路路通酸

英文名: Liquidambaric acid
中文别名: 白桦酯酮酸；白桦脂酮酸
英文别名: Betulonic acid
Cas 号: 4481-62-3
产品编码：BP0871
分子式: C₃₀H₄₆O₃
分子量: 454.695
来源: Akania lucens, Platanus hybrida and other plant spp.

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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路路通酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。三萜类化合物，作为一类结构多样、生物活性广泛的天然次生代谢产物，一直是药物化学和药理学研究的热点。其中，路路通酸（Liquidambaric acid），亦称桦木酮酸（Betulonic acid），是一种典型的五环三萜酸，因其显著的生物活性，特别是近年来在抗炎和抗病毒领域展现出的巨大潜力，而备受关注。

路路通酸，CAS号为4481-62-3，其化学名通常为3-氧代-20(29)-羽扇烯-28-酸（3-oxo-20(29)-lupen-28-oic acid）。从结构上看，它属于羽扇烷型五环三萜，是桦木酸（Betulinic acid）的3位羰基衍生物。这种结构上的微小差异，赋予了路路通酸独特的理化性质和生物活性谱。早期研究多集中于其抗肿瘤活性，但近年来，随着对炎症和病毒感染相关信号通路认识的深入，路路通酸在抗炎和抗冠状病毒方面的作用被逐步揭示，使其成为一个极具开发前景的天然先导化合物。

炎症是机体应对有害刺激的一种防御性反应，但过度或持续的炎症反应是多种慢性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病、神经退行性疾病）以及急性感染（如COVID-19）病理进程的核心环节。病毒感染，尤其是冠状病毒感染，常常引发“细胞因子风暴”，即体内促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的过度释放，导致多器官损伤甚至死亡。因此，寻找能够有效抑制关键炎症通路和病毒复制的化合物，具有重要的临床意义。路路通酸凭借其多靶点作用特性，尤其是在调控IL-6/STAT3、NF-κB等关键炎症信号通路方面的活性，以及潜在的抗冠状病毒能力，为开发新型抗炎和抗病毒药物提供了新的思路。

本文旨在对路路通酸的研究现状进行全面而深入的综述，涵盖其化学结构、植物来源、提取工艺、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的进一步研究与开发提供系统性的参考。

化学结构与理化性质

路路通酸的化学结构是其生物活性的基础。其核心骨架为羽扇烷型五环三萜，由五个稠合的环（A、B、C、D、E环）组成。与桦木酸相比，路路通酸最显著的结构特征在于A环的C-3位是一个酮羰基（=O），而非羟基（-OH）。此外，其E环上带有一个异丙烯基侧链（C-20, C-29），以及C-28位的一个羧基。其系统命名通常为：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-异丙烯基-3a,5a,5b,8,8,11a-六甲基-1-丙-1-烯-2-基-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-十六氢环戊[a]屈-3a-羧酸。

从理化性质来看，路路通酸（分子式C₃₀H₄₆O₃，分子量454.69 Da）表现出典型的亲脂性特征。其计算LogP值高达6.1759，表明其具有很强的脂溶性，易溶于有机溶剂（如氯仿、甲醇、乙醇、二甲基亚砜），而在水中的溶解度极低（约0.0010 mg/mL）。这种高亲脂性对其在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程有重要影响。其拓扑极性表面积（TPSA）为54.37 Ų，主要由一个羧基和一个酮基贡献，该值处于中等水平，提示其可能具有一定的细胞膜通透性。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性被预测为“高”，这为其在中枢神经系统疾病（如神经炎症）中的应用提供了可能性。此外，初步的成药性评估显示，路路通酸对hERG钾通道的抑制风险较低（hERG抑制：否），且在Ames试验中结果为阴性（0.0），表明其不具有明显的遗传毒性，这为其作为候选药物的安全性提供了初步保障。

植物来源与提取方法

路路通酸并非一种稀有的天然产物，它在自然界中分布较为广泛，主要存在于金缕梅科（Hamamelidaceae）枫香树属（Liquidambar）植物中，这也是其中文名“路路通酸”的由来。此外，它也在桦木科（Betulaceae）桦木属（Betula）等多种植物中被发现。

1. 主要植物来源：

   • 枫香树（Liquidambar formosana Hance）：其干燥成熟果序即为中药“路路通”。路路通酸是该药材中含量较高的活性成分之一，也是其名称的直接来源。
   • 苏合香树（Liquidambar orientalis Mill.）：其树脂为中药“苏合香”，也含有路路通酸。
   • 白桦（Betula platyphylla Suk.）：白桦的树皮是桦木酸和路路通酸的丰富来源。
   • 其他植物：如三角枫（Acer buergerianum）、毛果巴豆（Croton tiglium）等植物中也分离得到该化合物。

2. 提取与分离纯化方法：
   鉴于路路通酸的亲脂性，其提取通常采用有机溶剂提取法。常用的提取溶剂包括乙醇、甲醇或氯仿-甲醇混合溶剂。为了提高提取效率和纯度，现代分离技术被广泛应用。

   • 传统提取：通常采用回流提取或渗漉法。将干燥粉碎的植物原料（如路路通果实或白桦树皮）用乙醇或甲醇浸泡并加热回流，提取液经浓缩后得到浸膏。
   • 现代提取技术：超声波辅助提取和微波辅助提取技术被用于提高提取效率，缩短提取时间，并减少溶剂用量。
   • 分离纯化：粗提物中含有大量杂质，需要进行进一步的分离纯化。常用的方法包括：
     • 液-液萃取：利用不同极性溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）对浸膏进行分级萃取，路路通酸通常富集在中等极性的乙酸乙酯或氯仿萃取部位。
     • 柱色谱法：硅胶柱色谱是最常用的方法，通常使用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。对于结构相似的类似物，可能需要反复柱层析。
     • 高效液相色谱（HPLC）：制备型HPLC是获得高纯度路路通酸（>98%）的有效手段，尤其适用于微量分离和标准品的制备。
     • 高速逆流色谱（HSCCC）：作为一种液-液分配色谱技术，HSCCC在分离路路通酸等三萜酸类化合物时，具有样品回收率高、无不可逆吸附等优点。

药理活性研究

路路通酸的药理活性研究已从早期的抗肿瘤扩展到抗炎、抗病毒、神经保护等多个领域，展现出多效性药理作用。

1. 抗炎活性：
   炎症是路路通酸研究最为深入的领域之一。大量体外和体内实验证实了其显著的抗炎效果。

   • 抑制促炎因子：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，路路通酸能够显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和一氧化氮（NO）的产生。其作用靶点直接关联到IL-6、TNF、NOS2等。
   • 动物模型验证：在多种急性炎症模型（如角叉菜胶诱导的足趾肿胀、二甲苯诱导的耳廓肿胀）和慢性炎症模型（如胶原诱导的关节炎）中，路路通酸均表现出剂量依赖性的抗炎作用，能有效减轻水肿、抑制炎症细胞浸润和组织损伤。

2. 抗病毒活性：
   近年来，路路通酸的抗病毒活性，尤其是抗冠状病毒活性，成为研究热点。

   • 抗冠状病毒：研究显示，路路通酸对多种冠状病毒，包括SARS-CoV-2（新冠病毒）及其变异株，具有抑制作用。其作用机制可能涉及抑制病毒进入宿主细胞、抑制病毒蛋白酶（如3CLpro）活性或调节宿主细胞的炎症反应。其作为“抗冠状病毒剂”的潜力已被初步证实。
   • 其他病毒：此外，也有报道指出路路通酸对流感病毒、单纯疱疹病毒等具有一定的抑制作用。

3. 抗肿瘤活性：
   作为桦木酸的类似物，路路通酸也继承了其抗肿瘤活性。研究表明，它对多种癌细胞系（如黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌等）具有细胞毒性，能够诱导细胞凋亡和自噬，并抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。其机制可能与调控STAT3、NF-κB等信号通路有关。

4. 神经保护作用：
   鉴于其良好的血脑屏障穿透性，路路通酸在神经退行性疾病模型中也显示出保护作用。它能够抑制小胶质细胞介导的神经炎症，减少β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，并通过激活抗氧化通路（如Nrf2）减轻氧化应激损伤。

5. 其他活性：
   路路通酸还被报道具有抗菌、抗寄生虫（如疟原虫、利什曼原虫）、保肝、降血糖等多种生物活性，但其具体机制和体内有效性尚需进一步验证。

作用机制与分子靶点

路路通酸的药理活性是多靶点、多通路共同作用的结果。其核心机制主要围绕对炎症信号通路和病毒生命周期的调控。

1. 抗炎作用机制：

   • 抑制NF-κB信号通路：NF-κB是炎症反应的核心转录因子。路路通酸能够抑制IκB激酶（IKBKB）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而阻断NF-κB（RELA是其亚基之一）的核转位，进而下调其下游靶基因（如TNF-α、IL-6、NOS2、PTGS1/COX-1）的表达。PTGS1和PTGS2（COX-2）是前列腺素合成的关键酶，其抑制是经典非甾体抗炎药的作用靶点。
   • 调控IL-6/STAT3信号通路：IL-6是一种关键的促炎细胞因子，其与受体结合后激活JAK激酶，进而磷酸化并激活转录因子STAT3。活化的STAT3进入细胞核，促进多种促炎和促增殖基因的转录。路路通酸能够直接或间接地抑制STAT3的磷酸化，从而阻断该通路的信号传导，减轻炎症反应。
   • 抑制NLRP3炎症小体：CASP1（Caspase-1）是NLRP3炎症小体激活后的关键效应分子，负责将pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟形式。研究表明，路路通酸可能通过抑制NLRP3炎症小体的组装或活性，减少CASP1的活化，从而降低IL-1β和IL-18的分泌。
   • 调控离子通道：TRPV1和TRPA1是瞬时受体电位（TRP）离子通道家族成员，在感觉神经元中高表达，参与疼痛和炎症信号的传递。路路通酸被发现能够拮抗TRPV1和TRPA1的活性，这可能是其发挥镇痛和抗炎作用的另一条途径。

2. 抗冠状病毒作用机制：

   • 抑制病毒进入：冠状病毒的刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞表面的ACE2受体结合是病毒入侵的第一步。一些研究提示，路路通酸可能通过结合S蛋白或ACE2受体，干扰病毒与宿主细胞的识别和融合过程。
   • 抑制病毒蛋白酶：冠状病毒的主要蛋白酶（3CLpro/Mpro）和木瓜样蛋白酶（PLpro）在病毒多聚蛋白的加工过程中至关重要。分子对接和酶活性实验表明，路路通酸能够与这些蛋白酶的活性位点结合，抑制其酶活性，从而阻断病毒的复制。
   • 调节宿主免疫反应：如前所述，冠状病毒感染常诱发“细胞因子风暴”。路路通酸强大的抗炎活性，特别是对IL-6、TNF-α和NF-κB通路的抑制，有助于减轻病毒感染引起的过度炎症反应，从而保护宿主器官免受损伤。这可能是其发挥抗病毒作用的重要辅助机制。

3. 抗肿瘤作用机制：
   路路通酸通过诱导凋亡（激活Caspase家族蛋白）、诱导自噬、阻滞细胞周期（如G1/S期阻滞）、抑制血管生成（下调VEGF）以及逆转上皮-间充质转化（EMT）等多种机制发挥抗肿瘤作用。其中，对STAT3和NF-κB通路的抑制同样在其中扮演了关键角色。

成药性评价与药代动力学

尽管路路通酸具有多方面的药理活性，但其作为口服药物的开发仍面临重大挑战，主要集中在药代动力学（PK）性质上。

1. 成药性参数分析：

   • 优势：分子量（454.69 Da）符合“Lipinski五规则”的分子量<500的要求。LogP值（6.1759）虽然偏高，但仍在可接受范围内。无hERG抑制和Ames毒性是其重要的安全性优势。
   • 劣势：最突出的问题是其极低的水溶性（0.0010 mg/mL）。这直接导致其口服生物利用度极低，严重限制了其在体内的吸收和发挥药效。高LogP值也意味着其代谢可能较快，且易在脂肪组织中蓄积。

2. 药代动力学特征：

   • 吸收：口服吸收差，生物利用度低。其高亲脂性使其难以在胃肠道的水性环境中溶解和吸收。
   • 分布：由于其高亲脂性，路路通酸在体内分布广泛，尤其容易进入富含脂质的组织，如肝脏、脂肪组织和大脑。其预测的高血脑屏障穿透性是一把双刃剑，一方面有利于治疗中枢神经系统疾病，另一方面也可能带来中枢神经系统的潜在毒性。
   • 代谢：主要代谢途径可能涉及肝脏的CYP450酶系，进行氧化、还原（如3位酮基还原为羟基，生成桦木酸）和葡萄糖醛酸结合反应。
   • 排泄：主要通过胆汁和粪便排泄，原型药物经肾排泄的量很少。

3. 改善成药性的策略：
   鉴于其极差的水溶性，对路路通酸进行结构修饰或采用新型递药系统是提升其成药性的关键。

   • 前药设计：将C-28位的羧基或C-3位的酮基进行衍生化，制备成酯类、酰胺类或磷酸酯类前药，以提高水溶性和口服吸收。例如，其与氨基酸或糖类形成的酯。
   • 成盐：与碱性氨基酸（如赖氨酸、精氨酸）或无机碱（如氢氧化钠）形成盐，可显著提高水溶性。
   • 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒、胶束、纳米晶体等技术，将路路通酸包裹或吸附于纳米载体中，可以显著提高其溶解度、稳定性和生物利用度，并实现靶向递送。
   • 环糊精包合物：与β-环糊精或其衍生物形成包合物，也是提高水溶性和稳定性的常用方法。

临床应用前景与展望

路路通酸作为一种具有多效药理活性的天然三萜酸，其临床应用前景广阔，但同时也面临诸多挑战。

1. 潜在应用领域：

   • 抗炎药物：基于其强大的抗炎活性，尤其是在抑制IL-6/STAT3和NF-κB通路方面的作用，路路通酸或其衍生物有望被开发用于治疗多种慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病等。
   • 抗病毒药物：鉴于其抗冠状病毒活性，路路通酸是一个有潜力的抗SARS-CoV-2先导化合物。特别是其兼具抗病毒和抗炎的双重作用，使其在治疗COVID-19及其引发的“细胞因子风暴”方面具有独特优势。未来可针对其抗病毒机制进行深入研究，并开发成口服或吸入制剂。
   • 神经保护剂：其良好的血脑屏障穿透性和神经保护作用，使其在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的治疗中具有开发潜力。
   • 抗肿瘤辅助用药：虽然其直接的抗肿瘤活性可能不如某些化疗药物，但其抗炎和免疫调节作用使其有望成为肿瘤治疗的辅助用药，用于减轻化疗引起的炎症反应或增强免疫治疗效果。

2. 未来研究方向：

   • 深入的机制研究：尽管已知其作用于多个靶点，但具体的分子结合模式、下游信号网络的精细调控以及不同活性之间的关联性仍需进一步阐明。例如，其抗炎和抗病毒活性之间的协同机制。
   • 结构优化与构效关系（SAR）研究：以路路通酸为母核，系统性地进行结构修饰，探索不同位点（如C-3、C-28、C-20侧链）的取代基对其活性、选择性和药代性质的影响，寻找活性更强、毒性更低、药代性质更优的候选化合物。
   • 新型药物递送系统的开发：将现代药剂学技术（如纳米技术）与路路通酸结合，解决其水溶性差和生物利用度低的核心问题，是实现其临床转化的关键。
   • 系统的毒理学评价：虽然Ames试验阴性，但仍需进行全面的急慢性毒性、生殖毒性、神经毒性等评价，以确保其用药安全性。
   • 临床前与临床研究：在完成充分的药效学、药代动力学和毒理学评价后，应积极推进其进入临床试验阶段，验证其在人体中的有效性和安全性。

结语

路路通酸，作为源自传统中药“路路通”和“白桦”的天然三萜酸，凭借其独特的羽扇烷型结构和多靶点的药理活性，在抗炎、抗病毒、抗肿瘤等多个领域展现出重要的研究价值和开发潜力。特别是其在调控IL-6/STAT3、NF-κB等关键炎症通路以及抑制冠状病毒方面的作用，使其成为应对当前全球性健康挑战（如COVID-19大流行和慢性炎症性疾病）的潜在候选分子。

然而，其极低的水溶性和口服生物利用度是其从实验室走向临床应用的最大障碍。未来的研究重点应聚焦于通过结构修饰、前药设计或先进的药物递送系统来克服这一瓶颈。同时，对其作用机制的深入解析和全面的安全性评价也是必不可少的环节。可以预见，随着研究的不断深入和技术的进步，路路通酸及其衍生物有望在不久的将来，为人类健康事业做出贡献，成为源自天然产物宝库的一颗新星。