中文名：去乙酰车叶草苷酸
英文名: Deacetylasperulosidic acid
中文别名: 去乙酰基车叶草苷酸
英文别名:
Cas 号: 14259-55-3
产品编码：BP0457
分子式: C16H22O11
分子量: 390.341
来源:茜草科巴戟天属植物巴戟天
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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去乙酰车叶草苷酸的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，环烯醚萜类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。去乙酰车叶草苷酸（Deacetylasperulosidic acid, DAA, CAS号：14259-55-3）作为一种重要的环烯醚萜苷，自其被发现以来，便因其显著的抗氧化、抗炎及潜在的化学预防活性而备受关注。DAA是热带植物海巴戟（Morinda citrifolia，俗称诺丽果）果实中的主要活性成分之一，也是该植物传统药用价值的重要物质基础。近年来，随着现代药理学研究技术的深入，DAA在肝保护、免疫调节及抗肿瘤等领域展现出令人瞩目的潜力，其作用机制也逐渐从现象描述深入到分子靶点与信号通路的解析。特别是其在氧化应激相关肝损伤模型中所表现出的显著保护作用，提示其可能通过调控核因子E2相关因子2（NRF2）等关键抗氧化通路发挥效应。本文旨在系统综述DAA的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和未来开发提供全面的科学参考。
去乙酰车叶草苷酸是一种单葡萄糖苷环烯醚萜类化合物。其化学名称为 (1S,4aS,7S,7aR)-1-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)-1,4a,5,6,7,7a-六氢-7-羟基-7-羟甲基环戊并[c]吡喃-4-羧酸。其分子式为 C16H22O11，分子量为 390.3410 g/mol。
从结构上看，DAA的核心骨架是一个环戊烷并吡喃环体系，这是环烯醚萜类的特征结构。其C-1位通过糖苷键连接一个β-D-葡萄糖基，这是其糖苷形式的体现。C-7位连接一个羟甲基（-CH2OH），并且该位置同时带有一个羟基，而C-4位则被羧基（-COOH）取代。与它的乙酰化前体车叶草苷酸相比，DAA缺少了C-10位（葡萄糖基的6‘-OH）的乙酰基，这一结构差异对其理化性质和生物活性具有重要影响。
基于其化学结构，DAA表现出典型的亲水性特征。计算所得的脂水分配系数（LogP）为-1.7182，表明该化合物具有高度的亲水性，不易溶于脂质介质。其拓扑极性表面积（TPSA）高达186.3700 Ų，这主要归因于分子中丰富的羟基、羧基以及醚键和糖苷键，这些基团提供了大量的氢键受体和供体位点。高TPSA和负的LogP值共同决定了DAA优异的水溶性，计算值约为55.1060 mg/mL，这有利于其在水性制剂中的开发与应用。然而，这些特性也限制了其跨膜扩散能力，尤其是通过血脑屏障（BBB）的能力被预测为“低”，这意味着其在中枢神经系统疾病的直接治疗中可能面临挑战。从药物安全性初步指标看，DAA在计算模型中显示无hERG钾通道抑制风险（预测为“否”），提示其潜在的心脏毒性风险较低；同时，Ames试验的预测值为0.0，表明其可能无直接的遗传毒性。这些初步的成药性参数为DAA的后续开发提供了有利的起点。
去乙酰车叶草苷酸最主要的天然来源是茜草科（Rubiaceae）巴戟天属植物海巴戟（Morinda citrifolia L.）的果实，即俗称的诺丽果。诺丽果在波利尼西亚等热带地区的传统医学中已有两千多年的使用历史，用于治疗感染、炎症、疼痛等多种疾患。DAA作为诺丽果汁和果实提取物中的标志性成分和主要活性物质之一，其含量被认为是评价诺丽产品质量的重要指标。
除了海巴戟，DAA也存在于同科的其他植物中，如栀子（Gardenia jasminoides）和鸡屎藤（Paederia scandens），但在这些植物中含量通常较低。在海巴戟果实中，DAA的含量随果实成熟度、产地、气候和加工方式的不同而有所变化。通常，采用高效液相色谱（HPLC）或液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术可以对其进行准确定量。
从植物材料中提取DAA，常采用溶剂萃取法。由于DAA水溶性好且极性较大，最常用的提取溶剂是水、甲醇、乙醇或其不同比例的混合溶液。传统的提取工艺包括：
1. 浸提法：将干燥或新鲜的诺丽果粉末与溶剂混合，在室温或加热下浸泡、搅拌。
2. 超声辅助提取：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速溶质扩散，可显著提高提取效率和缩短提取时间。
3. 微波辅助提取：微波加热能使植物内部迅速升温，细胞破裂，从而高效释放目标成分。
提取后的粗提物通常含有糖类、蛋白质、其他环烯醚萜及色素等杂质，需要进一步纯化。纯化步骤可能包括：
- 液液萃取：利用DAA的极性，用水或稀醇溶液从非极性溶剂（如石油醚、乙酸乙酯）萃取后的水相中富集。
- 大孔吸附树脂色谱：是纯化环烯醚萜苷类的常用方法，如使用AB-8、D101等型号树脂，通过水洗除杂，再用不同浓度的乙醇溶液进行梯度洗脱，收集富含DAA的流分。
- 制备型高效液相色谱：对于获得高纯度DAA单体用于严格的药理和机制研究，制备型HPLC是目前最有效的手段，通常使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常含少量甲酸或磷酸调节pH）为流动相进行分离。
优化提取与纯化工艺，对于实现DAA的规模化制备、保证其作为原料药或保健品成分的质量可控性至关重要。
大量的体外和体内研究揭示了DAA广泛而多样的药理活性，为其潜在的治疗应用奠定了基础。
1. 抗氧化与化学预防活性
DAA最核心的生物活性之一是其强大的抗氧化能力。研究表明，DAA能有效清除DPPH、ABTS等自由基，并显著提升细胞内源性抗氧化酶的活性，特别是超氧化物歧化酶（SOD）。这种抗氧化特性直接关联到其化学预防潜力。早期研究已发现，DAA能够抑制由4-硝基喹啉1-氧化物（4NQO）等致癌物在体外诱导的DNA损伤。更为重要的是，在仓鼠卵巢细胞和小鼠体内模型中，DAA展现出抑制染色体畸变诱导的抗原活性，提示其可能通过保护遗传物质完整性来预防突变和癌变的发生。
2. 肝保护作用
肝保护是DAA近年来研究最为深入的药理活性方向。在多种实验性肝损伤模型中，DAA均表现出显著的保护效果。例如，在对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠急性肝损伤模型中，DAA预处理能剂量依赖性地降低血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平，减轻肝组织病理学损伤（如坏死和炎性浸润）。在四氯化碳（CCl4）或硫代乙酰胺诱导的肝纤维化模型中，DAA不仅能改善肝功能指标，还能显著抑制肝星状细胞的活化，减少胶原沉积，从而延缓甚至逆转肝纤维化的进程。其肝保护作用被认为是其抗氧化、抗炎和抗纤维化多重效应协同的结果。
3. 免疫调节活性
DAA对免疫系统具有调节作用。研究显示，DAA可以抑制T淋巴细胞白细胞介素-2（IL-2）的产生。IL-2是T细胞增殖和活化的关键细胞因子，其抑制可能意味着DAA具有调节过度免疫反应的潜力。此外，DAA还能抑制自然杀伤（NK）细胞的活化。这种对先天免疫和适应性免疫的双重调节作用，提示DAA可能在自身免疫性疾病或炎症性疾病的治疗中具有应用价值，但其具体效应可能高度依赖于剂量和病理环境。
4. 抗炎活性
炎症是多种慢性疾病的共同病理基础。DAA在多种细胞模型中被证实具有抗炎效应。它能够抑制脂多糖（LPS）等刺激因子诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎介质的过量产生。其抗炎机制与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等经典炎症信号通路的激活密切相关。
5. 其他潜在活性
初步研究还提示DAA可能具有神经保护、抗糖尿病和抗肥胖的潜力，但这些领域的证据尚不充分，需要更多研究来证实。
DAA的多重药理活性源于其对细胞内多个关键信号通路和分子靶点的调控。目前研究揭示的核心机制主要围绕抗氧化应激和抗纤维化展开。
1. 激活NRF2/ARE抗氧化防御通路
这是DAA发挥抗氧化和化学预防作用的核心机制。核因子E2相关因子2（NRF2）是细胞抗氧化反应的中枢调节因子。在静息状态下，NRF2与其抑制蛋白Keap1结合，被泛素化降解。当受到氧化应激或DAA等激活剂刺激时，NRF2与Keap1解离，易位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白的转录。
DAA已被证实能够有效激活NRF2信号通路。其结果是导致多种关键抗氧化和细胞保护蛋白的表达上调，包括：
- 抗氧化酶：超氧化物歧化酶1/2（SOD1, SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）。
- Ⅱ相解毒酶：醌氧化还原酶1（NQO1）。
- 血红素加氧酶-1（HMOX1）：具有强大的抗氧化、抗炎和抗凋亡功能。
通过这一系列蛋白的协同作用，DAA显著增强了细胞清除活性氧（ROS）和抵抗氧化损伤的能力，这直接解释了其在肝损伤、化学预防等模型中的保护效应。
2. 抑制TGF-β1/Smad促纤维化通路
在肝纤维化模型中，DAA的抗纤维化作用与其抑制转化生长因子-β1（TGFB1）信号通路密切相关。TGFB1是驱动肝星状细胞（HSC）活化为肌成纤维细胞的最强效的细胞因子。活化的HSC大量表达α-平滑肌肌动蛋白（ACTA2），并分泌细胞外基质（如胶原），导致纤维化。
研究表明，DAA处理能下调TGFB1的表达，并抑制其下游Smad2/3的磷酸化（激活），从而阻断TGFB1信号传导。这导致HSC的活化标志物ACTA2表达降低，胶原蛋白I和III的合成减少，最终抑制肝纤维化的进展。
3. 调控基质金属蛋白酶（MMPs）
肝纤维化的逆转涉及细胞外基质的降解，这一过程主要由基质金属蛋白酶（MMPs）家族执行，而其活性受组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）调控。研究显示，DAA能下调金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）的表达，同时可能间接影响MMP-9（明胶酶B）的活性平衡，从而创造一个有利于纤维化基质降解的微环境，促进纤维组织的吸收。
4. 抑制炎症信号通路
DAA的抗炎作用部分通过抑制NF-κB和MAPK通路实现。它能减少炎症刺激诱导的IκBα降解，从而抑制NF-κB p65亚基的核转位及其DNA结合活性。同时，它也能抑制p38 MAPK和JNK的磷酸化。这些通路的抑制导致下游COX-2、iNOS以及TNF-α、IL-6等促炎因子基因表达的下降。
综上所述，DAA通过多靶点、多通路的作用方式，构成了一个从抗氧化防御、抗炎到抗纤维化的协同网络，这为其治疗复杂的氧化应激相关疾病（如药物性肝损伤、代谢相关性肝病、肝纤维化等）提供了坚实的分子药理学基础。
尽管DAA在临床前研究中显示出良好的生物活性，但其能否成功开发为药物，还取决于其成药性，即其作为药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性以及安全性。
1. 药代动力学初步研究
目前关于DAA系统药代动力学的研究相对有限，主要基于动物实验。由于其高亲水性和较大的极性表面积，DAA的口服生物利用度可能面临挑战。环烯醚萜苷类化合物在胃肠道中可能受到胃酸和肠道菌群酶（特别是β-葡萄糖苷酶）的作用而发生水解，生成苷元。苷元的脂溶性更高，可能更易被吸收，但其生物活性可能与原型苷不同。吸收后的DAA或其代谢物在体内的分布可能主要集中于血液和肝、肾等高灌注器官，而难以进入大脑（与血脑屏障穿透性低的预测一致）。其排泄途径可能主要通过肾脏以原型或代谢结合物（如葡萄糖醛酸结合物、硫酸结合物）的形式排出。详细的绝对生物利用度、血浆蛋白结合率、主要代谢酶及半衰期等关键PK参数，有待通过更规范的放射性标记或高灵敏度LC-MS/MS方法进行深入研究。
2. 成药性优势与挑战
优势：
- 安全性潜力高：初步计算预测无hERG抑制和遗传毒性风险，为其安全性提供了良好预期。
- 水溶性极佳：有利于制成注射剂或口服液等剂型，提高给药便利性。
- 天然来源明确：作为传统药用植物的主要成分，具有长期的人体食用历史，降低了早期开发的部分风险。
挑战：
- 口服吸收与生物利用度：高亲水性可能导致其被动跨膜吸收差，口服生物利用度可能较低。这是其开发为口服药物的主要障碍。
- 代谢稳定性：作为糖苷化合物，易受肠道和肝脏的酶解，可能快速代谢失活或转化为其他活性形式。
- 剂型与递送策略：需要开发新型给药系统以提高其口服吸收，例如纳米乳、脂质体、固体分散体或前药策略（如酯化修饰以提高脂溶性）。
- 系统PK/PD研究缺乏：需要完整的ADME研究以明确其体内命运，并建立血浆暴露量与药效之间的定量关系。
基于其独特的药理活性和多靶点作用机制，DAA在多个疾病领域具有广阔的临床应用前景，但也面临诸多挑战。
1. 潜在临床应用方向
- 肝病领域：这是DAA最具前景的应用方向。针对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、药物性肝损伤（DILI）以及慢性病毒性肝炎相关的肝纤维化，DAA的抗氧化、抗炎和抗纤维化多重作用恰好针对其核心病理环节。它可能作为辅助治疗药物，与现有疗法联合使用，以延缓疾病进展、促进肝组织修复。
- 代谢性疾病：鉴于氧化应激和慢性炎症在2型糖尿病、肥胖及其并发症中的核心作用，DAA或可用于改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞及防治糖尿病肾病等并发症。
- 化学预防：作为膳食补充剂或功能性食品成分，用于高危人群的癌症化学预防，特别是与氧化应激相关的消化道肿瘤。
- 炎症与自身免疫性疾病：需要更精细的研究来界定其免疫抑制/调节的窗口，可能适用于某些特定类型的过度免疫反应疾病，但需警惕潜在的免疫抑制风险。
2. 未来研究展望
- 深入机制研究：利用基因敲除/敲入动物、蛋白质组学、代谢组学等技术，进一步精确阐明DAA作用的核心靶点及其网络调控关系，特别是其在不同器官、不同疾病模型中的特异性机制。
- 系统成药性优化：开展全面的临床前ADME研究。重点攻关其口服递送难题，通过制剂学技术（如纳米技术、前药设计）或结构修饰（在保留药效团的前提下适度提高脂溶性），显著改善其生物利用度。
- 临床前安全性与有效性的确证：按照药物非临床研究质量管理规范（GLP）要求，完成系统的急毒、长毒、生殖毒性等安全性评价，并在更接近人类疾病的动物模型（如人源化小鼠NASH模型）中验证其疗效。
- 临床研究探索：在完成充分的临床前研究后，可考虑开展早期临床研究，首先探索其作为肝病辅助治疗药物或膳食补充剂的安全性、耐受性及初步疗效。
- 来源与可持续生产：除了从植物中提取，探索利用合成生物学技术（如微生物细胞工厂）进行DAA的绿色、可持续生物合成，以解决植物来源受限制、质量波动等问题。
去乙酰车叶草苷酸（DAA）作为源自传统药用植物海巴戟的天然环烯醚萜苷，凭借其显著的抗氧化、抗炎、抗纤维化及免疫调节等多重药理活性，已成为天然产物药理学研究中的一个亮点分子。其作用机制研究已超越简单的现象观察，深入到通过激活NRF2抗氧化通路和抑制TGF-β1促纤维化通路等多靶点协同发挥效应的层面，这为其在氧化应激相关疾病，尤其是肝病领域的应用提供了坚实的理论依据。尽管其在成药性方面，特别是口服吸收方面面临挑战，但其优异的水溶性和良好的初步安全性预测为其进一步开发奠定了有利基础。未来，通过跨学科合作，结合现代药物化学、药剂学、系统生物学和临床医学，深入优化其成药性、阐明其精准作用机制并推进临床转化研究，DAA有望从一个有潜力的天然活性分子，发展成为治疗肝纤维化、代谢性肝病等重大慢性疾病的新型候选药物或重要的功能补充剂，为人类健康贡献其独特的价值。
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