中文名：千里光碱
英文名: Senecionine
中文别名: 千里光宁
英文别名: Aureine
Cas 号: 130-01-8
产品编码：BP1283
分子式: C18H25NO5
分子量: 335.4
来源: Alkaloid from many Senecio spp., Brachyglottis repanda, Emilia sonchifolia, Erechtites hieracifolia, Petasites hybridus and other Compositae. Large amts. obtainable from Senecio triangularis; also obt. from Castilleja rhexifolia (Scrophulariaceae)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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千里光碱的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
76.07
0.77
0.69
3.32
2.59
9.23
高
29.57
5.04
否
否
否
否
有
无
0.6
是
是
是
是
吡咯里西啶生物碱是一类广泛分布于植物界的次生代谢产物，主要存在于菊科千里光属、豆科猪屎豆属及紫草科等植物中。这类化合物因其独特的化学结构及显著的生物活性，长期以来备受天然产物化学与药理学研究者的关注。然而，其“双刃剑”特性亦十分突出：一方面，部分PAs展现出抗肿瘤、抗炎等潜在药用价值；另一方面，以肝毒性为代表的毒副作用严重限制了其临床应用。千里光碱，作为其中一种典型的1,2-不饱和吡咯里西啶生物碱，是研究PA毒性机制与潜在活性的重要模型化合物。其CAS号为130-01-8，化学名称为Senecionan-11,16-dione, 12-hydroxy-。本文旨在系统综述千里光碱的化学特性、植物来源、药理毒理活性、分子作用机制及其成药性，以期为深入理解该类化合物的生物学效应及未来可能的合理开发利用提供全面的科学视角。
千里光碱的分子式为C18H25NO5，分子量为335.40 g/mol。其核心结构为具有双环的千里光烷骨架，包含一个与氮原子稠合的5元吡咯环和一个8元氮杂环，并在C1和C2位之间形成不饱和双键（1,2-不饱和），这是其产生毒性的关键结构特征。其具体结构为在C12位连有一个羟基，并在C11和C16位形成两个酮羰基。
在理化性质方面，千里光碱的脂水分配系数（LogP）计算值约为0.77，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度疏水。其拓扑极性表面积（TPSA）为76.07 Ų，反映了分子中极性基团（羟基、酮基）的存在。水溶性预测值约为3.32 mg/mL，属于微溶至可溶范围。这些性质共同影响了其在生物体内的吸收、分布和代谢行为。值得注意的是，其预测的血脑屏障透过性较高，提示其可能进入中枢神经系统，这与其潜在的神经毒性报道相吻合。
千里光碱主要来源于菊科千里光属植物，其中普通千里光（Senecio vulgaris）是其经典来源之一。此外，该生物碱也广泛存在于同属的其他多种植物中，如欧洲千里光（S. jacobaea）等。这些植物在全球许多地区均有分布，常被视为杂草，但因其含有PAs，牲畜误食后常导致中毒事件，故在畜牧学上具有重要意义。
从植物材料中提取千里光碱通常遵循天然产物分离的常规流程。首先，将干燥粉碎的植物材料用极性有机溶剂（如甲醇、乙醇或氯仿-甲醇混合液）进行浸提或回流提取。随后，通过减压浓缩得到粗提物。粗提物经酸水（如稀盐酸或稀硫酸）溶解，碱化（如氨水）后，用有机溶剂（如氯仿或二氯甲烷）进行萃取，富集生物碱部分。进一步的纯化多采用柱层析技术，以硅胶或氧化铝为固定相，以不同比例的有机溶剂（如氯仿-甲醇）梯度洗脱。结合薄层色谱监测，收集含有千里光碱的流份，经重结晶或制备型高效液相色谱等手段，最终可获得纯度较高的化合物。现代分析鉴定则主要依靠核磁共振、质谱及与标准品对照。
千里光碱的药理活性研究主要集中在其毒性效应，尤其是肝毒性，同时也涉及其对某些酶活性的影响。
1. 肝毒性： 这是千里光碱最显著且研究最深入的药理（毒理）活性。急性和慢性暴露于千里光碱均可导致肝脏损伤，特征为肝细胞坏死、出血、肝窦阻塞综合征，甚至可发展为肝纤维化、肝硬化及肝癌。其毒性具有种属差异和剂量依赖性。
2. 酶活性调节： 如化合物描述所示，千里光碱能显著降低多种肝脏代谢酶和解毒酶的活性。这包括：
* 谷胱甘肽-S-转移酶： 该酶是II相结合反应的关键酶，负责催化谷胱甘肽与亲电物质（如千里光碱的代谢活化产物）结合，促进其排泄。GST活性降低会削弱机体的解毒能力，加剧毒性。
* 细胞色素P450酶系： 千里光碱可抑制氨基比林-N-脱甲基酶（主要由CYP2C、CYP3A催化）和芳烃羟化酶的活性。值得注意的是，CYP3A4和CYP2E1等又是活化千里光碱生成毒性吡咯代谢物的关键酶，这种抑制可能是一种复杂的反馈调节或竞争性抑制。
* 其他氧化应激相关酶： 研究表明，千里光碱暴露会影响超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的活性与表达，这与其诱导氧化应激的机制密切相关。
3. 其他潜在活性： 有零星研究报道某些PAs具有抗肿瘤或抗炎活性，但千里光碱在这方面的研究相对较少，且其强烈的肝毒性掩盖了任何潜在的益处，使其难以作为直接的治疗剂。
千里光碱的毒性作用，尤其是肝毒性，是一个多步骤、多靶点的过程，核心机制是代谢活化诱导的细胞应激与死亡。
1. 代谢活化与直接损伤： 千里光碱本身为前毒物。在肝脏中，主要被细胞色素P450酶（特别是CYP3A4和CYP2E1）氧化脱氢，生成高活性的脱氢吡咯里西啶生物碱。这些亲电性的吡咯代谢物能够与细胞内的亲核物质（如蛋白质、DNA、谷胱甘肽）形成共价加合物，导致大分子功能丧失。与DNA的加合可能引发基因突变，具有潜在的遗传毒性和致癌性（Ames试验结果为0.6，提示有潜在的致突变性，但需结合具体实验系统解读）。与关键蛋白的加合则直接破坏细胞正常生理功能。
2. 氧化应激： DHPAs的生成和代谢过程会伴随活性氧的大量产生。同时，千里光碱及其代谢物能干扰细胞的抗氧化防御系统。其作用靶点包括：
* 抗氧化酶： 下调或抑制SOD1（超氧化物歧化酶1）、CAT（过氧化氢酶）、GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶1）的活性或表达，使细胞清除ROS的能力下降。
* 转录因子NFE2L2（Nrf2）： Nrf2是调节抗氧化反应元件驱动的基因表达的关键因子。千里光碱毒性可能通过消耗其关键辅因子或直接损伤，干扰Nrf2信号通路，从而抑制包括GST、GPX、醌氧化还原酶等在内的多种II相解毒酶和抗氧化酶的转录，形成恶性循环。
* 线粒体靶点： 氧化应激和毒性代谢物攻击线粒体，导致膜电位下降，通透性转换孔开放，释放细胞色素c，进而激活凋亡通路。抗凋亡蛋白BCL2是维持线粒体外膜完整性的关键蛋白，千里光碱诱导的毒性可能通过影响BCL2的表达或功能，促进凋亡发生。
* 微粒体谷胱甘肽转移酶（MGST1）： MGST1是位于内质网上的膜结合GST，在疏水性亲电物质解毒中起重要作用。千里光碱可能通过消耗谷胱甘肽或直接抑制，降低MGST1的活性，削弱对内质网应激的抵御能力。
3. 继发性炎症与纤维化： 肝细胞损伤释放损伤相关分子模式，激活Kupffer细胞等免疫细胞，释放大量炎症因子，引发炎症级联反应。持续的炎症和损伤激活肝星状细胞，导致细胞外基质过度沉积，最终发展为肝纤维化。
基于其明确的毒性特征，千里光碱本身作为成药候选物的前景极其黯淡。其成药性参数评价清晰地反映了这一点。
吸收、分布、代谢、排泄： 千里光碱口服后可经胃肠道吸收。其适中的LogP值和一定的水溶性有利于吸收。分布方面，其预测的高血脑屏障透过性意味着它可能分布到中枢系统，带来潜在风险。代谢是其药代动力学的核心环节，如前所述，主要在肝脏经CYP450酶系代谢活化，生成毒性DHPAs。原型药物及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。其代谢活化特性导致显著的肝首过效应和靶器官毒性。
成药性参数分析：
* 分子量（335.4）： 符合小分子药物通常的范围（<500）。
* LogP（0.77）： 处于理想范围（通常认为1-3较佳）的下限，提示分布特性可能尚可，但并非最优。
* TPSA（76.07）： 数值适中，对膜通透性有一定影响。
* 水溶性（3.32 mg/mL）： 可满足口服给药的基本要求。
* hERG抑制（否）： 这是一个积极的信号，表明其可能不直接导致心脏QT间期延长这一严重的副作用。
* Ames试验（0.6）： 该数值通常需结合具体实验浓度和菌株判断。若结果为阳性趋势，则强烈提示其代谢产物具有遗传毒性，是药物研发中的“致命缺陷”。
* 关键缺陷： 最核心的负面因素是其明确的、机制清晰的肝毒性，以及潜在的遗传毒性（Ames试验提示）。这完全违背了药物安全性的首要原则。高血脑屏障透过性在特定情况下是优点，但对于一个具有全身毒性的化合物，这可能增加神经毒性风险。
因此，千里光碱的成药性评价极低。当前的研究价值不在于将其开发为药物，而在于将其作为工具分子，深入探究PA的毒理机制、肝损伤模型构建以及寻找可能的解毒策略。
千里光碱本身直接应用于临床治疗的可能性几乎为零。然而，围绕它的研究在以下几个方向仍具有重要价值和前景：
1. 作为毒理学研究的工具化合物： 千里光碱是研究肝毒性（尤其是肝窦阻塞综合征）、药物性肝损伤、氧化应激机制、代谢活化致毒等科学问题的经典工具药。利用它可建立稳定的动物或细胞模型，用于筛选保肝药物、研究肝纤维化进程。
2. 警示与公共健康意义： 深入研究千里光碱等PAs的毒性和在植物中的分布，对预防草药误用、污染食品（如混有PA植物的蜂蜜、花粉）及牲畜中毒具有重大公共健康意义。制定相关植物药材和食品中PAs的限量标准至关重要。
3. 结构修饰与优化探索（高风险领域）： 从极其谨慎和基础研究的角度，科学家曾尝试对PAs进行结构修饰，旨在消除或降低其毒性，同时保留或增强其可能的有益活性（如抗肿瘤）。例如，将1,2-双键饱和（生成毒性大幅降低的饱和型PAs），或修饰酯键部位。但这些尝试均未获得成功转化至临床，凸显了彻底消除其固有毒性的巨大挑战。
4. 解毒策略研究： 研究如何干预千里光碱的代谢活化过程（如使用CYP450抑制剂）、增强解毒能力（如补充谷胱甘肽前体N-乙酰半胱氨酸）、或对抗其诱导的氧化应激和细胞凋亡，这些研究不仅有助于处理PA中毒病例，其原理也可能惠及其他类型的肝毒物中毒。
5. 靶向递送系统（高度理论化）： 在极端假设下，若能设计出仅在高表达特定酶（如肿瘤细胞中高表达的某些CYP）的病灶部位才被活化释放千里光碱毒性代谢物的前药，或利用纳米载体将其特异性递送至肿瘤组织，理论上可能“化毒为药”。但这面临巨大的技术挑战和安全性风险，目前仅停留在概念阶段。
千里光碱作为一种典型的1,2-不饱和吡咯里西啶生物碱，其研究史清晰地展示了天然产物“效-毒”二重性的深刻内涵。它在化学上结构独特，是植物防御机制的产物；在药理学上，则是一个通过代谢活化引发强烈氧化应激、共价结合及多靶点干扰，最终导致严重肝损伤的“经典毒物”。尽管其成药性参数在部分指标上看似可接受，但固有的、强烈的肝毒性和潜在的遗传毒性从根本上否定了其作为治疗药物的可能性。当前及未来对千里光碱的研究价值，应更多地置于毒理学机制探索、公共安全警示、以及作为反面教材推动天然药物安全合理应用的层面。它提醒我们，在从自然界寻找药物宝藏的过程中，必须对潜在毒性保持高度警惕，并运用现代科学技术进行严谨的风险效益评估。对千里光碱的深入研究，将继续为理解化学性肝损伤的复杂网络、开发肝保护策略以及保障中药和食品的安全使用提供不可或缺的科学依据。
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