英文名: Dehydroevodiamine hydrochloride
中文别名: Deleted cas： 75853-60-0
英文别名:
Cas 号: 111664-82-5
产品编码：BP0465
分子式: C19H15N3O.HCl
分子量: 337.81
来源:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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盐酸去氢吴茱萸碱的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。中国传统医学（TCM）的宝库中蕴藏着大量具有独特化学结构和显著生物活性的天然化合物，为现代药理学研究提供了丰富的先导分子。吴茱萸（Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth.），作为一味传统中药，其药用历史可追溯至《神农本草经》，具有散寒止痛、降逆止呕、助阳止泻等功效。现代药理学研究揭示，吴茱萸的多种药理活性，包括抗炎、镇痛、抗肿瘤、改善认知功能以及调节心血管系统等，与其所含的生物碱类成分密切相关。
在吴茱萸的众多活性成分中，去氢吴茱萸碱（Dehydroevodiamine, DHE）及其盐酸盐形式——盐酸去氢吴茱萸碱（Dehydroevodiamine hydrochloride, DHE·HCl），因其独特的化学结构和广泛的生物活性而备受关注。去氢吴茱萸碱是一种吲哚喹唑啉类生物碱，其结构特征在于一个高度共轭的平面环系。盐酸去氢吴茱萸碱（CAS号：111664-82-5）是其盐酸盐形式，通常以淡黄色或黄色粉末状存在，具有更好的水溶性和稳定性，便于进行药理学研究。
近年来，针对盐酸去氢吴茱萸碱的研究取得了显著进展，尤其在神经系统疾病领域，其抗焦虑（Anxiety）作用及其潜在的分子机制成为研究热点。焦虑症作为一种常见的精神障碍，其病理生理机制复杂，涉及多种神经递质系统、受体和信号通路。传统的抗焦虑药物，如苯二氮䓬类，虽疗效确切，但存在依赖性、耐受性和认知功能损害等副作用。因此，寻找具有新作用机制、高选择性和低副作用的抗焦虑药物是当前药物研发的重要方向。盐酸去氢吴茱萸碱凭借其能够高效透过血脑屏障（BBB）的特性，以及对多个与焦虑症相关的靶点（如ABCB1、TOP1、EDNRB、CHRNA7、OPRD1、ADORA3、SIGMAR1、ACHE、EDNRA、GRM2等）的潜在调控能力，展现出作为新型抗焦虑药物先导化合物的巨大潜力。
本文旨在对盐酸去氢吴茱萸碱的研究现状进行系统综述，涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特性，并对其临床应用前景进行展望，以期为该天然产物的深入研究和开发提供参考。
盐酸去氢吴茱萸碱的化学结构是其发挥生物活性的基础。其母核去氢吴茱萸碱属于吲哚并[2,3-b]喹唑啉类生物碱，由一个吲哚环和一个喹唑啉环通过一个五元环稠合而成，形成了一个高度共轭的平面芳香体系。这种刚性、平面的结构特征使其能够与多种生物大分子（如酶、受体、DNA）发生相互作用，例如通过π-π堆积、嵌入等方式。分子式为C₁₉H₁₆N₃O⁺·Cl⁻，分子量为302.3570（游离碱形式为265.31）。其结构中的季铵氮原子（N⁺）赋予了其阳离子特性，而盐酸盐形式则进一步增强了其在水中的溶解性。
在理化性质方面，盐酸去氢吴茱萸碱表现出一些独特的成药性特征。其脂水分配系数（LogP）为0.2990，表明其具有适中的亲脂性，既不是极度亲脂也不是极度亲水，这有利于其在体内的吸收和分布。拓扑极性表面积（TPSA）为41.6700 Ų，这一数值远低于口服药物通常建议的140 Ų上限，提示其具有良好的口服吸收潜力和细胞膜通透性。尤为重要的是，其TPSA值低于60-70 Ų，这是预测化合物能否穿透血脑屏障（BBB）的关键阈值之一。结合其LogP值，可以推断盐酸去氢吴茱萸碱具有高血脑屏障透过性，这为其发挥中枢神经系统（CNS）活性，特别是抗焦虑作用，提供了关键的理化基础。
水溶性是影响药物制剂和生物利用度的重要因素。盐酸去氢吴茱萸碱的水溶性参数为0.1395 mg/mL，相较于其游离碱形式，水溶性已有显著改善，但总体而言仍属于低水溶性化合物。这可能成为其口服生物利用度的一个限制因素。此外，其pKa值（预测值约为8.5-9.5）表明其在生理pH条件下主要以阳离子形式存在，这会影响其跨膜转运和分布。值得注意的是，hERG抑制预测结果为“否”，这是一个积极的信号，意味着其引发心脏QT间期延长和致命性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）的风险较低。Ames试验结果为1.5，提示其可能存在一定的遗传毒性风险，但这需要更全面的体内外遗传毒性试验进行验证。总体而言，盐酸去氢吴茱萸碱的理化性质，特别是其高BBB透过性，使其成为极具潜力的CNS候选药物，但水溶性和潜在的遗传毒性是需要重点关注和优化的方向。
盐酸去氢吴茱萸碱的天然来源主要是芸香科（Rutaceae）吴茱萸属（Evodia）植物，其中以吴茱萸（Evodia rutaecarpa）最为常见。此外，在石虎（Evodia rutaecarpa var. officinalis）和疏毛吴茱萸（Evodia rutaecarpa var. bodinieri）等近缘种中也有发现。去氢吴茱萸碱通常与吴茱萸碱（evodiamine）、吴茱萸次碱（rutaecarpine）等其他吲哚喹唑啉类生物碱共存于植物的果实（吴茱萸）中，但在叶、茎等部位也有分布。传统上，吴茱萸的药用部位为其干燥近成熟果实。然而，有研究指出，从吴茱萸叶中同样可以分离得到盐酸去氢吴茱萸碱，这为扩大其原料来源、避免过度采伐药用果实提供了新的思路。
提取和纯化是获得高纯度盐酸去氢吴茱萸碱的关键步骤。经典的提取方法通常基于其生物碱的化学性质，即其在碱性条件下以游离碱形式存在，在酸性条件下则形成盐。常见的提取流程如下：
现代提取分离技术，如超临界流体萃取（SFE）、微波辅助提取（MAE）和分子印迹技术（MIT），也被探索应用于吴茱萸生物碱的提取和富集，旨在提高提取效率、降低成本并减少有机溶剂的使用。选择合适的提取和纯化工艺，需要综合考虑原料来源、目标产物的纯度要求、生产成本以及环境友好性等因素。
盐酸去氢吴茱萸碱的药理活性谱十分广泛，涵盖了神经系统、心血管系统、消化系统以及抗肿瘤等多个领域。其中，其抗焦虑作用尤为突出，也是当前研究的热点。
1. 抗焦虑作用
大量体内外实验证实了盐酸去氢吴茱萸碱的抗焦虑潜力。在经典的动物焦虑模型中，如高架十字迷宫（EPM）、明暗箱实验（LDB）和 Vogel 冲突实验（VCT），口服或腹腔注射盐酸去氢吴茱萸碱能够显著增加小鼠在开放臂的停留时间和进入次数、增加在明箱的探索时间以及提高受惩罚后的饮水量，这些行为学表现与临床常用的抗焦虑药物地西泮（Diazepam）效果相当，但未观察到明显的镇静、肌松或运动协调障碍等副作用。这表明其可能通过不同于苯二氮䓬类药物的机制发挥抗焦虑作用，具有更高的安全性。
2. 改善认知功能
除了抗焦虑作用，盐酸去氢吴茱萸碱在改善认知功能方面也表现出色。研究显示，它可以逆转由东莨菪碱、Aβ淀粉样蛋白或衰老等因素诱导的动物学习记忆障碍。在Morris水迷宫和被动回避实验中，盐酸去氢吴茱萸碱处理组动物的学习能力和记忆保留能力均得到显著改善。其机制可能与抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性、增强胆碱能神经传递、抗氧化应激以及抑制神经炎症有关。这提示其在治疗阿尔茨海默病（AD）等认知障碍疾病方面具有潜在价值。
3. 抗炎与镇痛作用
吴茱萸在传统医学中常用于治疗疼痛和炎症。盐酸去氢吴茱萸碱继承了这一特性。在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀、乙酸诱导的小鼠扭体反应以及福尔马林实验等模型中，盐酸去氢吴茱萸碱均显示出显著的抗炎和镇痛效果。其作用机制与抑制环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，从而减少前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）等炎症介质的产生有关。
4. 心血管保护作用
研究表明，盐酸去氢吴茱萸碱对心血管系统具有多重保护作用。它能够通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），促进血管内皮细胞释放一氧化氮（NO），从而引起血管舒张，降低血压。此外，它还具有抗血小板聚集、抑制血管平滑肌细胞增殖以及保护心肌细胞免受缺血-再灌注损伤的作用。
5. 其他活性
盐酸去氢吴茱萸碱还被报道具有抗肿瘤活性，能够抑制多种癌细胞的增殖并诱导其凋亡；具有抗菌、抗病毒作用；以及通过调节胃肠激素和胃肠运动，发挥对消化系统的调节作用。
盐酸去氢吴茱萸碱的药理活性多样性源于其能够与多个分子靶点相互作用。特别是在抗焦虑作用方面，其多靶点作用模式被认为是其优势所在。根据现有研究，其抗焦虑作用涉及以下关键靶点和信号通路：
胆碱能系统：盐酸去氢吴茱萸碱是一种有效的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。通过抑制AChE，提高突触间隙中乙酰胆碱（ACh）的水平，从而增强胆碱能神经传递。中枢胆碱能系统与学习记忆、注意力以及情绪调节密切相关。增强胆碱能功能被认为是其改善认知和发挥抗焦虑作用的机制之一。靶点信息中明确列出了ACHE。
阿片受体系统：δ-阿片受体（OPRD1）在情绪调节中扮演重要角色。激活OPRD1具有抗焦虑和抗抑郁作用。盐酸去氢吴茱萸碱可能作为OPRD1的激动剂或正向别构调节剂，通过激活该受体来发挥抗焦虑效应。
σ-1受体：σ-1受体（SIGMAR1）是一种位于内质网-线粒体接触位点的伴侣蛋白，参与调节细胞内钙信号、神经可塑性和细胞存活。σ-1受体激动剂在多种动物模型中显示出抗焦虑和抗抑郁作用。盐酸去氢吴茱萸碱与SIGMAR1有较高的亲和力，其抗焦虑作用部分归因于对该受体的激活。
腺苷受体系统：腺苷A3受体（ADORA3）在CNS中的功能相对复杂，但研究表明其激动剂在某些情况下具有神经保护和抗焦虑作用。盐酸去氢吴茱萸碱可能通过调节ADORA3来影响神经递质释放和突触可塑性。
烟碱型乙酰胆碱受体：α7烟碱型乙酰胆碱受体（CHRNA7）是一种重要的离子通道型受体，广泛分布于与认知和情绪相关的大脑区域。激活CHRNA7可以增强胆碱能传递、促进神经递质释放并具有抗炎作用。盐酸去氢吴茱萸碱可能作为CHRNA7的激动剂或正向调节剂，参与其抗焦虑和认知改善作用。
内皮素系统：内皮素受体A（EDNRA）和B（EDNRB）不仅与血管功能相关，也在CNS中表达，参与应激反应和情绪调节。内皮素系统失调与焦虑症的发生有关。盐酸去氢吴茱萸碱可能通过拮抗EDNRA或调节EDNRB的活性来发挥抗焦虑作用。
代谢型谷氨酸受体：代谢型谷氨酸受体2（GRM2）是抑制性自身受体，主要分布于突触前膜，激活后可抑制谷氨酸的过度释放。谷氨酸能系统的过度兴奋与焦虑症密切相关。GRM2的激动剂被认为是潜在的抗焦虑药物。盐酸去氢吴茱萸碱可能通过激活GRM2来抑制谷氨酸能传递，从而减轻焦虑。
拓扑异构酶I与P-糖蛋白：TOP1（DNA拓扑异构酶I）是抗肿瘤药物的经典靶点，其在CNS功能中的作用尚不明确。ABCB1（P-糖蛋白）是血脑屏障上的重要外排转运体，限制多种药物进入脑内。有趣的是，虽然盐酸去氢吴茱萸碱本身具有高BBB透过性，但它可能通过抑制ABCB1的功能，影响其他底物药物在脑内的分布，这可能是其与其他药物联用时需要考虑的因素。
综上所述，盐酸去氢吴茱萸碱的抗焦虑作用并非单一靶点介导，而是通过同时作用于胆碱能、阿片、σ-1、腺苷、烟碱、内皮素和谷氨酸等多个神经递质和受体系统，产生协同效应，从而在有效缓解焦虑的同时，避免了传统单靶点药物常见的副作用。这种“多靶点、多通路”的作用模式，符合现代药物研发中“多靶点治疗复杂疾病”的理念。
将盐酸去氢吴茱萸碱从一个有前景的活性化合物推向临床药物，需要对其成药性进行全面评估，这包括药代动力学（ADME）特性和安全性评价。
药代动力学特性：
* 吸收：如前所述，盐酸去氢吴茱萸碱的LogP和TPSA值预示其具有良好的口服吸收潜力。然而，其水溶性较低（0.1395 mg/mL）可能会限制其在胃肠道中的溶出速率，从而影响口服生物利用度。动物实验表明，其口服生物利用度可能不高，但通过合适的制剂技术（如固体分散体、纳米粒、磷脂复合物等）有望得到改善。
* 分布：其高BBB透过性是其最大的优势之一，能够确保足够的药物浓度到达大脑中的靶点区域。此外，其适中的脂溶性也有利于其在组织中的广泛分布。
* 代谢：关于盐酸去氢吴茱萸碱的详细代谢途径研究尚不充分。初步研究表明，其可能主要经肝脏细胞色素P450酶系（如CYP3A4）代谢，发生氧化、脱甲基等反应。代谢产物的活性及毒性需要进一步阐明。
* 排泄：其排泄途径可能包括肾脏和胆汁。季铵盐结构的存在可能使其部分以原形经肾脏排泄。
安全性评价：
* hERG抑制：预测结果为“否”，这是一个非常有利的安全性特征，大大降低了其心脏毒性风险。
* 遗传毒性：Ames试验结果为1.5，提示其可能存在潜在的致突变性。这需要引起高度警惕。必须进行更全面的遗传毒性评估，包括体外微核试验、染色体畸变试验以及体内骨髓微核试验等，以明确其遗传毒性风险。如果确认存在遗传毒性，则需通过结构修饰来消除或降低该风险。
* 急性与长期毒性：初步的急性毒性实验显示，盐酸去氢吴茱萸碱的LD50值较高，安全窗较宽。但长期毒性研究数据尚缺乏，需要系统评估其对肝、肾、神经系统等重要器官的潜在毒性。
* 药物-药物相互作用：由于其可能抑制ABCB1（P-gp）和影响CYP450酶活性，当与其他药物（特别是CNS药物或P-gp底物）联用时，可能发生药物相互作用，需要特别关注。
成药性总结：盐酸去氢吴茱萸碱具备成为CNS药物的良好基础，特别是其高BBB透过性、多靶点抗焦虑活性以及较低的hERG抑制风险。然而，其水溶性差、潜在的遗传毒性以及尚不明确的代谢和长期毒性是其成药性开发中的主要挑战。未来的研究方向应聚焦于：1）通过前药设计、盐型筛选或新型制剂技术提高其水溶性和口服生物利用度；2）通过系统的毒理学研究明确其安全性特征，特别是遗传毒性问题；3）深入研究其代谢途径和代谢物活性。
盐酸去氢吴茱萸碱独特的药理活性和作用机制，为其在多个治疗领域的临床应用开辟了广阔前景，尤其是在精神神经系统疾病领域。
新型抗焦虑药物的开发：鉴于其明确的抗焦虑效果、多靶点作用机制以及相较于传统苯二氮䓬类药物的潜在优势（无镇静、肌松和依赖性），盐酸去氢吴茱萸碱或其结构类似物极有希望被开发成一种新型、安全、有效的抗焦虑药物。它可能特别适用于那些对现有治疗反应不佳或不能耐受副作用的焦虑症患者。
阿尔茨海默病（AD）的辅助治疗：其兼具抗焦虑和改善认知功能的双重作用，使其在AD的治疗中具有独特价值。AD患者常伴有焦虑、抑郁等精神行为症状（BPSD），而现有的抗精神病药物副作用较大。盐酸去氢吴茱萸碱既能改善核心的认知症状，又能缓解伴发的焦虑情绪，有望成为AD综合治疗方案的组成部分。
疼痛与炎症性疾病的治疗：其抗炎和镇痛活性，使其有潜力用于治疗慢性疼痛、神经病理性疼痛以及各种炎症性疾病（如关节炎、肠炎）。其作用机制不同于非甾体抗炎药（NSAIDs）和阿片类药物，可能提供新的治疗选择。
心血管疾病的辅助治疗：其血管舒张、抗血小板和心肌保护作用，提示其在高血压、动脉粥样硬化和心肌缺血等心血管疾病的预防和治疗中可能发挥作用。
未来研究方向：
盐酸去氢吴茱萸碱作为源自传统中药吴茱萸的天然吲哚喹唑啉类生物碱，凭借其独特的化学结构、高血脑屏障透过性以及多靶点的药理作用模式，在神经系统疾病，特别是焦虑症的治疗领域展现出巨大的开发潜力。其抗焦虑作用涉及胆碱能、阿片、σ-1、腺苷、烟碱、内皮素和谷氨酸等多个靶点系统，这种多靶点协同作用模式符合现代复杂疾病治疗的理念。尽管在成药性方面仍面临水溶性差和潜在遗传毒性等挑战，但通过深入的构效关系研究、先进的制剂技术以及系统的临床前评价，这些问题有望得到解决。对盐酸去氢吴茱萸碱的深入研究，不仅有助于揭示传统中药吴茱萸的药效物质基础，更为开发源于天然产物的新型、安全、有效的抗焦虑药物提供了宝贵的先导分子和研究方向。未来，随着对其作用机制的更深入理解和成药性问题的逐步攻克，盐酸去氢吴茱萸碱及其衍生物有望在临床应用中发挥重要作用，为焦虑症及其他相关疾病的患者带来新的治疗希望。
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