芥子酸

产品名称: 芥子酸
英文名: Sinapic acid
中文别名: 3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸; 4-羟基-3,5-二甲氧基肉桂酸; 白芥酸
英文别名: 3,5-Dimethoxy-4-hydroxycinnamic Acid
Cas 号: 530-59-6
产品编码:BP1778
分子式: C₁₁H₁₂O₅
分子量: 224.212
来源:
物理性状: Cryst.
化合物类型: Phenylpropanoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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芥子酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

芥子酸（Sinapic acid）药理活性与作用机制研究进展

引言/概述

在天然产物化学与药理学研究领域，羟基肉桂酸类化合物因其广泛的生物活性而备受关注。芥子酸（Sinapic acid， SA），化学名3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸，是其中一种重要的代表性分子。它广泛存在于多种植物性食物中，如十字花科蔬菜（西兰花、芥菜）、谷物（黑麦、小麦）以及多种香料和药用植物中，是植物次生代谢产物阿魏酸的重要衍生物。长久以来，富含芥子酸的植物提取物在传统医学中被用于抗炎、抗氧化等目的。现代药理学研究逐步揭示，芥子酸不仅是植物防御系统的关键成分，更是一个具有多靶点、多通路调节潜力的先导化合物。

近年来，随着对慢性炎症性疾病，特别是炎症性肠病（如结肠炎）发病机制认识的深入，寻找高效低毒的新型治疗策略成为研究热点。芥子酸因其卓越的抗氧化和抗炎特性，在结肠炎等肠道炎症模型中展现出显著的保护作用，其作用机制涉及对核因子κB（NF-κB）、核因子E2相关因子2（Nrf2）、Toll样受体4（TLR4）等多个关键信号通路的调控。本文旨在系统综述芥子酸的化学特性、植物来源、药理活性，并重点围绕其在结肠炎防治中的作用机制与分子靶点进行深入剖析，同时对其成药性及临床应用前景进行展望，以期为该天然产物的深度开发和转化应用提供科学参考。

化学结构与理化性质

芥子酸（CAS号：530-59-6）是一种有机酸，属于羟基肉桂酸衍生物。其分子式为C11H12O5，分子量为224.2120 g/mol。从化学结构上看，芥子酸的基本骨架为苯丙烯酸（肉桂酸），其苯环的3位和5位由两个甲氧基（-OCH3）取代，4位由一个羟基（-OH）取代，丙烯酸侧链的3位为羧基（-COOH）。这种独特的3,5-二甲氧基-4-羟基取代模式，是其区别于其他肉桂酸类化合物（如咖啡酸、阿魏酸）的关键，也深刻影响了其理化性质和生物活性。

在理化性质方面，芥子酸通常表现为淡黄色结晶或粉末。其计算脂水分配系数（LogP）约为1.84，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度脂溶性。拓扑极性表面积（TPSA）为75.99 Ų，反映了分子中极性基团（羟基、羧基、甲氧基）所占的比例，提示其具有形成氢键的能力。这些参数共同决定了其水溶性相对有限（约1.83 mg/mL），属于微溶至难溶范畴。在生物体内，这种性质会影响其吸收和分布。药代动力学初步预测显示，芥子酸透过血脑屏障的能力较低，这主要与其分子中存在极性官能团和一定的分子量有关。在安全性早期筛选中，芥子酸未显示出明显的hERG钾通道抑制活性（致QT间期延长风险低），且Ames试验结果为阴性（0.0），提示其无直接的遗传毒性诱变风险，为其进一步开发奠定了良好的安全性基础。

植物来源与提取方法

芥子酸在植物界分布广泛，主要以游离酸、酯化形式（如芥子碱、芥子酰胆碱）或与多糖、木质素结合的形式存在。其丰富的来源包括：
1. 十字花科植物：如芥菜籽、西兰花、卷心菜、油菜籽等，是芥子酸及其酯类最经典的来源。
2. 谷物类：黑麦、小麦、燕麦的麸皮中含有较高含量的芥子酸。
3. 水果与蔬菜：柑橘类水果、菠萝、番茄、胡萝卜等。
4. 药用植物与香料：如罗勒、百里香、五味子等。
5. 油料作物：菜籽油、芥花油在加工过程中也会产生或含有芥子酸衍生物。

从植物材料中提取芥子酸，常采用溶剂萃取法。根据原料和芥子酸存在形式的不同，工艺有所差异。对于游离芥子酸，常用甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液进行浸提或超声辅助提取。由于芥子酸常以芥子碱（sinapine）等形式存在，提取过程中或提取后往往需要进行碱水解或酶解（如使用酯酶），将酯键断裂，释放出游离芥子酸。随后，通过大孔吸附树脂层析、硅胶柱层析、制备型高效液相色谱（HPLC）等技术进行分离纯化。近年来，绿色提取技术如超临界CO2萃取、微波辅助提取、高压脉冲电场提取等也被探索用于提高芥子酸的提取效率和纯度。提取工艺的优化旨在平衡提取率、成本、环保性以及保持化合物的生物活性。

药理活性研究

大量体内外研究表明，芥子酸具有多样化的药理活性，其核心围绕抗氧化和抗炎展开，并延伸至神经保护、代谢调节、抗肿瘤等多个领域。

1. 抗氧化活性：芥子酸是强效的天然抗氧化剂。其苯环上的酚羟基能有效清除自由基（如DPPH、ABTS⁺自由基），抑制脂质过氧化，并具有金属离子螯合能力。其抗氧化能力优于常见的阿魏酸和p-香豆酸，这归因于其苯环上供电子甲氧基的协同作用，增强了酚羟基氢原子的解离能力，从而提升自由基清除效率。

2. 抗炎活性：这是芥子酸最受关注的活性之一。在多种急慢性炎症模型中，芥子酸均表现出显著的抑制效果。例如，在角叉菜胶诱导的大鼠足爪水肿模型、醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高模型中，芥子酸能剂量依赖性地减轻肿胀和渗出。其抗炎作用在肠道炎症中研究尤为深入。

3. 对结肠炎的保护作用：在葡聚糖硫酸钠（DSS）或三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的实验性结肠炎小鼠/大鼠模型中，芥子酸给药能显著改善疾病活动指数（体重下降、腹泻、便血），降低结肠组织髓过氧化物酶（MPO）活性（中性粒细胞浸润标志物），减轻结肠缩短和黏膜损伤（溃疡、水肿、炎细胞浸润）。组织病理学检查显示，芥子酸治疗能有效保护结肠黏膜结构的完整性。

4. 神经保护活性：芥子酸能够穿透血脑屏障（尽管效率较低），在阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血再灌注损伤等动物模型中显示出保护作用。其机制可能与清除神经炎症中的活性氧、抑制小胶质细胞过度活化、减少β-淀粉样蛋白毒性、调节神经递质有关。

5. 其他活性：研究还表明芥子酸具有抗糖尿病潜力（改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞）、抗肿瘤活性（诱导癌细胞凋亡、抑制增殖和转移）、抗菌及抗病毒活性，以及心血管保护作用（抗动脉粥样硬化、降血脂）。

作用机制与分子靶点

芥子酸对结肠炎的保护作用并非通过单一靶点实现，而是通过一个复杂的多靶点网络，调节炎症、氧化应激、细胞凋亡和肠道屏障功能。以下结合提供的靶点信息，对其核心作用机制进行阐述：

1. 抑制TLR4/NF-κB炎症核心通路：这是芥子酸抗炎作用的关键机制。脂多糖（LPS）等病原相关分子模式通过激活Toll样受体4（TLR4），触发下游髓样分化因子88（MyD88）依赖途径，最终激活转录因子核因子κB（NF-κB），特别是其亚基RELA（p65）。活化的NF-κB入核，启动肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6等大量促炎细胞因子的基因转录。芥子酸能有效抑制TLR4的表达和活化，阻断IκBα的降解和NF-κB p65的核转位，从而从源头上抑制炎症风暴。

2. 激活Nrf2/ARE抗氧化防御通路：氧化应激是结肠炎发生发展的重要推手。芥子酸是核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2） 的有效激活剂。它可能通过修饰Keap1蛋白的半胱氨酸残基，使Nrf2解离并易位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，上调血红素氧合酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等一系列II相解毒酶和抗氧化酶的表达，增强细胞对氧化损伤的抵抗能力。

3. 调节细胞凋亡与焦亡：肠道上皮细胞的过度凋亡和焦亡会破坏屏障。半胱天冬酶-1（CASP1） 是细胞焦亡（pyroptosis）的关键执行者，其活化导致GSDMD蛋白切割和促炎因子IL-1β、IL-18的成熟释放。芥子酸能抑制CASP1的活化，减少细胞焦亡。同时，它也可能通过影响蛋白激酶Cα（PRKCA） 等信号分子，调节线粒体凋亡通路，保护上皮细胞。

4. 影响脂质代谢与信号：芥子酸对脂质代谢相关靶点也有调节作用。法尼酯X受体（NR1H4/FXR） 是胆汁酸稳态和肠道炎症的关键调节因子。激活FXR具有抗炎和屏障保护作用。芥子酸可能作为FXR的调节剂发挥作用。此外，它还能抑制鞘氨醇激酶1（SPHK1） 的活性，减少促炎脂质介质鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的生成。对溶血磷脂酸受体2（LPAR2） 和脂肪酸酰胺水解酶（FAAH） 的潜在调节，也可能影响与炎症和疼痛相关的脂质信号网络。

5. 其他靶点：羧酸酯酶1（CES1） 是参与酯类药物和前药代谢的酶。芥子酸作为其底物或调节剂，可能影响自身或其他药物的代谢过程，但其在结肠炎中的具体角色有待阐明。

综上所述，芥子酸通过同时抑制TLR4/NF-κB促炎轴和激活Nrf2/ARE抗氧化轴，构成其抗结肠炎作用的“双引擎”驱动。同时，通过对CASP1、SPHK1等靶点的调节，在细胞死亡和脂质炎症信号层面提供多维度保护。

成药性评价与药代动力学

尽管芥子酸在临床前研究中表现出巨大潜力，但其成药性仍面临一些挑战，这也是天然产物共性问题。

药代动力学特性：现有研究表明，口服游离芥子酸后，其在胃肠道吸收迅速但不完全，绝对生物利用度较低。这主要与其羧基导致的pH依赖性溶解度、以及可能在肠道被微生物群代谢有关。吸收后的芥子酸在体内广泛经历II相结合代谢，主要与葡萄糖醛酸或硫酸结合，形成相应的酯或醚结合物，这些结合物是其在血浆和尿液中的主要存在形式。甲基化、去甲基化等I相代谢也有发生。芥子酸及其代谢物主要经肾脏排泄。其血浆半衰期相对较短，提示可能需要频繁给药或剂型改良以维持有效血药浓度。

成药性挑战与优化策略：
1. 溶解度与渗透性：中等LogP和有限的水溶性限制了其生物膜渗透和吸收。策略包括：制备其盐形式（如钠盐）以提高溶解度；开发磷脂复合物、环糊精包合物、纳米制剂（纳米晶体、脂质体、聚合物纳米粒）以改善溶解性和肠道淋巴吸收，提高生物利用度。
2. 代谢稳定性：广泛的II相结合代谢导致原型药物暴露量低。前药策略是一个方向，例如将羧基酯化，制成在体内缓慢水解释放芥子酸的前药，可能改善其药代动力学特征。
3. 靶向递送：针对结肠炎，开发结肠靶向递送系统（如pH依赖型、时间依赖型或酶触发型结肠释药胶囊、纳米粒）至关重要。这能确保药物在结肠部位局部高浓度释放，增强疗效的同时减少全身暴露和潜在副作用。
4. 结构修饰：基于芥子酸的母核进行结构优化，合成一系列衍生物，筛选出活性更强、代谢更稳定、口服生物利用度更高的候选分子，是药物化学家的主要任务。

临床应用前景与展望

芥子酸从一种膳食成分走向潜在的治疗药物，其临床应用前景广阔，但道路仍需扎实探索。

潜在应用方向：
1. 炎症性肠病（IBD）的辅助治疗与预防：作为膳食补充剂或功能性食品成分，用于缓解轻中度溃疡性结肠炎症状，或与现有药物（如5-氨基水杨酸、糖皮质激素）联用，以增强疗效、降低后者用量和副作用。其抗氧化、抗炎的多靶点特性尤其适合IBD这种复杂疾病。
2. 化学预防剂：长期摄入富含芥子酸的食物或补充剂，可能通过其抗氧化和抗炎作用，降低结直肠癌等慢性炎症相关癌症的风险。
3. 其他炎症相关疾病：在神经退行性疾病、代谢综合征、皮肤炎症等领域也有潜在应用价值。

未来研究重点：
1. 深入机制研究：利用基因敲除/敲入动物、类器官等模型，精确验证芥子酸与上述靶点（如FXR、LPAR2）的直接相互作用及其在病理条件下的功能重要性。
2. 高级剂型开发：加速推进基于纳米技术的结肠靶向递送系统的临床前及临床研究，解决其成药性的核心瓶颈。
3. 临床转化研究：开展严格设计的人体临床试验，评估芥子酸或其优化制剂在IBD患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，获取关键的人体数据。
4. 协同作用研究：探索芥子酸与其他天然产物或现有药物联合应用的协同效应，发展多组分、多靶点的整合治疗方案。

结语

芥子酸作为一种来源丰富、安全性良好的天然酚酸，其卓越的多靶点抗炎和抗氧化活性，特别是在实验性结肠炎模型中展现出的明确保护作用，使其成为开发新型肠道抗炎药物的极具吸引力的先导化合物。其作用机制涉及对TLR4/NF-κB、Nrf2、CASP1等多个关键炎症与氧化应激节点的精准调控，体现了天然产物多通路协同作用的优势。尽管在口服生物利用度和代谢稳定性方面面临成药性挑战，但通过现代药剂学与药物化学手段（如纳米递送、前药设计、结构修饰），这些障碍有望被克服。未来，随着基础研究的不断深入和转化医学的持续推进，芥子酸及其衍生物有望从实验室走向临床，为炎症性肠病等慢性炎症性疾病患者提供一种新的、源自自然的治疗选择，实现从“盘中餐”到“药中宝”的跨越。