表儿茶素没食子酸酯

英文名: Epicatechin gallate
中文别名:
英文别名: 3-O-Galloylepicatechin; ECG; Epicatechin 3-gallate; Teatannin
Cas 号: 1257-08-5
产品编码：BP0539
分子式: C₂₂H₁₈O₁₀
分子量: 442.376
来源: 绿茶

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装20mg，50mg，1g；可以按客户需求包装。
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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

表儿茶素没食子酸酯（Epicatechin gallate， ECG）， CAS号1257-08-5，是茶叶中一类重要的儿茶素类多酚化合物，属于黄烷-3-醇的衍生物。作为茶多酚的关键活性成分之一，ECG不仅广泛存在于日常饮用的绿茶、红茶等中，也在多种药用植物如胖大海中被发现。传统上，富含ECG的茶叶因其抗氧化特性而被认为有益健康。现代药理学研究则逐步揭示，ECG远非简单的抗氧化剂，其在调节多种关键细胞信号通路、干预疾病核心病理环节方面展现出巨大潜力。早期研究已证实其作为黄嘌呤氧化酶抑制剂（IC50为982.14 μM）的活性，提示其在治疗高尿酸血症及痛风方面的应用价值。然而，更引人注目的是其在抗肿瘤领域的多靶点、多通路作用特性。研究表明，ECG能够作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等一系列与肿瘤发生、发展、侵袭转移及耐药密切相关的分子靶点，使其成为极具开发潜力的天然抗肿瘤先导化合物。本文旨在系统综述ECG的化学特性、植物来源、药理活性，特别是其抗肿瘤作用机制与分子靶点网络，并对其成药性及临床应用前景进行深入探讨与展望。

化学结构与理化性质

表儿茶素没食子酸酯的分子式为C22H18O10，分子量为442.3760。其化学结构由两部分核心单元构成：一是表儿茶素（Epicatechin）母核，属于黄烷-3-醇类，其C环的2、3位为顺式构型（与儿茶素不同）；二是没食子酰基（Galloyl group），通过酯键连接在表儿茶素母核的C环3位羟基上。这种结构赋予了ECG独特的理化与生物学性质。

在理化性质方面，ECG的脂水分配系数（LogP）为2.2446，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度脂溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）高达177.1400 Ų，这主要归因于分子中含有多个酚羟基和酯键氧原子，这些基团是氢键的强供体和受体，导致分子极性较强。这一特性也影响了其溶解性，计算或实测的水溶性数值约为0.2796 mg/mL，属于微溶至难溶范畴，这在一定程度上限制了其生物利用度。ECG分子中的邻苯二酚（儿茶酚）结构和没食子酰基使其成为强效的电子供体，因此具有显著的抗氧化活性，能够清除自由基、螯合金属离子。此外，其酚羟基在碱性条件下不稳定，易发生氧化、聚合等反应。

从成药性初步参数看，ECG的分子量适中，但较高的TPSA和较多的氢键供受体数目可能影响其细胞膜渗透性。其血脑屏障透过性预测为“低”，提示其可能难以进入中枢神经系统发挥作用。在早期安全性指标上，hERG抑制性为“否”，意味着其引发心脏QT间期延长的风险较低；Ames试验结果为0.6（通常以突变率小于2为阴性），初步提示其无明显的遗传毒性。这些数据为ECG的后续开发提供了基础参考。

植物来源与提取方法

ECG是茶叶中特征性的儿茶素成分，在绿茶中含量尤为丰富。其含量受茶树品种、生长环境、采摘季节及加工工艺影响显著。在绿茶（不发酵茶）中，儿茶素类得以较好保存，ECG含量通常高于红茶（全发酵茶），因为在发酵过程中，部分儿茶素会被多酚氧化酶催化氧化聚合形成茶黄素、茶红素等。除了茶叶（Camellia sinensis），ECG也在其他植物中被发现，例如中药胖大海（Sterculia lychnophora）的种子，这为其来源多样性提供了依据。

从植物材料中提取ECG主要基于其多酚特性。常规方法包括：
1. 溶剂提取法：最常用的是使用极性溶剂，如水、甲醇、乙醇、丙酮或其不同比例的混合溶液进行浸提、回流或超声辅助提取。乙醇-水体系因安全、成本低而常用。
2. 柱层析分离纯化：粗提物经过大孔吸附树脂（如AB-8、D101）初步富集后，常采用硅胶柱层析、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱层析进行进一步分离。Sephadex LH-20在水和有机溶剂（如甲醇、乙醇、丙酮）中均可使用，且对多酚类化合物有特异性吸附分离效果，是纯化ECG的关键技术。
3. 高效液相色谱法：制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）是获得高纯度ECG单体的最终有效手段，通常采用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常含少量甲酸或乙酸调节pH）为流动相进行梯度洗脱。
提取与分离过程需注意避光、低温及惰性气体保护，以防止ECG的氧化降解。

药理活性研究

ECG的药理活性研究广泛，涵盖了抗氧化、抗炎、心血管保护、神经保护、抗微生物及抗肿瘤等多个领域，其中抗肿瘤活性是近年来的研究热点。

1. 抗肿瘤活性：大量体外和体内研究证实，ECG对多种肿瘤细胞具有增殖抑制和诱导凋亡的作用。其对乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、口腔鳞癌等均显示出抑制效果。作用不仅局限于直接杀伤肿瘤细胞，还体现在抑制肿瘤血管生成、侵袭转移以及逆转耐药等方面。
2. 抗氧化与抗炎活性：作为强效抗氧化剂，ECG能直接清除ROS和RNS，上调细胞内抗氧化酶（如SOD、GSH-Px）活性，抑制脂质过氧化。通过调节NF-κB、MAPK、Nrf2等炎症相关信号通路，ECG能抑制促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的表达，从而发挥抗炎作用，这对肿瘤微环境调控及慢性疾病防治具有重要意义。
3. 心血管保护活性：ECG可通过改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞异常增殖、抗血小板聚集、调节血脂代谢（如降低氧化型低密度脂蛋白）等多途径保护心血管系统，预防动脉粥样硬化。
4. 抗高尿酸血症与痛风：如前所述，ECG是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂，能减少尿酸生成，为其应用于高尿酸血症和痛风的防治提供了直接的药理学依据。
5. 其他活性：研究还提示ECG具有抗菌、抗病毒、保护神经细胞免受氧化损伤、改善胰岛素抵抗等潜在活性。

作用机制与分子靶点

ECG的抗肿瘤作用涉及一个复杂的多靶点调控网络，其机制研究已深入到分子与通路水平。根据提供的靶点信息，可将其主要作用机制归纳如下：

1. 诱导肿瘤细胞凋亡：这是ECG抗肿瘤的核心机制之一。

   • 靶向抗凋亡蛋白：ECG能下调B细胞淋巴瘤-2（BCL2）和髓样细胞白血病-1（MCL1）等关键抗凋亡蛋白的表达。BCL2和MCL1是维持线粒体膜稳定、阻止细胞色素C释放的重要因子，它们的下调可促进线粒体途径的凋亡。
   • 抑制生存信号：信号转导与转录激活因子3（STAT3）是重要的致癌转录因子，持续激活的STAT3促进细胞增殖、存活并抑制凋亡。ECG能抑制STAT3的磷酸化激活，阻断其下游靶基因（如BCL2、MCL1、Cyclin D1）的转录，从而促进凋亡。

2. 抑制肿瘤细胞增殖与周期阻滞：

   • 干扰DNA拓扑异构酶：ECG可抑制拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的活性。这两种酶在DNA复制、转录和染色体分离中起关键作用，是许多化疗药物的靶点。抑制它们会导致DNA损伤和复制叉停滞，引发细胞周期检查点激活和凋亡。
   • 调控细胞周期蛋白：通过影响MAPK/ERK（MAPK1即ERK2）等信号通路，ECG可调节细胞周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶的表达与活性，将细胞阻滞在G1/S或G2/M期。

3. 抑制肿瘤侵袭与转移：

   • 抑制基质金属蛋白酶：ECG能显著下调基质金属蛋白酶-2（MMP2）的表达和活性。MMP2是降解细胞外基质（尤其是IV型胶原）的关键酶，对肿瘤细胞的侵袭和血管内渗至关重要。
   • 抑制缺氧诱导因子：在肿瘤缺氧微环境中，缺氧诱导因子-1α（HIF1A）被稳定并激活，进而上调血管内皮生长因子（VEGF）、MMPs等基因，促进血管新生和侵袭转移。ECG能抑制HIF1α的蛋白积累或转录活性，破坏肿瘤的适应性反应。

4. 调控激素相关通路：

   • 作用于雌激素受体：对于激素依赖性肿瘤如乳腺癌，ECG可与雌激素受体α（ESR1）相互作用，表现出选择性雌激素受体调节剂（SERM）样的特性，即在某些组织中拮抗雌激素作用，抑制雌激素驱动的肿瘤生长。
   • 抑制芳香化酶：芳香化酶（CYP19A1）是雌激素合成的限速酶。ECG能抑制CYP19A1的活性，减少体内雌激素的生成，这对雌激素受体阳性乳腺癌的治疗具有潜在价值。

综上所述，ECG通过同时作用于凋亡、增殖、侵袭、激素信号等多个关键靶点和通路，形成了一个协同抗肿瘤的网络，这有助于克服单靶点药物的耐药性问题。

成药性评价与药代动力学

尽管ECG在体外显示出卓越的生物活性，但其成药性面临挑战，主要问题在于其较差的药代动力学性质。

• 吸收与生物利用度：ECG口服后，在胃肠道吸收率较低。其分子中多个酚羟基在肠道碱性环境和菌群作用下易发生降解、异构化或聚合。吸收进入肠上皮细胞的ECG会经历广泛的II相代谢，主要是葡萄糖醛酸化和硫酸化，形成结合物。这些结合物以及部分原型药经门静脉进入肝脏后，会进一步经历首过代谢，导致最终进入体循环的原型药物比例极低（通常<1%），绝对生物利用度不高。
• 分布：ECG的血浆蛋白结合率较高，主要与白蛋白结合。由于其较高的极性和较低的脂溶性，它难以自由穿过细胞膜，组织分布有一定限制，且如前所述，难以透过血脑屏障。
• 代谢与排泄：ECG在体内主要经肝脏代谢，代谢酶涉及UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和磺基转移酶（SULT）。代谢产物（葡萄糖醛酸苷和硫酸酯结合物）是其体内主要存在形式。原型药及其代谢物主要经肾脏随尿液排出。

为提高ECG的成药性，研究者们正在探索多种策略：
1. 结构修饰：通过甲基化、酰化、制备前药等方式，保护酚羟基，提高其脂溶性和代谢稳定性。
2. 新型给药系统：利用纳米技术，如脂质体、纳米粒、胶束、固体脂质纳米粒等包裹ECG，可提高其溶解性、保护其免遭过早降解、增强靶部位蓄积（如通过EPR效应靶向肿瘤），并可能改善其口服吸收。
3. 联合给药：与其他生物活性成分或化疗药物联用，可能产生协同效应，降低各自用量，减少副作用，并可能通过多靶点作用克服耐药。

临床应用前景与展望

ECG作为一种多靶点、多效性的天然产物，其临床应用前景广阔，但也充满挑战。

前景：
1. 肿瘤预防与辅助治疗：作为膳食补充剂或功能性食品成分，长期摄入富含ECG的茶饮可能对某些癌症（如乳腺癌、前列腺癌、消化道肿瘤）具有化学预防作用。作为药物，ECG可与常规化疗、放疗或靶向治疗联用，起到增敏、减毒、逆转耐药的作用，提高综合疗效。
2. 慢性代谢性疾病管理：其在抗高尿酸血症/痛风、抗氧化应激、抗炎、调节血脂等方面的作用，使其在代谢综合征、心血管疾病、关节炎等慢性病的防治中具有潜在价值。
3. 开发为多靶点抗肿瘤新药：针对其明确的多靶点作用机制，通过合理的剂型改造或结构优化，有望将其开发成为新一代具有中国原创特色的多靶点抗肿瘤候选药物。

挑战与展望：
1. 生物利用度瓶颈：这是ECG走向临床应用的最大障碍。未来的研究必须聚焦于利用先进的药剂学技术和前药策略，系统解决其吸收差、代谢快的问题。
2. 作用机制深度挖掘：目前对ECG作用网络的认识仍不完全，尤其是各靶点之间的交互作用、在不同肿瘤类型中的主导机制、以及对肿瘤微环境（如免疫细胞）的影响等，需要更深入的系统生物学研究。
3. 临床证据缺乏：绝大多数研究仍停留在临床前阶段。亟需设计严谨的临床试验，评估ECG或其优化制剂在人体中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效，特别是在肿瘤患者中的效果。
4. 质量控制与标准化：若作为药物开发，需要建立从原料到成品的全过程质量控制标准，确保活性成分的稳定性和制剂的一致性。

结语

表儿茶素没食子酸酯（ECG）是自然界赋予我们的一份珍贵药理宝藏。从传统的茶饮到现代的抗肿瘤研究，其价值正被不断重新认识和深化。它通过精巧的分子结构，构建了一个作用于MCL1、STAT3、TOP1、MMP2、ESR1等多个关键靶点的抗肿瘤网络，展现了多通路协同干预疾病的独特优势。尽管其较差的药代动力学性质是目前临床转化的主要壁垒，但这也正是驱动药剂学、药物化学和药理学交叉创新的动力。随着纳米递送技术、前药设计等策略的不断成熟，以及对ECG作用机制更精细的图谱绘制，我们有理由相信，ECG有望从一种广为人知的天然成分，蜕变为一种具有明确分子机制和临床价值的现代药物，为肿瘤及其他慢性疾病的防治提供新的选择。未来的研究应在夯实科学基础的同时，大力推动转化应用，让这一古老化合物在现代医学中焕发新的生机。