产品名称: 二氢葫芦素B
英文名: Dihydrocucurbitacin B
中文别名: 甜瓜蒂
英文别名:
Cas 号: 13201-14-4
产品编码:BPF2140
分子式: C32H48O8
分子量: 560.73
来源: Cucumis melo L.
物理性状:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
二氢葫芦素B的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
138.20
3.25
3.25
0.01
1.74
6.64
低
78.09
5.36
否
否
否
否
无
无
0.0
是
否
否
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。葫芦素（Cucurbitacins）是一类高度氧化的四环三萜类化合物，主要分布于葫芦科（Cucurbitaceae）植物中，以其显著的细胞毒性和抗肿瘤活性而闻名。然而，其强烈的毒副作用，尤其是胃肠道毒性，严重限制了其临床转化。在结构多样性与生物活性之间寻找平衡，成为该领域研究的核心课题。二氢葫芦素B（Dihydrocucurbitacin B，简称DHCB），作为葫芦素B（Cucurbitacin B，CuB）的23,24-位双键被还原的衍生物，在保留母核抗肿瘤活性的同时，展现出独特的药理特性与差异化的作用机制，正逐渐成为天然产物药理学研究的一个热点分子。
DHCB（CAS号：13201-14-4）最早从塔优雅根（Erythroxylum australe）等植物中分离鉴定，其化学结构为23,24-二氢葫芦素，即在葫芦素B的C-23与C-24之间引入饱和键。这一细微的结构修饰，不仅改变了分子的空间构象和极性，更深刻地影响了其与生物靶点的相互作用模式。与葫芦素B主要通过抑制JAK/STAT3信号通路发挥抗肿瘤作用不同，DHCB展现出更为复杂的多靶点调控网络。现有研究表明，DHCB能够抑制活化T细胞核因子（NFAT）的活性，诱导肿瘤细胞周期停滞于G0期，并有效抑制迟发性超敏反应，提示其在免疫调节和抗炎领域同样具有潜在价值。
本文旨在系统综述二氢葫芦素B的研究进展，涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特征，并在此基础上展望其临床应用前景。通过对这一天然产物的深入剖析，期望为基于葫芦素骨架的创新药物设计提供理论依据，并为开发低毒高效的抗肿瘤及免疫调节药物开辟新的思路。
二氢葫芦素B的化学结构属于23,24-二氢葫芦素，其核心骨架为羊毛甾烷（Lanostane）四环三萜。该骨架高度氧化，在多个碳位点（如C-2、C-3、C-11、C-16、C-20、C-22、C-25）上连有羟基、甲基和氧代（羰基）取代基。其结构特征可概括为：在C-5位存在一个双键（Δ⁵），形成A/B环的共轭体系；C-25位的羟基被乙酰化，形成乙酸酯基团；C-20与C-22位分别存在一个仲α-羟基酮和一个叔α-羟基酮结构。与葫芦素B相比，DHCB最显著的结构差异在于C-23与C-24之间的双键被还原为单键，这使得侧链的柔性增加，空间位阻发生改变。
从理化性质来看，DHCB的分子式为C₃₂H₄₈O₉，分子量为560.7280 g/mol。其脂水分配系数LogP为3.2496，表明该化合物具有中等程度的亲脂性，有利于其跨膜转运。拓扑极性表面积（TPSA）为138.2000 Ų，这一数值较高，主要源于分子中多个羟基和羰基的存在，提示其可能具有一定的水溶性，但总体仍偏向脂溶性。计算水溶性（LogS）为0.0137 mg/mL，属于低水溶性化合物，这在实际应用中可能影响其生物利用度。值得注意的是，DHCB的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“低”，这在一定程度上降低了其潜在的神经毒性风险。此外，hERG抑制预测结果为“否”，且Ames试验结果为0.0，提示该化合物在早期评估中未表现出明显的致突变性和心脏毒性风险，为其进一步的药物开发提供了有利的安全性窗口。
二氢葫芦素B在自然界中的分布相对有限，主要存在于葫芦科及少数其他科属植物中。其最早且最著名的来源是塔优雅根（Erythroxylum australe），此外，在Erythroxylum属的其他物种以及部分葫芦科植物（如Cucurbita属、Citrullus属）的根、茎、果实中也有微量发现。值得注意的是，DHCB在植物体内常与葫芦素B共存，且含量通常较低，这给其大量获取带来了挑战。
传统的提取方法主要依赖于有机溶剂萃取。常用的溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯或氯仿。由于DHCB极性中等，通常采用乙醇或甲醇进行冷浸或热回流提取。提取液经减压浓缩后，通过液-液萃取（如石油醚-水、氯仿-水）进行初步纯化，以去除脂溶性杂质和水溶性糖类。随后，利用硅胶柱层析、反相C18柱层析或制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）进行精细分离。由于DHCB与葫芦素B结构相似，分离难度较大，常需结合梯度洗脱和多次重结晶才能获得高纯度单体。
近年来，随着绿色化学理念的推广，一些新型提取技术也被尝试应用于DHCB的提取。例如，超临界流体萃取（SFE）利用CO₂作为溶剂，通过调节压力和温度，可选择性地提取目标化合物，具有溶剂残留少、环境友好等优点。此外，超声辅助提取（UAE）和微波辅助提取（MAE）通过破坏细胞壁结构，可显著缩短提取时间并提高得率。然而，这些方法目前仍处于实验室探索阶段，大规模工业化生产仍以传统溶剂萃取结合现代色谱技术为主。未来，开发高效、低成本的生物合成或半合成方法，将是解决DHCB来源瓶颈的关键方向。
二氢葫芦素B最引人注目的药理活性是其抗肿瘤作用。大量体外实验表明，DHCB对多种人源肿瘤细胞系具有显著的增殖抑制作用，包括乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）、前列腺癌（PC-3、DU145）、肺癌（A549）、肝癌（HepG2）、结直肠癌（HCT-116）以及白血病（K562）等。其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别（0.1-10 μM），显示出较强的细胞毒性。值得注意的是，DHCB对某些正常细胞（如人外周血单核细胞）的毒性相对较低，提示其可能具有一定的选择性。
在机制层面，DHCB诱导的细胞死亡方式呈现多样性。研究发现，DHCB可诱导肿瘤细胞发生G0/G1期细胞周期阻滞，而非经典的G2/M期阻滞。这一独特现象与其抑制NFAT活性密切相关。NFAT是一类重要的转录因子，参与细胞周期调控和免疫应答。DHCB通过抑制NFAT的核转位，下调其下游靶基因Cyclin D1和CDK4的表达，从而将细胞阻滞于G0期，使其进入静止状态，进而抑制肿瘤增殖。此外，DHCB还能通过激活Caspase-3/9，上调Bax/Bcl-2比值，诱导线粒体途径的细胞凋亡。部分研究还观察到DHCB可诱导自噬性细胞死亡，但其具体机制尚待阐明。
除了直接的抗肿瘤作用，DHCB在免疫调节方面也展现出独特价值。研究表明，DHCB能够有效抑制迟发性超敏反应（DTH），这是一种由T细胞介导的IV型变态反应。在动物模型中，DHCB处理可显著减轻耳肿胀和炎症细胞浸润。其机制与抑制NFAT活性有关，因为NFAT是T细胞活化所必需的关键转录因子。通过阻断NFAT信号，DHCB可抑制T细胞的增殖、活化以及促炎细胞因子（如IL-2、IFN-γ）的分泌。这一发现提示，DHCB可能成为一种新型的免疫抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病或移植排斥反应。
此外，DHCB还表现出一定的抗炎活性。它能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达。这些效应可能与其调控NF-κB和MAPK信号通路有关。综合来看，DHCB兼具抗肿瘤与免疫调节的双重活性，使其在肿瘤免疫治疗领域具有潜在的应用前景。
二氢葫芦素B的药理作用是多靶点、多通路协同调控的结果。基于现有研究，其核心分子机制可归纳为以下几个方面：
NFAT是DHCB最明确的直接作用靶点之一。DHCB通过直接结合NFAT蛋白，阻止其与钙调磷酸酶（Calcineurin）的相互作用，从而抑制NFAT的去磷酸化和核转位。一旦NFAT无法进入细胞核，就无法启动下游靶基因（如IL-2、Cyclin D1、CDK4）的转录。这一机制不仅解释了DHCB诱导G0期停滞的细胞周期效应，也阐明了其抑制T细胞活化和DTH反应的免疫抑制活性。值得注意的是，DHCB对NFAT的抑制作用具有选择性，对NF-κB和AP-1等其他转录因子的影响较小。
DHCB通过调控Bcl-2家族蛋白的表达来诱导细胞凋亡。它能够显著上调促凋亡蛋白Bax、Bak的表达，同时下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的水平。这种比例失衡导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，进而激活Caspase-9和Caspase-3，启动级联凋亡反应。此外，DHCB还能抑制STAT3的磷酸化。STAT3是一个关键的致癌转录因子，其持续激活与多种肿瘤的增殖、侵袭和耐药相关。DHCB通过抑制STAT3的活化，下调其下游靶基因（如Survivin、VEGF、Cyclin D1），进一步增强了抗肿瘤效应。
肿瘤的侵袭和转移是导致患者死亡的主要原因。DHCB能够抑制基质金属蛋白酶MMP2和MMP9的活性，从而减少细胞外基质的降解，阻碍肿瘤细胞的迁移和侵袭。此外，DHCB还可通过抑制HIF1A的表达，降低缺氧诱导的血管生成因子（如VEGF）的分泌，从而抑制肿瘤新生血管的形成。这些效应共同构成了DHCB抗转移的分子基础。
DHCB还能抑制拓扑异构酶TOP1和TOP2A的活性。拓扑异构酶在DNA复制、转录和修复中发挥关键作用，其抑制可导致DNA损伤和细胞死亡。此外，DHCB对雌激素受体ESR1和芳香化酶CYP19A1的调控作用，提示其在激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）中可能具有特殊治疗价值。通过抑制芳香化酶活性，DHCB可减少雌激素的合成，从而抑制雌激素受体阳性乳腺癌细胞的生长。
综上所述，DHCB通过同时作用于NFAT、STAT3、Bcl-2家族、MMP、HIF1A、TOP1/2A、ESR1和CYP19A1等多个靶点，形成了一个复杂的网络调控体系。这种多靶点特性使得DHCB在克服肿瘤异质性和耐药性方面具有潜在优势，但也增加了其作用机制研究的复杂性。
药物开发的成功与否，不仅取决于药效，更依赖于其成药性，即良好的药代动力学特性和安全性。基于计算预测和初步实验数据，对DHCB的成药性进行系统评价。
根据Lipinski五规则，DHCB的分子量（560.7）略高于500，LogP（3.25）在可接受范围内，氢键供体（5个羟基）和氢键受体（9个氧原子）数量均符合规则。虽然分子量超标，但考虑到天然产物中许多成功药物（如紫杉醇、雷帕霉素）分子量均较大，DHCB仍具备一定的类药性。其TPSA（138.2 Ų）较高，提示口服吸收可能受限，但可通过前药设计或制剂技术改善。
目前关于DHCB体内药代动力学的报道较少，但可基于其结构特征进行推测。由于水溶性差（LogS=0.0137 mg/mL），DHCB的口服生物利用度可能较低。其高亲脂性有利于通过被动扩散进入细胞，但也可能导致在肝脏和脂肪组织中蓄积。代谢方面，DHCB的乙酰基和羟基是潜在的代谢位点，可能通过酯酶水解或葡萄糖醛酸结合反应进行代谢消除。其低BBB穿透能力是一个有利特征，可避免中枢神经系统副作用。
早期毒理学评估显示，DHCB的hERG抑制风险低，Ames试验阴性，表明其无明显的致突变性和心脏毒性。然而，作为葫芦素家族成员，DHCB仍可能保留一定的胃肠道毒性。事实上，葫芦素B的严重腹泻和肝毒性是其临床失败的主要原因。DHCB由于结构修饰，其毒性谱可能有所改善，但具体毒性靶器官和剂量依赖性仍需通过系统的体内毒理学实验来确认。此外，其对NFAT的抑制作用可能带来免疫抑制相关的感染风险，需在长期用药中加以监测。
二氢葫芦素B独特的药理活性谱和相对有利的安全性窗口，为其临床应用开辟了多个可能的方向。
DHCB最直接的应用前景是作为抗肿瘤候选药物。其多靶点作用机制，特别是对NFAT和STAT3的双重抑制，使其在治疗对传统化疗耐药的肿瘤方面具有潜力。例如，在STAT3持续激活的三阴性乳腺癌和胰腺癌中，DHCB可能发挥独特疗效。此外，DHCB诱导G0期停滞的特性，使其可与细胞周期特异性药物（如紫杉醇、长春碱）联用，通过将肿瘤细胞同步化于G0期，增强化疗敏感性。未来，开发DHCB的纳米脂质体、聚合物胶束等新型递送系统，有望提高其水溶性、靶向性和生物利用度，降低全身毒性。
鉴于DHCB对NFAT的抑制作用，它可能成为一种新型的免疫抑制剂，用于治疗类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。与现有钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素A、他克莫司）相比，DHCB可能具有不同的副作用谱，尤其是可能避免肾毒性和神经毒性。然而，其免疫抑制强度、治疗窗口以及长期用药的安全性，仍需通过严格的临床试验来验证。
近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）在肿瘤治疗中取得了突破性进展，但响应率有限。DHCB的免疫调节活性可能为联合治疗提供新策略。一方面，DHCB通过抑制NFAT可减少调节性T细胞（Treg）的活性，增强抗肿瘤免疫应答；另一方面，其直接杀伤肿瘤细胞的作用可释放肿瘤抗原，激活特异性T细胞。因此，DHCB与PD-1抑制剂的联合应用，有望实现“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化，提高免疫治疗的有效率。
DHCB的结构为药物化学家提供了丰富的修饰位点。未来，通过系统的构效关系（SAR）研究，可以设计合成一系列DHCB衍生物，旨在提高活性、降低毒性、改善药代性质。例如，对C-25乙酰基进行修饰，可能改变其代谢稳定性；对C-2、C-3、C-11位的羟基进行烷基化或糖基化，可能调节其水溶性和靶向性。此外，基于DHCB与NFAT蛋白的共晶结构，进行计算机辅助药物设计（CADD），有望开发出高选择性的NFAT抑制剂。
二氢葫芦素B作为葫芦素家族中一颗独特的新星，以其23,24-二氢化的结构特征，展现出与母体化合物葫芦素B截然不同的药理活性和作用机制。它不仅保留了显著的抗肿瘤活性，更通过抑制NFAT信号通路，开辟了免疫调节和抗炎的新应用领域。其多靶点作用模式，包括对MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、ESR1和CYP19A1的调控，揭示了其作为复杂疾病治疗药物的巨大潜力。
然而，从实验室发现到临床应用，DHCB仍面临诸多挑战。其低水溶性、潜在的胃肠道毒性以及尚不明确的体内药代动力学特征，是制约其转化的关键瓶颈。未来的研究应聚焦于以下几个方面：一是深入开展系统的体内药效学和毒理学研究，明确其治疗窗口和毒性靶器官；二是利用现代药物化学手段进行结构优化，提高成药性；三是开发先进的药物递送系统，实现靶向递送和缓释；四是探索其与现有抗肿瘤药物或免疫疗法的联合应用策略。
总之，二氢葫芦素B是一个兼具学术价值与开发潜力的天然产物。对其深入的研究，不仅有助于理解葫芦素类化合物的构效关系，更为开发新一代低毒、高效的抗肿瘤和免疫调节药物提供了宝贵的先导化合物。随着合成生物学、结构生物学和纳米医学的进步，我们有理由相信，二氢葫芦素B及其衍生物终将在人类健康事业中发挥其应有的作用。
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