转移。需要在其特异性抗肿瘤谱系、有效浓度窗口及与标准疗法的协同效应上进行深入研究。

3. 药物化学优化与新型给药系统
为提高其成药性，未来工作可围绕两方面展开：
* 结构修饰：通过氨基酸替换、侧链修饰、引入非天然氨基酸或环化方式改变，旨在提高其代谢稳定性、膜渗透性、对特定靶点的亲和力及选择性，同时降低潜在副作用。
* 新型制剂技术：开发基于纳米粒、脂质体、微乳或透皮给药的递送系统，以保护其免受酶解、提高口服生物利用度、实现骨靶向或肿瘤靶向递送，从而增强疗效、降低全身暴露和毒性。

4. 中医理论的现代诠释
从传统中药王不留行中发掘出具有明确抗骨质疏松活性的单体化合物，是“中药现代化”和“物质基础阐明”的成功范例。深入研究王不留行环肽B的作用机制，有助于从现代药理学角度阐释王不留行“通经”功效中可能包含的对骨骼代谢的积极调节作用，促进中西医结合理论的发展。

结语

王不留行环肽B（Segetalin B）是从传统中药王不留行中分离得到的一个结构独特、生物活性多样的环五肽。它不仅通过模拟雌激素作用、激活BMP-2/Smad通路及SIRT1等机制，在促进成骨分化和防治绝经后骨质疏松症方面展现出明确潜力，还通过作用于MCL1、STAT3、MMP2等多个关键靶点，揭示了其广谱的抗肿瘤应用前景。该化合物具备良好的水溶性和初步的安全性特征，但其肽类属性带来的口服吸收、代谢稳定性等成药性挑战不容忽视。未来研究需结合系统的药代动力学评价、深入的体内药效验证、精准的靶点作用机制解析，并借助药物化学和新型递送技术进行优化，方能充分释放其治疗潜力。王不留行环肽B的研究，是连接传统中药智慧与现代创新药物研发的桥梁，其后续发展值得在天然产物药理学和转化医学领域持续关注。