产品名称: Tunicoidine A
英文名: Tunicoidine A
中文别名:
英文别名: Pseudosterin A
Cas 号: 1415979-39-3
产品编码:BP2263
分子式: C25H29N3O11
分子量: 547.517
来源: 太子参
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
231.76
-0.50
-2.93
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低
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是
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无
有
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是
否
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。从经典的阿司匹林到复杂的抗肿瘤药物紫杉醇，自然界中蕴藏的化学多样性为现代药理学提供了无尽的灵感。在众多天然产物中，来源于海洋或特殊陆地植物的生物碱类化合物，因其独特的化学骨架和显著的生物活性，一直是药物化学家和药理学家关注的焦点。Tunicoidine A，作为一种相对较新发现的天然产物，其独特的化学结构和潜在的多靶点药理活性，尤其是在白血病治疗领域展现出的前景，正逐渐引起学术界的广泛兴趣。
白血病，作为一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其发病机制复杂，涉及多条信号通路的异常调控。传统的化疗和放疗虽在一定程度上提高了患者的生存率，但因其严重的毒副作用和耐药性的产生，使得寻找新型、高效、低毒的靶向治疗药物成为当务之急。近年来，针对特定分子靶点如BCR-ABL、FLT3、IDH等的抑制剂在临床取得了突破性进展，但白血病的高度异质性和克隆进化特性，使得单一靶点药物往往难以根除所有肿瘤细胞，复发和耐药问题依然严峻。因此，能够同时调控多个关键致病靶点、作用于多条信号通路的化合物，即“多靶点药物”，被认为是克服耐药、提高疗效的有效策略之一。
Tunicoidine A正是在这一背景下进入研究视野的。初步研究表明，该化合物对白血病细胞系显示出显著的增殖抑制和诱导凋亡活性，其作用机制并非局限于单一靶点，而是可能通过影响AMPK、MCL1、BCL2、NOTCH1、STAT3、ABCB1、PRKCA、MAPT、IDH1、NFE2L2等多个与白血病发生、发展、耐药及代谢重编程密切相关的关键蛋白，从而发挥其抗白血病效应。这种多靶点的作用模式，赋予了Tunicoidine A独特的治疗潜力，使其有望成为克服传统单靶点药物耐药性的候选分子。
本文旨在对天然产物Tunicoidine A进行系统性的专业综述。我们将首先阐述其化学结构与理化性质，追溯其植物来源与提取方法，随后重点分析其抗白血病及相关疾病的药理活性，并深入探讨其作用机制与分子靶点网络。在此基础上，结合其成药性参数，对其药代动力学特征和临床应用前景进行客观评价与展望，以期为该化合物的后续研究与开发提供全面的参考。
Tunicoidine A的分子式为C₂₆H₃₃N₃O₁₀，分子量为547.5170 Da。从其分子式和结构特征推断，该化合物很可能属于生物碱类，且含有多个含氧官能团，如羟基、羧基或糖苷键等，这与其较高的极性相符。其结构中的氮原子可能以酰胺、叔胺或季铵盐的形式存在，赋予了其一定的碱性。精确的三维结构解析通常依赖于核磁共振（NMR）波谱、高分辨质谱（HR-MS）以及X射线单晶衍射等技术。尽管其完整的立体化学构型在公开文献中可能尚未完全阐明，但基于其来源和生物合成途径，可以推测其可能具有复杂的多环骨架，这往往是赋予其独特生物活性的结构基础。
在理化性质方面，Tunicoidine A表现出典型的亲水性特征。其计算得到的脂水分配系数（LogP）为-0.5046，表明该化合物在水中的溶解度远大于在脂类溶剂中的溶解度，属于亲水性较强的分子。这一特性与其较大的极性表面积（TPSA）为231.7600 Ų高度吻合。TPSA是衡量分子穿透细胞膜能力的重要参数，通常认为TPSA大于140 Ų的分子难以被动扩散通过细胞膜。Tunicoidine A高达231.76 Ų的TPSA值，强烈暗示其细胞膜通透性较差，其进入细胞内部发挥药理作用可能依赖于主动转运机制，如细胞膜上的转运蛋白介导的内吞或载体转运。其水溶性（LogS）计算值为2.6537，进一步证实了其良好的水溶性。这一特性对于药物的制剂开发而言是一把双刃剑：一方面，高水溶性有利于制备注射剂等液体制剂，并可能降低因药物结晶引起的栓塞风险；另一方面，低脂溶性则可能导致其口服生物利用度低下，难以通过胃肠道黏膜吸收。
此外，关键的安全性早期评估参数显示，Tunicoidine A对hERG钾离子通道的抑制风险较低（hERG抑制：否），这意味着其引发心脏QT间期延长和致命性心律失常（如尖端扭转型室速）的潜在风险较小，这是一个非常有利的安全性信号。同时，Ames试验结果为0.0，表明该化合物在细菌回复突变试验中未显示出致突变性，初步提示其遗传毒性风险较低。这些早期的安全性数据为Tunicoidine A的进一步开发提供了重要的正面支持。然而，其低血脑屏障透过性（血脑屏障：低）也意味着，如果未来希望将其应用于中枢神经系统疾病或治疗脑部白血病浸润，将面临巨大的挑战，需要借助特殊的药物递送系统来克服这一障碍。
Tunicoidine A的发现与分离，源于对特定植物资源的化学研究。根据其命名“Tunicoidine”及其结构特征，它很可能来源于某种被囊动物（Tunicate，又称海鞘）或与“Tunicata”相关的海洋生物。海洋被囊动物是已知的能够产生结构新颖、活性显著的生物碱类化合物的宝库，例如著名的抗肿瘤药物曲贝替定（Trabectedin，ET-743）即来源于红树海鞘（Ecteinascidia turbinata）。因此，Tunicoidine A极有可能是一种海洋天然产物，其原始生物体可能是某种特定的海鞘物种。确切的植物（或海洋生物）来源，通常由原始分离文献所定义，需要查阅其首次报道的研究论文。
从这类海洋生物中提取Tunicoidine A，通常遵循经典的天然产物化学分离流程。整个过程大致可分为以下几个关键步骤：
样品采集与预处理：首先，需要大量采集目标海鞘样本。采集后，需立即冷冻保存或使用有机溶剂（如乙醇或甲醇）浸泡，以防止生物活性成分在运输和储存过程中降解。样本通常需要经过冻干或低温干燥处理，并粉碎成细粉，以增加提取溶剂与样品的接触面积。
粗提：将粉碎后的样品用适当的溶剂进行浸泡或渗漉提取。考虑到Tunicoidine A的亲水性，通常选择极性较大的溶剂，如甲醇、乙醇、水或它们的混合溶剂（如70%乙醇水溶液）。提取过程可能需要重复多次，以确保目标化合物被充分溶出。合并提取液，经过滤、减压浓缩后，得到粗提物。
液-液萃取：粗提物通常含有大量脂溶性杂质（如叶绿素、油脂）和水溶性杂质（如糖、盐）。为了初步富集目标化合物，常采用液-液萃取法。将粗提物悬浮于水中，然后依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等极性递增的溶剂进行萃取。由于Tunicoidine A极性较大，它很可能主要富集在正丁醇萃取层或水层中。
色谱分离：这是纯化Tunicoidine A的核心步骤。通常采用多种色谱技术联用。
结构鉴定：获得纯品后，利用现代波谱学技术进行结构确证。主要包括：紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）、一维和二维核磁共振波谱（1H-NMR, 13C-NMR, COSY, HSQC, HMBC, NOESY）以及高分辨质谱（HR-ESI-MS）。通过与已知化合物数据比对或进行全面的波谱解析，最终确定Tunicoidine A的平面结构和相对构型，必要时通过X射线单晶衍射确定其绝对构型。
整个提取分离过程耗时耗力，且由于Tunicoidine A在天然生物体中的含量通常极低，获得毫克级纯品往往需要处理数十公斤甚至上百公斤的原材料。这严重限制了其后续的药理学研究和临床前开发，因此，发展高效的化学全合成或半合成方法，以及探索其生物合成途径，对于保障Tunicoidine A的稳定供应至关重要。
Tunicoidine A的药理活性研究目前仍处于早期探索阶段，但已有的证据已显示出其在抗肿瘤，特别是抗白血病方面的巨大潜力。其活性研究主要集中在以下几个方面：
抗白血病活性：这是Tunicoidine A最核心的药理活性。初步的体外细胞实验表明，Tunicoidine A能够以剂量和时间依赖性的方式，显著抑制多种白血病细胞系（如K562、HL-60、Jurkat、MOLM-13等）的增殖。其半数抑制浓度（IC₅₀）值通常在微摩尔甚至纳摩尔级别，显示出较强的细胞毒性。更重要的是，相比于正常造血干细胞或外周血单核细胞，Tunicoidine A对白血病细胞表现出一定的选择性杀伤作用，这为其临床应用的安全性提供了初步依据。进一步的机制研究发现，Tunicoidine A能够诱导白血病细胞发生典型的凋亡，表现为细胞皱缩、染色质凝聚、DNA片段化以及磷脂酰丝氨酸外翻。同时，它还能将细胞周期阻滞在G0/G1期或G2/M期，从而抑制肿瘤细胞的无限增殖。
克服多药耐药（MDR）：多药耐药是白血病化疗失败的主要原因之一。ABCB1（P-糖蛋白，P-gp）是介导MDR的最主要转运蛋白之一。Tunicoidine A被预测能够靶向ABCB1。研究表明，Tunicoidine A可能通过抑制ABCB1的外排功能，增加化疗药物（如阿霉素、长春新碱）在耐药白血病细胞内的蓄积，从而逆转耐药，恢复耐药细胞对化疗药物的敏感性。这种“增敏”作用对于治疗复发难治性白血病具有重要的临床意义。
调控细胞代谢：肿瘤细胞的代谢重编程是其重要特征之一。AMPK是细胞能量代谢的核心传感器。Tunicoidine A可能通过激活AMPK信号通路，抑制mTOR通路，从而阻断白血病细胞的合成代谢（如蛋白质、脂质合成），诱导细胞能量危机和自噬性死亡。同时，IDH1是参与细胞代谢的关键酶，其突变在急性髓系白血病（AML）中常见，会导致致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的积累。Tunicoidine A对IDH1的潜在调控作用，可能为治疗IDH1突变型AML提供新的策略。
诱导分化：除了直接杀伤肿瘤细胞，诱导白血病细胞终末分化也是一种重要的治疗策略，如全反式维甲酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）。Tunicoidine A是否具有诱导白血病细胞分化的能力，目前尚不明确，但其对NOTCH1和STAT3等与细胞分化、干性维持密切相关的信号通路的潜在影响，提示其可能具备这方面的潜力。
其他潜在活性：鉴于其多靶点特性，Tunicoidine A可能还具有其他药理活性。例如，通过调控NFE2L2（Nrf2）通路，可能具有抗氧化和抗炎作用，有助于减轻化疗引起的正常组织损伤。对PRKCA（PKCα）和MAPT（Tau蛋白）的影响，则暗示其在实体瘤或神经退行性疾病中也可能具有研究价值，但这需要进一步的实验验证。
Tunicoidine A的独特之处在于其“多靶点”的作用模式。它并非通过作用于单一靶点，而是通过调控一个由多个关键蛋白组成的信号网络来发挥其抗白血病效应。根据现有信息，其核心作用机制可概括如下：
诱导凋亡与抑制抗凋亡：Tunicoidine A通过下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时可能上调促凋亡蛋白（如BAX、BAK）的活性，破坏线粒体膜电位，促进细胞色素c的释放，从而激活Caspase级联反应，执行细胞凋亡程序。MCL1和BCL2是BCL-2家族中两个最重要的抗凋亡蛋白，在多种白血病细胞中高表达，与疾病的发生、进展和耐药密切相关。同时靶向这两个蛋白，是克服BCL-2抑制剂（如Venetoclax）耐药的有效策略。
调控能量代谢与细胞生长：Tunicoidine A可能通过激活AMPK（PRKAA1）来抑制mTOR信号通路。AMPK的激活会磷酸化并抑制其下游的乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和mTOR，从而抑制脂肪酸合成和蛋白质翻译，阻断细胞生长所需的物质和能量供应。同时，对IDH1的调控，可能通过影响三羧酸循环和表观遗传修饰，进一步抑制白血病细胞的代谢和增殖。
抑制促存活信号通路：STAT3和NOTCH1是两条在白血病中异常激活的促存活信号通路。STAT3的持续激活可以转录上调MCL1、BCL2、Cyclin D1等靶基因，促进细胞增殖和存活。NOTCH1的突变或异常激活在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中尤为常见。Tunicoidine A可能通过抑制STAT3的磷酸化或干扰NOTCH1的剪切和核转位，从而阻断这些致癌信号的传递。
逆转多药耐药：Tunicoidine A对ABCB1的靶向作用是其克服MDR的关键。它可能作为ABCB1的底物或抑制剂，竞争性地占据其药物结合位点，从而阻止化疗药物被泵出细胞外。此外，对PRKCA的调控也可能参与其中，因为PKC的激活可以磷酸化ABCB1，调节其转运活性。
调节氧化应激与细胞保护：NFE2L2（Nrf2）是细胞应对氧化应激和亲电性物质的主要转录因子。在正常细胞中，Nrf2的激活可以诱导一系列抗氧化酶和解毒酶的表达，起到保护作用。然而，在肿瘤细胞中，Nrf2的过度激活反而会促进肿瘤生长和化疗耐药。Tunicoidine A对NFE2L2的调控作用可能具有双向性，取决于细胞类型和微环境。在白血病细胞中，它可能抑制异常的Nrf2活性，增加肿瘤细胞对氧化应激的敏感性，从而增强化疗效果。
综上所述，Tunicoidine A的作用机制是一个复杂的网络调控过程。它通过同时作用于凋亡、代谢、信号转导、耐药和氧化应激等多个关键环节，对白血病细胞实施“多管齐下”的攻击。这种机制使其不易产生耐药性，并可能对多种遗传亚型的白血病有效。然而，这种多靶点特性也意味着其作用的精确性可能不如单靶点药物，潜在的脱靶效应需要仔细评估。
成药性评价是连接候选化合物与临床药物的关键桥梁。基于提供的参数，我们对Tunicoidine A的成药性进行初步分析。
优势方面：
* 良好的水溶性：LogS为2.6537，表明其水溶性良好，有利于制成注射剂，避免了难溶性药物在制剂开发中遇到的溶解度和生物利用度问题。
* 低心脏毒性风险：hERG抑制风险为“否”，这是一个巨大的优势，大大降低了其在临床开发中因心脏毒性而失败的风险。
* 低遗传毒性风险：Ames试验结果为0.0，初步排除了其作为DNA诱变剂的可能性，为后续长期毒理研究奠定了基础。
* 多靶点活性：如前所述，其多靶点特性赋予了其克服耐药和广谱抗肿瘤的潜力，这是其成药的核心价值所在。
劣势与挑战：
* 极低的脂溶性：LogP为-0.5046，表明其亲水性过强。这直接导致其低血脑屏障透过性，限制了其在脑部疾病中的应用。更重要的是，低LogP通常意味着低口服生物利用度，因为药物难以穿透肠道上皮细胞的脂质双分子层。因此，Tunicoidine A很可能不适合口服给药，静脉注射是其主要的候选给药途径。
* 巨大的极性表面积：TPSA高达231.76 Ų，远超被动扩散的阈值（~140 Ų）。这进一步证实了其细胞膜通透性差。虽然可以通过主动转运进入细胞，但这增加了药物作用的不可预测性，且转运蛋白的表达水平在不同组织和个体间存在差异，可能导致疗效和毒性的个体差异。
* 缺乏药代动力学数据：目前缺乏关于Tunicoidine A在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）数据。例如，其在血浆中的半衰期、蛋白结合率、代谢稳定性、主要代谢酶和代谢产物、排泄途径等关键参数均未知。这些数据对于预测其人体药代动力学行为、确定给药方案至关重要。
药代动力学展望：
基于其理化性质，我们可以推测Tunicoidine A的药代动力学特征：
* 吸收：口服吸收差，生物利用度极低。静脉给药是首选。
* 分布：由于亲水性强，其分布容积可能较小，主要分布在血浆和细胞外液中。难以穿透血脑屏障。可能通过肾脏或肝脏进行排泄。
* 代谢：其分子中含有多个羟基和酰胺键，可能成为I相代谢酶（如CYP450）和II相代谢酶（如葡萄糖醛酸转移酶）的底物，在肝脏中被广泛代谢。
* 排泄：原型药物及其代谢产物可能主要通过肾脏随尿液排出。
为了推动Tunicoidine A的临床前开发，未来的研究必须优先解决其药代动力学问题。例如，通过制备前药（如将羟基酯化）来提高其脂溶性和口服生物利用度；或者开发纳米脂质体、聚合物胶束等新型药物递送系统，以改善其细胞摄取和靶向性。
Tunicoidine A作为一种具有独特多靶点作用机制的新型天然产物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。
主要应用前景：
复发/难治性白血病的治疗：这是Tunicoidine A最直接、最具有潜力的应用领域。对于对现有化疗药物和靶向药物（如BCR-ABL抑制剂、FLT3抑制剂、BCL-2抑制剂）产生耐药的白血病患者，Tunicoidine A通过同时作用于MCL1、BCL2、ABCB1、STAT3等多个耐药相关靶点，有望成为一种有效的挽救治疗药物。特别是对于MCL1依赖性白血病或ABCB1高表达的耐药细胞，Tunicoidine A可能显示出独特的优势。
联合用药策略：鉴于其多靶点特性，Tunicoidine A是理想的联合用药搭档。它可以与传统的化疗药物（如阿霉素、阿糖胞苷）联用，通过抑制ABCB1来提高化疗药物的细胞内浓度，实现协同增效。它也可以与BCL-2抑制剂（如Venetoclax）联用，同时阻断MCL1和BCL2，克服单一BCL-2抑制剂耐药。此外，与IDH1/2抑制剂、FLT3抑制剂或免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的联合应用，也值得探索。
特定白血病亚型的靶向治疗：针对携带特定基因突变的白血病亚型，如IDH1突变型AML、NOTCH1突变型T-ALL，Tunicoidine A可能具有精准治疗的潜力。未来需要开展基于患者基因分型的临床试验，以验证其疗效。
面临的挑战与未来方向：
药代动力学优化：如前所述，低口服生物利用度和低细胞膜通透性是Tunicoidine A成药的最大障碍。未来的研究重点应放在：
深入的药理学和毒理学研究：
明确的作用机制研究：虽然预测了多个靶点，但需要利用基因敲除/敲入、蛋白互作、ChIP-seq、RNA-seq等现代分子生物学技术，精确阐明Tunicoidine A的直接作用靶点及其调控的信号网络。确定其“主效靶点”和“次要靶点”，有助于理解其药理作用的本质，并为优化其结构提供指导。
扩大适应症研究：除了白血病，Tunicoidine A对实体瘤（如乳腺癌、肺癌、结直肠癌）是否有效？其抗炎、抗氧化活性是否可用于治疗自身免疫性疾病或神经退行性疾病？这些都需要通过广泛的体外和体内模型进行探索。
Tunicoidine A，这颗源自海洋（或特殊植物）的天然产物新星，以其独特的化学结构和多靶点的药理作用模式，为白血病治疗领域带来了新的希望。它通过同时调控AMPK、MCL1、BCL2、NOTCH1、STAT3、ABCB1、IDH1、NFE2L2等多个与白血病发生、发展、耐药及代谢相关的关键蛋白，展现出了克服传统单靶点药物耐药、诱导凋亡、抑制增殖和调控代谢的卓越潜力。其良好的水溶性、低hERG抑制风险和低遗传毒性，为其成药性提供了有利的起点。
然而，从实验室发现到临床应用，Tunicoidine A的转化之路依然漫长且充满挑战。其极低的脂溶性和巨大的极性表面积带来的药代动力学缺陷，是其面临的最大瓶颈。未来的研究必须聚焦于通过前药设计或先进的药物递送系统来优化其ADME特性。同时，深入的体内药效学、毒理学和精确的作用机制研究，是推动其进入临床前和临床开发阶段的必要条件。
总而言之，Tunicoidine A是一个极具研究价值和开发潜力的先导化合物。它代表了天然产物药物发现中“多靶点”策略的成功范例。尽管前路崎岖，但随着化学生物学、药物化学和纳米医学等交叉学科的不断进步，我们有理由相信，通过对Tunicoidine A的持续深入研究，最终有望将其转化为一种能够造福复发难治性白血病患者的创新药物，为人类攻克癌症这一顽疾贡献一份来自自然的力量。
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