桑黄酚A

产品名称: 桑黄酚A
英文名: Hispolon
中文别名:
英文别名: Hispolone
Cas 号: 173933-40-9
产品编码:BP4816
分子式: C₁₂H₁₂O₄
分子量: 220.224
来源: 桑黄
化合物类型: 酚类(Phenols)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

桑黄酚A的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着无可替代的角色。真菌，尤其是大型药用真菌，因其独特的次生代谢产物库而备受关注。桑黄（Phellinus linteus），作为一种珍稀的药用真菌，在东亚地区（中国、日本、韩国）有着悠久的药用历史，传统上被用于治疗各种疾病，包括胃肠功能紊乱、炎症、肿瘤及增强免疫力。现代药理学研究证实，桑黄富含多糖、黄酮、吡喃酮、甾醇及酚类等多种生物活性成分，其中，桑黄酚A（Hispolon）作为其标志性的活性小分子酚类化合物，近年来引起了国内外学者的广泛研究兴趣。

桑黄酚A（Hispolon），化学名为6-(3,4-二羟基苯基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，是一种具有独特苯乙烯基吡喃酮骨架的多酚类化合物。自1990年代首次从桑黄中分离鉴定以来，Hispolon被证实具有广泛而显著的药理活性，涵盖抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗病毒及肝保护等多个领域。其多靶点的作用特征，特别是对肿瘤发生发展中关键信号通路的调控，使其成为极具开发潜力的天然先导化合物。本文旨在系统综述Hispolon的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

桑黄酚A（Hispolon）的化学结构是其生物活性的基础。其化学名为6-(3,4-二羟基苯基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，分子式为C₁₁H₈O₅，分子量为220.2240 g/mol。从结构上看，Hispolon属于苯乙烯基吡喃酮类化合物，其核心骨架由一个2-吡喃酮（α-吡喃酮）环与一个邻苯二酚（儿茶酚）基团通过乙烯基桥连而成。具体而言，吡喃酮环的C-4位连接一个羟基（-OH），C-6位则通过一个乙烯基（-CH=CH-）与一个3,4-二羟基苯基相连。这种独特的结构赋予了Hispolon多种化学性质：邻苯二酚基团使其具有强大的抗氧化和金属螯合能力；α,β-不饱和酮结构（存在于吡喃酮环中）使其成为潜在的迈克尔加成受体，能够与生物大分子中的亲核基团（如半胱氨酸巯基）发生共价结合，这可能是其调控多种信号蛋白活性的关键机制之一。

在理化性质方面，Hispolon表现出典型的类药性特征。其脂水分配系数（LogP）为1.7068，表明其具有适中的亲脂性，有利于跨膜转运和与靶蛋白的疏水口袋结合。其拓扑极性表面积（TPSA）为77.7600 Ų，这一数值低于口服药物通常建议的上限（140 Ų），提示其具有良好的口服吸收潜力。水溶性参数为0.8279 mg/mL，属于微溶范畴，这在一定程度上可能影响其生物利用度，但通过合适的制剂技术（如纳米载体、环糊精包合等）有望得到改善。值得注意的是，计算机模拟预测显示，Hispolon透过血脑屏障（BBB）的能力较低，这提示其在中枢神经系统疾病治疗中的应用可能受限，但也意味着其在外周系统发挥作用时，中枢神经系统的副作用风险相对较低。此外，hERG抑制预测为“否”，Ames试验预测值为0.0，初步表明Hispolon在心脏毒性和遗传毒性方面具有较低的风险，为其作为候选药物的安全性提供了有利的早期证据。

植物来源与提取方法

Hispolon最初是从担子菌门、锈革孔菌科的真菌——桑黄（Phellinus linteus）的子实体或菌丝体中分离得到的。桑黄是一种寄生于桑树（Morus alba）及其他阔叶树上的多年生木腐菌，其子实体呈马蹄形或半球形，表面有龟裂，颜色从黄褐色至深褐色。除了P. linteus，Hispolon也被报道存在于其他Phellinus属真菌（如P. igniarius, P. baumii）以及少数其他真菌（如Inonotus属）中，但桑黄仍是其主要且最经典的来源。由于野生桑黄资源稀缺且生长周期长，目前人工栽培的桑黄菌丝体和子实体已成为获取Hispolon的主要来源。

Hispolon的提取通常依赖于经典的天然产物化学方法。由于Hispolon为中等极性的多酚类化合物，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯及其水溶液。为了提高提取效率，现代提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取、酶辅助提取等也被广泛应用。典型的提取流程如下：将干燥粉碎的桑黄子实体或菌丝体粉末，用一定浓度的乙醇（如70%-95%乙醇）在室温或加热条件下反复浸泡或渗漉提取。合并提取液，减压浓缩得到浸膏。随后，将浸膏分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行液-液萃取。由于Hispolon的极性特征，其通常富集于乙酸乙酯萃取部位。该部位再经过多种色谱分离技术进行纯化，包括硅胶柱层析、ODS（十八烷基硅烷键合硅胶）反相柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）。通过核磁共振波谱（NMR）和质谱（MS）等波谱学手段对纯化后的化合物进行结构鉴定，最终确证为Hispolon。近年来，随着绿色化学理念的推广，一些更环保、高效的提取方法，如深共晶溶剂提取、超临界流体萃取等，也开始被探索应用于Hispolon的提取，旨在提高产率并减少有机溶剂的使用。

药理活性研究

Hispolon的药理活性谱非常广泛，涵盖了多个疾病领域，其中以抗肿瘤活性最为突出，研究也最为深入。

1. 抗肿瘤活性
Hispolon对多种人类癌细胞系表现出显著的增殖抑制作用，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、白血病和骨肉瘤等。其作用机制复杂，涉及诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制肿瘤细胞迁移和侵袭、以及逆转多药耐药等多个方面。例如，在乳腺癌细胞中，Hispolon能够通过抑制STAT3信号通路，下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，从而诱导细胞凋亡。在前列腺癌中，它通过抑制雄激素受体信号和激活凋亡通路发挥抗癌作用。此外，Hispolon还被发现能够抑制DNA拓扑异构酶I和II（TOP1/TOP2A）的活性，干扰DNA复制和转录，这可能是其细胞毒性作用的重要机制之一。

2. 抗氧化活性
Hispolon分子结构中的邻苯二酚基团是其强大的自由基清除能力的结构基础。大量体外实验表明，Hispolon能够有效清除多种自由基，如DPPH自由基、ABTS阳离子自由基、羟基自由基和超氧阴离子自由基。它还能显著提高细胞内源性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性，并增加还原型谷胱甘肽（GSH）的水平，从而保护细胞免受氧化应激损伤。这种抗氧化活性与其抗炎、肝保护及抗衰老等作用密切相关。

3. 抗炎活性
Hispolon在多种炎症模型中展现出显著的抗炎效果。它能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生。其机制主要涉及对核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK，如MAPK1/ERK）信号通路的抑制。通过阻断这些关键炎症信号通路的激活，Hispolon能够从转录水平下调多种炎症介质的表达。

4. 抗糖尿病活性
Hispolon在糖尿病及其并发症的治疗中也显示出潜力。研究表明，Hispolon能够通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，促进葡萄糖摄取，改善胰岛素抵抗。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型中，Hispolon给药能够显著降低血糖水平，改善血脂异常，并减轻糖尿病引起的肾脏和肝脏损伤。其抗糖尿病作用可能与其抗氧化和抗炎活性协同发挥。

5. 肝保护活性
Hispolon对多种化学性肝损伤（如四氯化碳CCl₄、对乙酰氨基酚APAP诱导）具有保护作用。它能够显著降低血清转氨酶（ALT、AST）水平，减轻肝组织坏死和炎症浸润。其肝保护机制与增强肝脏抗氧化防御能力、抑制肝星状细胞活化、以及调节凋亡相关蛋白（如Bax、Bcl-2）的表达有关。

6. 抗病毒活性
Hispolon还被报道具有抗病毒活性，包括对流感病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）和单纯疱疹病毒（HSV）等的抑制作用。其抗病毒机制可能涉及直接灭活病毒颗粒、抑制病毒吸附和进入宿主细胞、以及干扰病毒基因组的复制和转录。

作用机制与分子靶点

Hispolon的药理活性并非源于单一靶点，而是通过多靶点、多通路协同作用实现的。其作用机制的核心可归纳为以下几个方面：

1. 调控细胞凋亡与存活信号通路
Hispolon最受关注的作用机制是其对凋亡信号通路的调控。它能够同时作用于内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）凋亡途径。
* 抑制STAT3信号通路：Hispolon能够抑制STAT3的磷酸化和核转位，从而下调其下游靶基因，包括抗凋亡蛋白MCL1和BCL2。MCL1和BCL2的高表达是多种肿瘤细胞逃避凋亡的关键机制，Hispolon对其的抑制直接促进了肿瘤细胞的凋亡。
* 调节BCL2家族蛋白：除了抑制MCL1和BCL2，Hispolon还能上调促凋亡蛋白Bax的表达，并促进Bax从细胞质转移到线粒体膜，导致线粒体膜电位下降，释放细胞色素c，进而激活Caspase级联反应（Caspase-9, Caspase-3），最终诱导细胞凋亡。
* 激活MAPK通路：Hispolon对MAPK通路（如MAPK1/ERK, p38, JNK）的调控具有细胞和情境依赖性。在某些癌细胞中，它能够持续激活p38和JNK，这些应激激酶的活化通常与促凋亡信号相关。

2. 抑制肿瘤侵袭与转移
Hispolon能够有效抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，这对于控制肿瘤转移至关重要。
* 抑制基质金属蛋白酶（MMPs）：Hispolon能够显著抑制MMP2和MMP9的表达和活性。MMPs是降解细胞外基质的关键酶，其活性增强是肿瘤细胞侵袭和转移的先决条件。Hispolon通过抑制MMPs，阻断了肿瘤细胞突破基底膜和向周围组织扩散的过程。
* 抑制HIF-1α：在缺氧条件下，HIF1A（HIF-1α）稳定表达并促进血管生成相关基因（如VEGF）的转录。Hispolon被发现能够抑制HIF-1α的蛋白积累和转录活性，从而抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供应，间接抑制肿瘤生长和转移。

3. 干扰细胞周期与DNA复制
Hispolon能够将肿瘤细胞周期阻滞在G1期或G2/M期，从而抑制细胞增殖。
* 抑制拓扑异构酶：Hispolon被证实是DNA拓扑异构酶I（TOP1）和II（TOP2A）的抑制剂。拓扑异构酶在DNA复制、转录和染色体分离中起关键作用。Hispolon通过稳定拓扑异构酶-DNA可裂解复合物，导致DNA双链断裂，从而触发细胞周期检查点，导致周期阻滞和细胞死亡。这一机制与许多临床抗癌药物（如喜树碱、依托泊苷）相似。
* 调控细胞周期蛋白：Hispolon能够下调细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/6）的表达，同时上调CDK抑制剂p21和p27的水平，共同导致细胞周期停滞。

4. 抗炎与抗氧化机制的交织
Hispolon的抗炎和抗氧化活性与其抗癌、肝保护等作用密切相关。
* 抑制NF-κB通路：Hispolon能够抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB p65亚基的核转位，抑制其转录活性。NF-κB是调控炎症反应和细胞存活的关键转录因子，其下游靶基因包括多种促炎细胞因子（TNF-α, IL-6）和抗凋亡蛋白。
* 激活Nrf2/ARE通路：Hispolon的邻苯二酚结构可以作为亲电体，激活核因子E2相关因子2（Nrf2）。Nrf2进入细胞核后与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列抗氧化酶（如SOD, CAT, HO-1）和解毒酶（如GST, NQO1）的转录，从而增强细胞的抗氧化防御能力。这一机制是其肝保护和细胞保护作用的重要基础。

此外，Hispolon还被发现能够通过调节雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的活性，在激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）中发挥作用。这些多样化的分子靶点和信号通路共同构成了Hispolon复杂的药理作用网络。

成药性评价与药代动力学

将Hispolon从天然产物推向临床候选药物，需要对其成药性进行系统评价。如前所述，Hispolon在理化性质和初步毒理学预测上表现出一定的优势：分子量小（220 Da）、LogP适中、无hERG抑制风险、无Ames致突变性。这些特征符合“类药五规则”的大部分标准，为其口服给药提供了可能性。

然而，Hispolon的药代动力学特性是其成药性面临的主要挑战。目前关于Hispolon体内药代动力学的研究相对有限，但已有研究表明其口服生物利用度可能较低。这主要归因于以下几点：
1. 首过效应：作为多酚类化合物，Hispolon在肠道和肝脏中容易发生广泛的II相代谢，主要是葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。这些代谢过程会显著降低其进入体循环的原型药物浓度。
2. 水溶性：尽管其水溶性（0.8279 mg/mL）尚可，但相对于理想的静脉注射或高口服剂量要求，仍显不足，可能限制其吸收。
3. 代谢稳定性：其分子中的酚羟基和α,β-不饱和酮结构是代谢酶（如细胞色素P450酶、儿茶酚-O-甲基转移酶COMT）的潜在作用位点，可能导致其在体内快速代谢清除。

针对这些挑战，提高Hispolon生物利用度的策略正在探索中。例如，将其制备成纳米脂质体、聚合物胶束或磷脂复合物，可以改善其溶解性和膜通透性，并保护其免受胃肠道降解。此外，设计Hispolon的前药，如将其酚羟基进行乙酰化或磷酸化修饰，可以暂时“封闭”其代谢位点，待其在体内被酶解后释放出原型药物，从而提高口服吸收。静脉注射给药途径可以完全规避首过效应，是另一种可行的选择，尤其适用于急性或重症治疗场景。

临床应用前景与展望

基于Hispolon丰富而确切的药理活性，其在临床转化方面展现出广阔的前景，主要集中于以下几个方向：

1. 抗肿瘤辅助治疗
Hispolon作为一种多靶点的天然抗癌化合物，其最大的优势在于能够同时作用于肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、转移和血管生成等多个环节。它有可能作为一种化疗增敏剂或减毒剂，与常规化疗药物（如顺铂、阿霉素、紫杉醇）联合使用。例如，Hispolon通过抑制STAT3和NF-κB通路，可以逆转肿瘤细胞对某些化疗药物的耐药性。同时，其抗氧化和肝保护活性可能有助于减轻化疗引起的肝毒性、肾毒性等副作用。针对特定靶点（如MCL1、TOP1、HIF-1α）的抑制剂开发是当前抗癌药物研发的热点，Hispolon作为这些靶点的天然抑制剂，其结构可作为先导化合物，通过药物化学修饰（如结构简化、优化药效团）来开发具有更高选择性和更强活性的衍生物。

2. 代谢性疾病与慢性炎症管理
Hispolon的抗糖尿病、抗氧化和抗炎活性使其在治疗2型糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病、非酒精性脂肪性肝病NAFLD）方面具有潜力。作为一种天然的AMPK激活剂和Nrf2诱导剂，Hispolon或其衍生物有望开发成一种改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢和减轻氧化应激的膳食补充剂或功能性食品成分。在慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病）中，其通过抑制NF-κB和MAPK通路的抗炎作用也值得进一步探索。

3. 肝脏保护剂
鉴于其显著的肝保护活性，Hispolon有潜力被开发用于预防和治疗各种原因引起的肝损伤，包括药物性肝损伤、酒精性肝病和病毒性肝炎。其多靶点的保护机制（抗氧化、抗炎、抗凋亡）使其在应对复杂的肝脏病理过程中可能比单一靶点的药物更具优势。

尽管前景光明，但Hispolon的临床转化仍面临诸多挑战。首先，其体内药代动力学特性不佳是最大的瓶颈，需要依靠先进的制剂技术或前药设计来突破。其次，目前绝大多数研究仍停留在体外细胞和动物模型水平，缺乏高质量的人体临床试验数据来验证其有效性和安全性。此外，Hispolon的多靶点特性虽然带来了广泛活性，但也可能增加脱靶效应的风险，需要对其长期用药的安全性进行更全面的评估。

结语

桑黄酚A（Hispolon）作为来自药用真菌桑黄的一种天然多酚化合物，凭借其独特的苯乙烯基吡喃酮结构和多靶点的药理作用特征，在抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗糖尿病及肝保护等多个疾病领域展现出令人瞩目的潜力。其作用机制涉及对STAT3、NF-κB、MAPK、Nrf2、拓扑异构酶、MMPs及BCL2家族蛋白等多个关键信号分子和靶点的调控，体现了天然产物“多靶点、多通路”协同作用的优势。初步的成药性评价显示其具有较好的类药性基础，但口服生物利用度低是其临床转化面临的核心障碍。

未来的研究应聚焦于以下几个关键方向：一是利用药物化学手段，以Hispolon为先导，设计合成具有更高代谢稳定性和生物利用度的衍生物；二是开发高效的药物递送系统，如纳米制剂，以改善其药代动力学特性；三是开展更深入的体内药效学研究，特别是在与现有药物联合应用的协同效应和减毒作用方面；四是推动其进入规范的临床前毒理学评价和临床试验阶段。随着研究的不断深入和技术的进步，Hispolon及其衍生物有望成为治疗人类重大疾病的新一代候选药物，为天然产物药物的开发提供又一成功范例。