产品名称: 葫芦素 I
英文名: Cucurbitacin I
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 2222-07-3
产品编码:BP3979
分子式: C30H42O7
分子量: 514.659
来源:
物理性状:
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
132.13
3.06
3.05
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1.87
7.18
低
79.61
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否
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无
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是
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是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，来源于葫芦科（Cucurbitaceae）植物的葫芦素（Cucurbitacins）是一类高度氧化的四环三萜类化合物，因其结构多样性和显著而广泛的生物活性，尤其是强烈的细胞毒性，长期以来备受药物化学家和药理学家关注。葫芦素家族包含数十种结构类似物，如葫芦素B、D、E、I等，它们在植物中通常以苷元或糖苷形式存在，是植物抵御外界胁迫的重要次生代谢产物。
在众多葫芦素成员中，葫芦素I（Cucurbitacin I，简称Cu I）因其独特的药理特性和相对明确的作用靶点而脱颖而出。作为一种天然的、选择性的JAK2/STAT3信号通路抑制剂，葫芦素I在抗肿瘤研究领域展现出巨大的潜力。STAT3（信号转导及转录激活因子3）是多种致癌信号通路的关键汇聚节点，在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中持续激活，驱动肿瘤细胞的增殖、存活、血管生成、免疫逃逸和转移。因此，靶向STAT3的过度激活被认为是极具前景的抗肿瘤策略。然而，直接靶向STAT3的转录因子功能在药物化学上极具挑战性，而葫芦素I通过作用于其上游激酶JAK2，间接但有效地抑制STAT3的磷酸化和核转位，从而阻断其致癌活性。
与许多广谱细胞毒性化疗药物不同，葫芦素I通过特异性干扰JAK2/STAT3这一关键信号轴，对肿瘤细胞表现出较高的选择性杀伤作用，同时在一定剂量下对正常细胞的毒性相对较低。这一特性使其成为开发新型靶向抗肿瘤药物的理想先导化合物。此外，近年来的研究还揭示了葫芦素I在调控细胞凋亡、细胞周期、自噬、肿瘤微环境以及免疫调节等方面的多重药理作用，进一步拓展了其潜在的治疗应用范围。
本综述旨在系统梳理葫芦素I的研究进展，从其化学结构与理化性质出发，探讨其植物来源与提取工艺，深入分析其抗肿瘤及相关的药理活性，重点阐述其以JAK2/STAT3为核心的分子作用机制，并结合成药性参数评估其药代动力学特性，最后展望其作为候选药物或先导化合物在临床应用中的前景与挑战，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的参考。
葫芦素I的化学结构是其生物活性的物质基础。根据其系统命名，葫芦素I是一种9,10,14-三甲基-4,9-环-9,10-secocholesta-2,5,23-三烯衍生物。其核心骨架为葫芦素烷型四环三萜，具有独特的9,10-环丙烷环系（C-9与C-10之间形成三元环），这是葫芦素家族区别于其他三萜类化合物的关键结构特征。在葫芦素I分子中，多个位点被羟基（-OH）和氧基（=O）取代，具体而言：在C-2、C-16、C-20和C-25位存在羟基取代；在C-1、C-11和C-22位存在羰基（=O）取代。此外，其侧链在C-23和C-24之间含有一个双键（23-三烯），与C-22位的羰基共轭，形成一个α,β-不饱和酮结构。C-20位的羟基为叔羟基，与C-22位的羰基共同构成了一个叔α-羟基酮的结构单元，这一结构被认为与其生物活性密切相关。
从理化性质来看，葫芦素I的分子式为C₃₀H₄₂O₇，分子量为514.6590 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为3.0573，表明该化合物具有一定的脂溶性，有利于其穿透细胞膜进入细胞内发挥作用。其极性表面积（TPSA）为132.1300 Ų，这一数值较高，通常意味着分子具有较多的氢键供体和受体，可能影响其口服吸收和血脑屏障透过性。事实上，其血脑屏障透过性被评估为“低”，这对于开发非中枢神经系统靶向的抗肿瘤药物而言，可能是一个有利特性，可以减少中枢神经毒性。其水溶性为0.0542 mg/mL，属于难溶性化合物，这可能是其成药性开发中需要解决的一个关键问题。在安全性预测方面，hERG抑制评估为“否”，提示其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低；Ames试验结果为0.0，表明其在细菌回复突变试验中未显示出明显的致突变性，初步遗传毒性风险较低。
葫芦素I主要来源于葫芦科（Cucurbitaceae）植物，这一科包含许多常见的蔬菜和药用植物，如黄瓜、南瓜、冬瓜、丝瓜、苦瓜以及药用植物雪胆（Hemsleya spp.）、假贝母（Bolbostemma paniculatum）和喷瓜（Ecballium elaterium）等。其中，雪胆属植物（如Hemsleya amabilis, Hemsleya chinensis）和喷瓜的果实及根部是葫芦素类化合物，特别是葫芦素I的丰富来源。此外，在丝瓜（Luffa cylindrica）和苦瓜（Momordica charantia）的某些品种或特定部位中也能检测到葫芦素I的存在，但含量通常较低。不同植物种类、生长环境、采收季节以及植物部位（根、茎、叶、果实、种子）中葫芦素I的含量差异显著，通常以根部或果实中的含量较高。
葫芦素I的提取方法通常遵循天然产物分离的经典流程。由于葫芦素I在植物中多以游离苷元形式存在，且具有一定的脂溶性，因此常采用有机溶剂提取法。常用的溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶剂。提取过程通常包括：将干燥的植物材料粉碎，用一定浓度的乙醇或甲醇在室温或加热条件下进行浸泡或渗漉提取，重复数次以充分提取目标成分。合并提取液，减压浓缩得到浸膏。
粗提物中含有大量的脂溶性杂质、色素及其他极性相近的化合物，需要进行进一步的分离纯化。液-液萃取是第一步常用的纯化方法，通常将浸膏分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行萃取。葫芦素I因其中等极性，主要富集于乙酸乙酯萃取层中。随后，利用各种色谱技术进行精细分离。硅胶柱层析是最常用的方法，采用氯仿-甲醇或二氯甲烷-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，可以实现初步的分离。对于结构高度相似的葫芦素类似物，需要结合更高效的分离手段，如高效液相色谱（HPLC）或制备型薄层色谱（PTLC）。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）等现代分离技术也被应用于葫芦素类化合物的分离，具有分离效率高、样品损失少等优点。最终，通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等波谱学技术对分离得到的化合物进行结构鉴定，以确认为葫芦素I。
葫芦素I的药理活性研究主要集中在抗肿瘤领域，其强大的细胞毒性是其最引人注目的特性。大量体外和体内研究证实，葫芦素I对多种类型的肿瘤细胞系具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用，其作用浓度通常在纳摩尔至低微摩尔级别。
1. 抗肿瘤活性：
葫芦素I对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤均表现出活性。在实体瘤方面，研究显示其对乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤和骨肉瘤等多种细胞系具有杀伤作用。例如，在乳腺癌细胞（如MDA-MB-231, MCF-7）中，葫芦素I能有效抑制细胞活力，诱导G2/M期细胞周期阻滞和凋亡。在非小细胞肺癌细胞中，它同样显示出强大的抗增殖效应。对于恶性程度极高的胰腺癌，葫芦素I也能抑制其生长并诱导凋亡。在血液系统肿瘤中，葫芦素I对多发性骨髓瘤、急性髓系白血病（AML）和淋巴瘤细胞也表现出显著的细胞毒性。
2. 诱导细胞凋亡与自噬：
葫芦素I诱导细胞死亡的主要方式是通过激活内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）凋亡通路。研究表明，葫芦素I处理后，肿瘤细胞中促凋亡蛋白（如Bax, Bak, Bad）的表达上调，而抗凋亡蛋白（如Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1）的表达下调。这导致线粒体膜电位丧失，细胞色素c释放至细胞质，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终引发凋亡级联反应。同时，葫芦素I还能上调死亡受体（如Fas, DR5）的表达，激活Caspase-8。除了凋亡，葫芦素I也被发现可以诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡。在某些细胞类型中，葫芦素I处理可导致自噬标志物（如LC3-II, Beclin-1）表达增加，自噬流增强。有趣的是，自噬在葫芦素I介导的细胞死亡中扮演着双重角色：在某些情况下，自噬是促进细胞存活的一种保护性机制；而在另一些情况下，过度或持续的自噬则会导致细胞死亡（即II型程序性细胞死亡）。
3. 抑制细胞迁移与侵袭：
转移是恶性肿瘤致死的主要原因之一。葫芦素I在抑制肿瘤细胞迁移和侵袭方面也显示出潜力。其机制与下调基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-2, MMP-9）的表达和活性密切相关。MMPs能够降解细胞外基质，是肿瘤细胞侵袭和转移的关键酶。葫芦素I通过抑制STAT3信号通路，直接或间接地抑制MMP-2和MMP-9的转录，从而削弱肿瘤细胞的侵袭能力。此外，它还能影响上皮-间充质转化（EMT）过程，通过上调上皮标志物（如E-cadherin）和下调间充质标志物（如N-cadherin, Vimentin），逆转肿瘤细胞的侵袭表型。
4. 抗血管生成：
肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。葫芦素I具有显著的抗血管生成活性。体外实验表明，它能抑制人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的增殖、迁移和小管形成。其机制与抑制STAT3和HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）信号通路有关。HIF-1α是响应缺氧环境的关键转录因子，可上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达。葫芦素I通过抑制STAT3的活性，减少HIF-1α的蛋白积累，从而降低VEGF的转录和分泌，最终抑制肿瘤血管新生。
5. 其他活性：
除了抗肿瘤活性，葫芦素I还被报道具有抗炎和免疫调节活性。例如，它可以通过抑制STAT3和NF-κB信号通路，减少促炎细胞因子（如IL-6, TNF-α）的产生。此外，有研究初步探索了葫芦素I在抗病毒（如抗流感病毒）和抗寄生虫方面的潜力，但这些领域的证据尚不充分，有待进一步验证。
葫芦素I的多种药理活性，尤其是其强大的抗肿瘤作用，主要归因于其对JAK2/STAT3信号通路的特异性抑制。这一核心机制是理解其生物学功能的关键。
1. JAK2/STAT3信号通路的核心靶点：
STAT3是一种关键的转录因子，在正常细胞中，其激活受到严格调控。当细胞因子（如IL-6）或生长因子与相应受体结合后，会激活受体偶联的JAK激酶（主要是JAK2）。活化的JAK2磷酸化受体胞内段的酪氨酸残基，为STAT3提供锚定位点。随后，JAK2磷酸化STAT3蛋白C端的Tyr705位点。磷酸化的STAT3形成同源二聚体，转位进入细胞核，结合到靶基因的启动子区域，启动一系列与细胞增殖、存活、血管生成和免疫抑制相关的基因转录，如Cyclin D1, c-Myc, Survivin, Bcl-xL, Mcl-1, VEGF和MMP-2/9等。
在多种肿瘤中，STAT3由于上游信号持续激活（如JAK2突变或自分泌IL-6环）或负调控因子（如SOCS, PIAS）功能缺失而处于持续磷酸化激活状态，驱动肿瘤恶性表型。葫芦素I被鉴定为一种选择性的JAK2/STAT3通路抑制剂。其作用机制并非直接与STAT3蛋白结合，而是通过抑制上游激酶JAK2的活性，阻断JAK2介导的STAT3 Tyr705位点磷酸化。研究表明，葫芦素I能够以剂量和时间依赖的方式降低多种肿瘤细胞中p-STAT3（Tyr705）的水平，而不影响STAT3总蛋白的表达。同时，它也能抑制JAK2的自身磷酸化，证实其靶点位于JAK2水平。通过阻断STAT3的活化，葫芦素I有效地关闭了其下游一系列致癌靶基因的表达，从而发挥抗肿瘤效应。
2. 对其他信号通路的影响：
尽管JAK2/STAT3是葫芦素I的主要靶点，但其作用并非完全单一。作为一种多靶点的天然产物，葫芦素I也与其他重要的信号通路存在交叉对话。
3. 分子靶点网络：
综合来看，葫芦素I通过以JAK2/STAT3为核心，同时作用于MAPK1、AKT、NF-κB、TOP1/2A、ESR1、CYP19A1等多个靶点，形成了一个复杂的分子作用网络。这种多靶点特性是其高效抗肿瘤活性的基础，但也增加了其作用机制研究的复杂性。其中，对MCL1和BCL2等抗凋亡蛋白的下调，以及对HIF1A的抑制，是其诱导凋亡和抗血管生成作用的关键下游事件。
将葫芦素I从天然产物转化为临床可用的药物，需要对其成药性进行系统评价，特别是其药代动力学（ADME）特性。根据提供的成药性参数，我们可以进行初步的分析。
1. 理化性质与类药性：
葫芦素I的分子量（514.66 Da）超过了经典的“Lipinski五规则”中分子量小于500的界限，这可能影响其口服吸收。其LogP值为3.06，处于较理想的范围内（-0.4到5.6），表明其亲脂性适中，有利于跨膜转运。然而，其高TPSA值（132.13 Ų）超过了140 Ų的阈值，这通常与较差的口服吸收和低透膜性相关。水溶性极差（0.0542 mg/mL）是其主要短板，这可能导致口服生物利用度低，并给制剂开发带来挑战。
2. 药代动力学特征：
目前关于葫芦素I体内药代动力学的详细研究数据相对有限，但已有的动物实验和计算预测提供了一些线索。
3. 毒性评估：
初步的毒性预测结果较为乐观。hERG抑制风险低，提示心脏毒性风险较小。Ames试验阴性，表明无直接的遗传毒性。然而，这仅仅是初步的体外和计算机预测。葫芦素I作为强效细胞毒性化合物，其治疗窗口（有效剂量与毒性剂量之比）可能较窄。体内实验已观察到其具有一定的肝脏和肾脏毒性，以及胃肠道反应。因此，在开发过程中，需要进行全面的体内毒理学评价，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性等，以确定其安全剂量范围。
葫芦素I凭借其独特的JAK2/STAT3选择性抑制机制和强大的抗肿瘤活性，在药物开发领域展现出诱人的前景，但同时也面临着诸多挑战。
1. 作为抗肿瘤候选药物的潜力：
鉴于STAT3在多种癌症中的核心地位，葫芦素I作为一种天然STAT3通路抑制剂，具有广谱的抗肿瘤潜力。它尤其适用于那些STAT3高度激活的肿瘤类型，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病等。与传统的化疗药物相比，其靶向性更强，理论上对正常细胞的损伤更小。此外，其抗血管生成和抗转移活性也使其在控制肿瘤复发和转移方面具有优势。
2. 联合用药策略：
单一药物往往难以克服肿瘤的异质性和耐药性。葫芦素I与其他抗肿瘤药物或治疗手段的联合应用是未来的重要研究方向。例如：
- 与化疗药物联用： 葫芦素I可以增强传统化疗药物（如紫杉醇、顺铂、阿霉素）的敏感性，尤其是在对化疗耐药的肿瘤细胞中，通过抑制STAT3介导的耐药机制，实现协同增效。
- 与靶向药物联用： 与针对其他信号通路的靶向药物（如EGFR抑制剂、MEK抑制剂）联用，可以同时阻断多条致癌通路，克服单一靶点抑制引起的反馈性激活和耐药。
- 与免疫治疗联用： STAT3在肿瘤免疫逃逸中扮演重要角色，它可抑制树突状细胞功能、促进调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制性细胞（MDSC）的积累。葫芦素I通过抑制STAT3，可能重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的疗效。这是一个极具前景的方向。
3. 面临的挑战与解决策略：
- 水溶性与生物利用度： 这是葫芦素I成药的最大障碍。开发新型药物递送系统是解决这一问题的关键。例如，将其包裹于脂质体、聚合物纳米粒、胶束或与环糊精形成包合物，可以显著提高其水溶性、稳定性和肿瘤靶向性。此外，设计其前药，通过在分子上引入磷酸基团或氨基酸等亲水基团，改善水溶性，在体内经酶解后释放活性药物，也是一种有效策略。
- 毒性问题： 尽管选择性优于传统化疗，但葫芦素I仍具有一定的全身毒性。通过靶向递送系统（如利用抗体-药物偶联物ADC或纳米载体）将药物特异性递送至肿瘤部位，可以降低其在正常组织中的暴露，从而扩大治疗窗口。
- 结构优化： 以葫芦素I为先导化合物，进行系统的结构修饰和构效关系（SAR）研究，寻找活性更高、毒性更低、药代性质更优的衍生物。例如，对C-2、C-16、C-20、C-25位的羟基进行修饰，或对侧链的α,β-不饱和酮结构进行改造，都有可能获得更理想的候选化合物。
葫芦素I作为葫芦素家族中的一颗璀璨明珠，以其作为天然JAK2/STAT3选择性抑制剂的独特身份，在抗肿瘤药物研究领域占据了重要地位。从化学结构上看，其复杂的多羟基、多羰基取代的四环三萜骨架赋予了其丰富的生物活性；从药理机制上看，它以JAK2/STAT3为核心，同时调控MAPK、NF-κB、HIF-1α等多个关键信号节点，构成了一个高效的多靶点作用网络，从而发挥出强大的抗增殖、促凋亡、抗转移和抗血管生成效应。
尽管葫芦素I在成药性方面，特别是水溶性和口服生物利用度上存在明显短板，但其明确的靶点、强大的活性以及初步显示出的低hERG风险和低致突变性，为其进一步开发提供了坚实的基础。未来的研究重点应聚焦于：一是通过先进的药物递送系统或前药设计策略，克服其理化性质的缺陷；二是深入开展构效关系研究，通过半合成或全合成获得更优的衍生物；三是积极探索其与免疫治疗、靶向治疗等现代疗法的联合应用策略，以期最大化其临床价值。
从实验室的天然产物到临床上的有效药物，道路漫长且充满挑战。但葫芦素I的研究历程，生动地诠释了从传统药用植物中发现先导化合物，并利用现代分子生物学和药物化学手段阐明其作用机制、优化其成药性的经典范式。随着研究的不断深入，我们有理由相信，葫芦素I或其优化衍生物，有望在未来成为靶向JAK2/STAT3通路的新型抗肿瘤药物家族中的重要成员，为癌症患者带来新的治疗希望。
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