产品名称: 银杏酸C17:2
英文名: Ginkgolic Acid C17:2
中文别名:
英文别名: 2-(8,11-Heptadecadien-1-yl)-6-hydroxybenzoic acid
Cas 号: 102811-39-2
产品编码:BP4997
分子式: C₂₄H₃₆O₃
分子量: 372.549
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

银杏酸C17:2：一种具有抗血小板聚集活性的天然烷基酚酸研究进展

引言/概述

心血管疾病（Cardiovascular diseases, CVDs）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，其病理基础往往涉及动脉粥样硬化、血栓形成等过程。血小板在血栓形成中扮演着核心角色，异常的血小板聚集是急性冠脉综合征、缺血性脑卒中等血栓性疾病的关键诱因。因此，抗血小板治疗已成为预防和治疗血栓性疾病的重要策略。目前临床常用的抗血小板药物，如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等，虽疗效确切，但长期使用常伴随出血风险增加、胃肠道损伤、药物抵抗等局限性，亟需开发新型、安全、有效的抗血小板药物。

天然产物作为药物发现的重要源泉，为抗血小板药物的研发提供了丰富的化学实体。银杏（Ginkgo biloba L.）作为“活化石”植物，其提取物在传统医学中已有数千年应用历史，现代研究证实其具有改善认知功能、扩张血管、抗氧化等多种药理活性。银杏叶提取物中富含黄酮类化合物和萜内酯类化合物，而银杏外种皮及根皮中则含有另一类特征性成分——银杏酸（Ginkgolic acids）。银杏酸属于烷基酚酸类化合物，其结构由一个水杨酸母核与一个长链烷基侧链构成，根据侧链碳原子数及不饱和度的不同，可分为多种同系物，其中银杏酸C17:2（Ginkgolic Acid C17:2, GA C17:2）因其独特的化学结构和显著的抗血小板聚集活性而备受关注。

GA C17:2的化学名为6-[(8Z,11Z)-十七碳二烯基]-2-羟基苯甲酸，CAS号为102811-39-2。近年来，随着对银杏酸类化合物研究的深入，GA C17:2在抗血小板聚集方面的作用机制逐渐被阐明，其通过多靶点调控血小板活化信号通路，展现出与传统抗血小板药物不同的作用特点。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对GA C17:2的研究进展进行系统综述。

化学结构与理化性质

化学结构特征

银杏酸C17:2属于烷基酚酸类化合物，其基本骨架为2-羟基-6-烷基苯甲酸（即6-烷基水杨酸）。具体而言，GA C17:2的化学结构特征如下：母核为水杨酸（2-羟基苯甲酸），在苯环的6位连接有一个含17个碳原子的长链烷基侧链，该侧链中含有两个顺式双键，分别位于第8位和第11位（即Δ8,11）。因此，其系统命名为6-[(8Z,11Z)-十七碳二烯基]-2-羟基苯甲酸。

从结构上看，GA C17:2兼具亲水性（羧基和酚羟基）和亲脂性（长链烷基）基团，这种两亲性结构使其能够与细胞膜及多种蛋白质相互作用。与银杏酸家族其他成员（如C13:0、C15:1、C17:1等）相比，C17:2的侧链长度和不饱和度赋予其独特的空间构象和生物活性。双键的存在使侧链具有一定的柔性和弯曲能力，可能影响其与靶蛋白的结合模式。

理化性质参数

根据计算化学及实验测定数据，GA C17:2的主要理化性质参数如下：

• 分子量：372.5490 Da
• 分子式：C24H36O3
• 脂水分配系数（LogP）：8.2653。该值较高，表明GA C17:2具有极强的亲脂性，易溶于有机溶剂（如乙醇、二甲基亚砜、氯仿等），而在水中的溶解度极低。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：57.53 Ų。TPSA反映了分子中极性原子（如氧、氮）的表面积，通常与口服吸收和血脑屏障穿透能力相关。GA C17:2的TPSA值适中，主要来源于羧基和酚羟基的贡献。
• 水溶性：0.0163 mg/mL。极低的水溶性是GA C17:2作为口服药物开发面临的主要挑战之一，可能限制其生物利用度。
• 血脑屏障穿透性：低。该性质提示GA C17:2不易进入中枢神经系统，可能减少中枢相关副作用，但也限制了其对脑部疾病的直接治疗作用。
• hERG抑制：否。hERG钾通道抑制是药物心脏毒性的重要指标，GA C17:2无hERG抑制作用，提示其心脏安全性较好。
• Ames试验：0.0。Ames试验用于检测化合物的致突变性，GA C17:2结果为阴性，表明其无明显的遗传毒性。

这些理化性质为GA C17:2的药物开发提供了重要参考。高LogP和低水溶性提示需要采用合适的制剂技术（如脂质体、纳米乳、环糊精包合物等）来改善其溶解度和生物利用度；而良好的心脏安全性和无致突变性则为其进一步开发奠定了基础。

植物来源与提取方法

植物来源

银杏酸C17:2主要来源于银杏科植物银杏（Ginkgo biloba L.）的各个部位，但含量分布存在显著差异。银杏酸类化合物在银杏外种皮（肉质种皮）、根皮、树皮及叶片中均有检出，其中以外种皮和根皮中含量最高。值得注意的是，市售的银杏叶标准提取物（如EGb 761）通常经过脱酸处理，以去除具有潜在致敏性和毒性的银杏酸成分，因此商品化银杏叶提取物中银杏酸含量极低（通常控制在5 ppm以下）。然而，在银杏外种皮和根皮中，银杏酸含量可达数千ppm，是获取GA C17:2的理想原料。

除银杏外，某些其他植物中也含有少量烷基酚酸类化合物，如腰果（Anacardium occidentale）壳液中的腰果酸（Anacardic acid）与银杏酸结构类似，但侧链长度和不饱和度有所不同。目前，GA C17:2的主要来源仍为银杏外种皮。

提取与分离纯化方法

1. 提取方法

基于GA C17:2的亲脂性，常用的提取方法包括：

• 有机溶剂提取法：采用甲醇、乙醇、丙酮或氯仿等有机溶剂对干燥粉碎的银杏外种皮进行浸泡或回流提取。乙醇因其低毒性和良好的提取效率，是实验室和工业生产中最常用的溶剂。通常采用70%-95%乙醇于室温或加热条件下提取2-3次，合并提取液，减压浓缩得到粗提物。
• 超临界流体萃取（SFE）：采用CO₂作为萃取溶剂，通过调节压力和温度实现选择性萃取。超临界CO₂萃取具有无溶剂残留、提取温度低、选择性好等优点，特别适合热敏性成分的提取。研究表明，在压力30-40 MPa、温度40-50℃条件下，可高效提取银杏外种皮中的银杏酸类成分。
• 超声波辅助提取：利用超声波的空化效应破坏细胞壁，加速溶剂渗透和成分溶出，可显著缩短提取时间并提高提取率。

2. 分离纯化方法

粗提物中含有多种银杏酸同系物（C13:0、C15:1、C17:1、C17:2等）以及其他脂溶性杂质，需进一步分离纯化以获得高纯度的GA C17:2。

• 硅胶柱层析：以正己烷-乙酸乙酯或石油醚-丙酮为洗脱剂，根据极性差异实现银杏酸同系物的初步分离。由于不同侧链长度的银杏酸极性差异较小，常需反复柱层析。
• 反相高效液相色谱（RP-HPLC）：采用C18反相色谱柱，以甲醇-水（含0.1%甲酸）或乙腈-水为流动相，可实现GA C17:2与其他同系物的高效分离。通过梯度洗脱，GA C17:2通常在C17:1之后、C18:1之前出峰。制备型HPLC可用于获得毫克至克级的高纯度样品。
• 高速逆流色谱（HSCCC）：利用两相溶剂系统（如正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水）进行分离，具有样品回收率高、无不可逆吸附等优点，适合银杏酸类化合物的规模化制备。

药理活性研究

抗血小板聚集活性

GA C17:2最受关注的药理活性是其抗血小板聚集作用。多项体外和体内研究证实，GA C17:2能够有效抑制多种诱导剂引起的血小板聚集。

• 体外研究：采用比浊法测定人洗涤血小板或富血小板血浆（PRP）的聚集率。结果显示，GA C17:2（1-100 μM）可浓度依赖性地抑制由二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）、胶原（Collagen）和凝血酶（Thrombin）诱导的血小板聚集。其中，对AA诱导的聚集抑制作用最为显著，IC₅₀值在微摩尔级别。值得注意的是，GA C17:2对ADP诱导的聚集也有较强抑制作用，提示其作用靶点可能涉及多个信号通路。
• 体内研究：在大鼠或小鼠血栓模型中，灌胃或腹腔注射GA C17:2可显著延长尾出血时间，抑制动静脉旁路血栓形成，并减少胶原-肾上腺素诱导的肺血栓栓塞死亡率。与阿司匹林相比，GA C17:2在等效抗栓剂量下，对胃肠道黏膜的损伤作用较轻，显示出一定的安全性优势。

其他药理活性

除抗血小板聚集外，GA C17:2还表现出多种生物活性：

• 抗炎活性：GA C17:2可抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和前列腺素E₂（PGE₂）的释放，其机制与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路有关。
• 抗菌活性：对革兰阳性菌（如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌）和某些真菌具有抑制作用，其抗菌机制可能与破坏细菌细胞膜完整性有关。
• 抗肿瘤活性：在多种肿瘤细胞系（如乳腺癌、肺癌、肝癌细胞）中，GA C17:2可诱导细胞凋亡和周期阻滞，但其活性通常弱于其他银杏酸同系物（如C15:1）。
• 神经保护活性：低浓度GA C17:2可保护神经元免受氧化应激损伤，但高浓度则表现出神经毒性，提示其具有双相剂量效应。

作用机制与分子靶点

GA C17:2的抗血小板聚集作用涉及多个分子靶点和信号通路，呈现出多靶点调控的特点。根据现有研究，其主要作用机制可归纳如下：

1. 抑制环氧合酶（COX）活性

环氧合酶（Cyclooxygenase, COX）是花生四烯酸代谢的关键酶，包括COX-1（PTGS1）和COX-2（PTGS2）两种亚型。COX-1在血小板中组成性表达，催化花生四烯酸转化为血栓素A₂（TXA₂），后者是强效的血小板聚集诱导剂和血管收缩剂。GA C17:2能够直接抑制COX-1和COX-2的酶活性，从而减少TXA₂的生成。与阿司匹林通过不可逆乙酰化修饰COX-1不同，GA C17:2对COX的抑制作用是可逆的，且对COX-2的抑制作用相对更强。这一特点可能解释其抗血小板作用的同时，对胃肠道黏膜保护性前列腺素（如PGE₂、PGI₂）的合成影响较小。

2. 拮抗血小板膜受体

血小板膜表面表达多种受体，参与血小板黏附、活化和聚集过程。GA C17:2可作用于以下受体：

• P2Y12受体（P2RY12）：P2Y12是ADP诱导血小板聚集的关键受体，也是氯吡格雷、替格瑞洛等药物的靶点。GA C17:2可竞争性拮抗P2Y12受体，抑制ADP介导的Gi蛋白激活和下游信号传导，从而减少血小板聚集。
• 血栓素A₂受体（TBXA2R）：TXA₂通过结合其受体TP（TBXA2R）激活血小板。GA C17:2可直接阻断TP受体，抑制TXA₂类似物U46619诱导的血小板聚集。
• 整合素αIIbβ3（ITGA2B/ITGB3）：整合素αIIbβ3（GPIIb/IIIa）是血小板聚集的最终共同通路，介导纤维蛋白原与血小板的交联。GA C17:2可抑制整合素αIIbβ3的活化构象转变，从而阻断血小板之间的聚集。

3. 抑制磷酸二酯酶（PDE）活性

磷酸二酯酶3A（PDE3A）是血小板中主要的cAMP水解酶。GA C17:2可抑制PDE3A活性，导致血小板内cAMP水平升高。cAMP作为第二信使，通过激活蛋白激酶A（PKA）磷酸化多种下游蛋白（如VASP、IP3受体），抑制血小板内钙离子动员和颗粒释放，从而抑制血小板活化。

4. 调节血小板膜流动性

GA C17:2的长链烷基侧链可嵌入血小板膜脂质双分子层，改变膜的物理性质（如流动性、微区结构）。这种膜扰动效应可能影响膜受体的构象和功能，间接抑制血小板信号传导。

多靶点协同作用

综上所述，GA C17:2通过“上游抑制（COX）—中游阻断（受体）—下游调控（PDE3A/cAMP）”的多层次、多靶点机制发挥抗血小板作用。这种多靶点作用模式使其在较低浓度下即可产生显著的抗聚集效果，且可能降低单一靶点抑制导致的药物抵抗风险。然而，多靶点作用也可能带来选择性不足的问题，需要进一步评估其对其他细胞类型（如血管内皮细胞、白细胞）的影响。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于前述理化性质和药理活性数据，对GA C17:2的成药性进行综合评价：

• 优势：
• 明确的抗血小板聚集活性，作用机制清晰，涉及多个临床验证靶点。
• 无hERG抑制活性和Ames致突变性，心脏安全性和遗传毒性风险较低。
• 与阿司匹林相比，胃肠道损伤风险可能较低。

• 天然产物来源，结构新颖，具有差异化开发潜力。

• 挑战：

• 极低水溶性：LogP高达8.27，水溶性仅0.016 mg/mL，属于典型的BCS IV类化合物（低溶解性、低渗透性），口服生物利用度极低。
• 代谢稳定性：长链烷基侧链易被细胞色素P450酶氧化代谢，可能导致快速清除。
• 血浆蛋白结合：高亲脂性意味着GA C17:2可能与血浆蛋白（尤其是白蛋白）高度结合，影响游离药物浓度。
• 潜在毒性：银杏酸类化合物（特别是高浓度时）具有致敏性、细胞毒性和神经毒性，GA C17:2的安全窗需要严格评估。

药代动力学特征

目前关于GA C17:2药代动力学的系统研究尚不充分，但根据同类化合物（如银杏酸C15:1）的数据可推测其大致特征：

• 吸收：口服吸收差，绝对生物利用度可能低于5%。经皮给药或注射给药可能是更可行的给药途径。
• 分布：由于高亲脂性，GA C17:2可能广泛分布于脂肪组织、肝脏和肺脏，表观分布容积较大。血脑屏障穿透性低，中枢分布有限。
• 代谢：主要经肝脏代谢，涉及氧化（ω-氧化、β-氧化）、葡萄糖醛酸结合和硫酸结合等途径。侧链双键可能被环氧化或还原。
• 排泄：代谢产物主要经胆汁排泄，部分经尿液排出。原型药物在尿液中检出量极低。

制剂策略

为克服GA C17:2的成药性障碍，可考虑以下制剂策略：

• 脂质体或纳米脂质载体：将GA C17:2包裹于脂质双分子层中，提高水分散性和生物利用度。
• 环糊精包合物：利用羟丙基-β-环糊精等增加表观溶解度。
• 磷脂复合物：形成药物-磷脂复合物，改善脂溶性药物的口服吸收。
• 前药设计：将羧基或酚羟基进行酯化修饰，提高脂溶性或改变代谢途径。
• 经皮给药系统：利用其亲脂性开发贴剂或凝胶，实现局部或全身给药。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于GA C17:2的抗血小板聚集活性及多靶点作用机制，其潜在临床应用方向包括：

• 血栓性疾病的预防和治疗：如冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中、外周动脉疾病等。GA C17:2可能作为阿司匹林或氯吡格雷的替代或补充药物，尤其适用于对现有药物不耐受或产生抵抗的患者。
• 抗血小板联合用药：GA C17:2的作用靶点与阿司匹林（COX-1）、P2Y12抑制剂（氯吡格雷）和整合素αIIbβ3抑制剂（阿昔单抗）均有重叠或互补，可能开发为联合用药方案，实现协同抗栓并降低各药物剂量和副作用。
• 炎症相关血栓形成：鉴于其抗炎活性，GA C17:2可能对炎症状态下的血栓形成（如脓毒症相关凝血病、COVID-19相关血栓）具有治疗潜力。

开发挑战与解决思路

尽管前景广阔，GA C17:2的临床转化仍面临诸多挑战：

1. 生物利用度问题：需要通过制剂学手段或结构修饰（如前药设计）来改善口服吸收。
2. 毒性问题：需系统评估GA C17:2的长期毒性、遗传毒性、生殖毒性及免疫毒性，特别是其致敏性（银杏酸是已知的接触性致敏原）。
3. 选择性：多靶点作用虽可增强疗效，但也可能带来脱靶效应。需通过结构-活性关系（SAR）研究，寻找选择性更高的衍生物。
4. 质量控制：作为天然产物，需建立GA C17:2的标准化提取、纯化工艺和质量控制标准，确保批次间一致性。

未来研究方向

• 结构优化：基于GA C17:2的母核结构，通过侧链修饰（缩短链长、改变双键位置或数目、引入杂原子）或母核改造（如羧基酯化、酚羟基保护）获得活性更高、毒性更低、药代性质更优的衍生物。
• 靶点验证：利用基因敲除小鼠、光亲和标记、表面等离子体共振（SPR）等技术，进一步确证GA C17:2与各靶点的直接相互作用及结合模式。
• 体内药效与安全性：在多种血栓动物模型（如FeCl₃诱导颈动脉血栓、激光诱导小动脉血栓）中系统评价GA C17:2的体内抗栓效果及出血风险。
• 联合用药研究：探索GA C17:2与低剂量阿司匹林、P2Y12抑制剂或抗凝药（如利伐沙班）的协同抗栓作用，寻找最佳配伍方案。

结语

银杏酸C17:2作为银杏中特有的烷基酚酸类成分，以其独特的化学结构和多靶点抗血小板聚集活性，为新型抗血小板药物的研发提供了宝贵的先导化合物。其通过抑制COX活性、拮抗P2Y12和TXA₂受体、抑制PDE3A以及调节膜流动性等多重机制，实现对血小板活化的全面调控，展现出与传统抗血小板药物不同的作用特点。然而，极低的水溶性、潜在的毒性以及药代动力学缺陷仍是制约其临床转化的主要瓶颈。

未来，通过药物化学手段进行结构优化，结合先进的制剂技术改善其成药性，并深入开展药效学、毒理学和药代动力学研究，有望将GA C17:2或其衍生物开发为安全、有效的抗血小板药物。同时，对银杏酸类化合物的深入研究也将丰富我们对天然产物调控血小板功能的认识，为心血管疾病的防治提供新的思路和策略。在精准医疗和药物发现回归自然的时代背景下，GA C17:2的研究具有重要的科学意义和应用价值。