异葫芦素B

产品名称: 异葫芦素B
英文名: Isocucurbitacin B
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 17278-28-3
产品编码:BP3973
分子式: C₃₂H₄₆O₈
分子量: 558.712
来源: Cucumis melo L.
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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异葫芦素B的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，葫芦素类化合物（Cucurbitacins）是一类高度氧化的四环三萜类天然产物，主要分布于葫芦科（Cucurbitaceae）植物中，以其显著的细胞毒性和抗肿瘤活性而闻名。这类化合物结构独特，通常具有葫芦烷（cucurbitane）骨架，并因C-11位羰基、C-20位酮基以及共轭双键等特征性官能团而展现出多样的生物活性。然而，其强烈的细胞毒性也限制了其直接的临床应用，促使研究者不断探索其结构类似物与衍生物，以期获得更高选择性、更低毒性的候选分子。

异葫芦素B（Isocucurbitacin B，简称Iso-CuB）正是在这一背景下脱颖而出的一种重要天然产物。作为葫芦素B的立体异构体，异葫芦素B最初从甜瓜蒂（Pedicellus melo）中分离鉴定，其化学结构与葫芦素B的差异在于C-19位甲基的立体构型不同。这一细微的结构变化赋予了异葫芦素B独特的生物活性谱。与母体化合物葫芦素B相比，异葫芦素B在保持一定抗肿瘤效力的同时，展现出不同的作用机制和靶点偏好，尤其是在调控多条关键信号通路方面表现出色。近年来，针对异葫芦素B的研究日益深入，揭示了其在抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、阻滞细胞周期、抗迁移侵袭以及调节肿瘤微环境等多方面的潜力。本文旨在系统综述异葫芦素B的化学性质、植物来源、药理活性、分子机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该天然产物的深入开发与转化研究提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

异葫芦素B的化学名称为19-(10→9β)-abeo-10α-lanosta-5,24-diene-2,16,20,22-tetrone, 25-(acetyloxy)-, (9β,10α,16α,23E)-，其分子式为C₃₂H₄₆O₈，分子量为558.7120 Da。从结构上看，异葫芦素B属于四环三萜类化合物，其核心骨架为葫芦烷型，但具有独特的重排特征：C-19甲基从C-10位迁移至C-9位，形成9β,10α构型，这与大多数葫芦素类化合物（如葫芦素B）的9α,10β构型形成鲜明对比。这种构型差异是异葫芦素B区别于其他葫芦素的关键结构特征。此外，其分子中含有多个含氧官能团，包括C-2、C-16、C-20、C-22位的四个羰基，C-25位的乙酰氧基，以及C-3、C-11、C-23等位置的羟基或双键。这些官能团不仅赋予了分子高度的氧化状态，也为其与生物靶标的相互作用提供了丰富的化学位点。

在理化性质方面，异葫芦素B表现出典型的疏水性特征。其计算脂水分配系数（LogP）为3.2571，表明其具有较强的亲脂性，易于穿透生物膜，但也可能影响其在水性环境中的溶解度和分布。拓扑极性表面积（TPSA）为138.2000 Ų，这一数值相对较高，主要归因于分子中多个羰基和羟基的存在，提示其可能具有一定的氢键供体和受体能力，这对于与靶蛋白的结合至关重要。水溶性参数为0.0192 mg/mL，属于难溶性化合物，这在实际的药物制剂开发中可能构成挑战，需要借助合适的递送系统或前药策略来改善其生物利用度。值得注意的是，异葫芦素B的血脑屏障穿透能力被评估为“低”，这一特性对于治疗中枢神经系统疾病（如胶质瘤）而言，既是优势（减少对正常脑组织的非特异性毒性）也是劣势（需要设计策略以增加靶向递送）。此外，hERG抑制预测为“否”，Ames试验结果为0.0，初步表明其不具有显著的遗传毒性或心脏毒性风险，这为其进一步开发提供了有利的安全性基础。

植物来源与提取方法

异葫芦素B的主要天然来源是葫芦科植物甜瓜（Cucumis melo L.）的干燥果柄，即中药“甜瓜蒂”（Pedicellus melo）。甜瓜蒂在传统中医中被用作涌吐药，用于治疗痰涎宿食、湿热黄疸等症，其药效物质基础之一便是葫芦素类化合物。除甜瓜蒂外，异葫芦素B也可能存在于其他葫芦科植物如苦瓜（Momordica charantia）、丝瓜（Luffa cylindrica）或喷瓜（Ecballium elaterium）中，但含量通常较低。因此，甜瓜蒂是目前获取异葫芦素B最常用且最可靠的植物原料。

从甜瓜蒂中提取异葫芦素B通常采用经典的天然产物化学方法，主要步骤包括提取、分离和纯化。首先，干燥的甜瓜蒂原料经粉碎后，使用极性有机溶剂进行提取。由于异葫芦素B具有中等极性，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇或它们的混合溶剂。为提高提取效率，可采用加热回流、超声辅助提取或微波辅助提取等技术。提取液经过滤、减压浓缩后，得到粗提物。随后，利用液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性溶剂依次萃取）对粗提物进行初步分级，异葫芦素B通常富集于乙酸乙酯萃取层中。

进一步的分离纯化主要依赖于现代色谱技术。硅胶柱色谱是最常用的初步分离手段，采用氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等梯度洗脱系统，可实现对葫芦素类化合物的初步分离。由于异葫芦素B与葫芦素B等结构类似物极性相近，常需结合反相高效液相色谱（RP-HPLC）进行精制。使用C18反相柱，以乙腈-水或甲醇-水系统为流动相，通过等度或梯度洗脱，可获得高纯度的异葫芦素B单体。此外，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，因其无不可逆吸附、样品回收率高等优点，也被成功应用于葫芦素类化合物的分离。最终，通过核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）以及圆二色谱（CD）等技术对所得化合物进行结构鉴定，确认其立体构型为异葫芦素B。

药理活性研究

异葫芦素B的药理活性研究主要集中于其抗肿瘤作用，近年来在多种癌症模型中展现出令人瞩目的潜力。

1. 抑制癌细胞增殖与诱导细胞凋亡

多项体外研究证实，异葫芦素B能够显著抑制多种癌细胞系的增殖，包括胶质瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌等。其作用浓度通常在微摩尔级别，且对肿瘤细胞的选择性优于正常细胞。例如，在胶质瘤U87MG和U251细胞中，异葫芦素B处理可剂量和时间依赖性地抑制细胞活力，并诱导典型的凋亡形态学变化，如细胞皱缩、染色质凝聚和凋亡小体形成。流式细胞术分析进一步证实，异葫芦素B能够显著增加Annexin V阳性细胞的比例，并激活caspase-3和caspase-9，表明其通过线粒体途径（内源性途径）诱导凋亡。此外，异葫芦素B还能下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的水平，从而打破线粒体膜电位，释放细胞色素c，启动凋亡级联反应。

2. 诱导细胞周期阻滞

细胞周期调控异常是肿瘤发生的重要特征。异葫芦素B被发现能够诱导多种癌细胞发生G2/M期阻滞。在胶质瘤细胞中，异葫芦素B处理后，细胞周期蛋白B1（Cyclin B1）和细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）的表达水平显著下降，而p21和p53等细胞周期抑制蛋白的表达则上调。这种G2/M期阻滞效应可能通过抑制PI3K/AKT信号通路介导，因为该通路的激活通常促进细胞周期进程。G2/M期阻滞为DNA损伤修复提供了时间窗口，但当损伤严重无法修复时，细胞最终走向凋亡。

3. 抑制癌细胞迁移与侵袭

肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因。异葫芦素B在抑制癌细胞迁移和侵袭方面也表现出显著活性。划痕实验和Transwell实验表明，异葫芦素B能够有效抑制胶质瘤、乳腺癌等癌细胞的迁移能力。其机制与下调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达密切相关，特别是MMP2和MMP9。MMPs是降解细胞外基质的关键酶，其活性增强是肿瘤侵袭和转移的先决条件。异葫芦素B通过抑制STAT3和MAPK信号通路的磷酸化，从而减少MMP2的转录和表达，进而削弱癌细胞的侵袭能力。此外，异葫芦素B还能上调E-钙黏蛋白（E-cadherin）等上皮标志物，下调N-钙黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（Vimentin）等间质标志物，提示其可能逆转上皮-间充质转化（EMT），这是抑制转移的另一重要机制。

4. 调节肿瘤微环境与代谢

异葫芦素B的作用不仅限于肿瘤细胞本身，还涉及对肿瘤微环境的调节。研究发现，异葫芦素B能够降低癌细胞内的胆固醇水平。胆固醇是细胞膜的重要组成成分，其代谢异常与肿瘤生长和转移密切相关。异葫芦素B可能通过抑制胆固醇合成关键酶（如HMG-CoA还原酶）或促进胆固醇外排来降低细胞内胆固醇含量，从而影响膜流动性和信号转导。同时，异葫芦素B还能降低细胞内pH值，这可能与其抑制质子泵或影响乳酸代谢有关。细胞内酸化可诱导细胞应激，促进凋亡。此外，异葫芦素B处理可显著升高细胞内钙离子（Ca²⁺）水平。钙离子作为重要的第二信使，其浓度升高可激活钙蛋白酶（calpain）和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK），进而触发内质网应激和线粒体功能障碍，最终导致细胞凋亡。这种对胆固醇、pH和钙离子的多维度代谢调控，构成了异葫芦素B抗肿瘤活性的独特机制。

作用机制与分子靶点

异葫芦素B的抗肿瘤活性是多靶点、多通路协同作用的结果。其核心机制在于对多条关键信号转导通路的精准调控。

1. PI3K/AKT信号通路

PI3K/AKT通路是调控细胞生存、增殖和代谢的核心通路，在多种肿瘤中异常激活。异葫芦素B能够显著抑制PI3K的活性，进而降低其下游效应分子AKT的磷酸化水平（Thr308和Ser473位点）。AKT失活后，一方面导致其下游促生存因子如mTOR、GSK-3β、FOXO等活性改变，促进凋亡；另一方面，AKT对MDM2的磷酸化减少，使得p53蛋白稳定性增加，从而增强p53介导的细胞周期阻滞和凋亡。此外，异葫芦素B还能下调PI3K/AKT通路下游的CAV1（Caveolin-1）表达。CAV1是细胞膜穴样内陷（caveolae）的主要结构蛋白，参与信号转导、胆固醇运输和肿瘤转移。CAV1的降低与异葫芦素B抑制细胞迁移和侵袭的作用密切相关。

2. MAPK信号通路

MAPK通路包括ERK、JNK和p38三条主要分支，在细胞增殖、分化、应激反应中发挥重要作用。异葫芦素B对MAPK通路的调控具有分支特异性。研究表明，异葫芦素B能够抑制ERK1/2的磷酸化，从而阻断生长因子介导的增殖信号。同时，它还能激活p38 MAPK和JNK，这两条通路通常与应激诱导的凋亡相关。p38和JNK的激活可进一步磷酸化并激活转录因子如c-Jun和ATF-2，上调促凋亡基因的表达。这种对MAPK通路不同分支的差异性调控，即抑制增殖性ERK信号，同时激活应激性p38/JNK信号，共同促进了异葫芦素B的促凋亡效应。

3. STAT3信号通路

STAT3（信号转导与转录激活因子3）是一个关键的致癌转录因子，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活、血管生成和免疫逃逸。异葫芦素B能够有效抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻止其形成二聚体并入核，从而抑制其转录活性。STAT3的失活导致其下游靶基因如MCL1、BCL2、MMP2、VEGF和Cyclin D1的表达下调，这直接解释了异葫芦素B诱导凋亡、抑制侵袭和抗血管生成的作用。此外，异葫芦素B还能抑制STAT3与DNA的结合能力，进一步削弱其促癌功能。

4. 其他靶点与机制

除了上述核心通路，异葫芦素B还作用于其他关键靶点。例如，它能够抑制拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的活性，干扰DNA复制和转录，导致DNA损伤。此外，异葫芦素B还能下调缺氧诱导因子1α（HIF1A）的表达，抑制肿瘤在缺氧环境下的适应性反应，包括血管生成和糖酵解。在激素相关肿瘤中，异葫芦素B被发现能够调节雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的表达，提示其在乳腺癌等激素依赖性肿瘤中可能具有治疗潜力。这些多靶点的作用特征，使得异葫芦素B能够从多个层面打击肿瘤细胞，降低单一靶点药物易产生耐药性的风险。

成药性评价与药代动力学

将异葫芦素B从实验室研究推向临床应用，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学性质进行系统评估。

1. 成药性参数分析

基于Lipinski“五规则”（Rule of Five）等经典成药性评价标准，异葫芦素B的分子量（558.71 Da）略高于500 Da，LogP（3.26）在可接受范围内（<5），但氢键供体（羟基）和受体（羰基）数量较多，导致TPSA较高。这些特征表明异葫芦素B属于中等偏复杂的天然产物分子，其口服生物利用度可能受限。然而，许多成功的天然药物（如紫杉醇、雷帕霉素）也突破了“五规则”的限制，因此不能仅凭此否定其开发潜力。重要的是，异葫芦素B的hERG抑制风险低，且无Ames试验阳性信号，提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，这是其成药性的重要加分项。

2. 药代动力学特征（基于预测与有限实验数据）

目前关于异葫芦素B体内药代动力学的系统研究尚不充分，但可基于其理化性质进行合理推断。由于其水溶性差（0.0192 mg/mL），口服给药后吸收可能不完全，生物利用度较低。静脉注射可能是更有效的给药途径。在分布方面，高亲脂性使其易于分布到富含脂肪的组织，但血脑屏障穿透能力低，对于治疗脑部肿瘤（如胶质瘤）需要借助纳米载体或局部给药策略。代谢方面，异葫芦素B分子中含有多个酯键和羰基，推测其在体内主要经肝脏酯酶水解和细胞色素P450酶系氧化代谢。排泄途径可能以胆汁排泄为主，部分经肾脏排出。未来需要开展系统的体内药代动力学研究，包括血浆浓度-时间曲线、组织分布、代谢物鉴定和排泄途径分析，以全面了解其在体内的命运。

3. 制剂与递送策略

鉴于异葫芦素B的水溶性差和潜在的代谢不稳定性，开发合适的药物递送系统是提高其成药性的关键。脂质体、纳米粒、聚合物胶束、环糊精包合物等纳米技术已被成功应用于改善难溶性天然产物的递送。例如，将异葫芦素B包裹于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒中，可提高其水分散性、延长循环时间，并通过增强渗透与滞留（EPR）效应实现肿瘤被动靶向。此外，针对胶质瘤治疗，可设计靶向血脑屏障上特定受体（如转铁蛋白受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白1）的功能化纳米载体，以实现跨血脑屏障递送。前药策略也是一种可行方案，通过在分子中引入磷酸基、氨基酸或聚乙二醇（PEG）链，可改善其水溶性和代谢稳定性。

临床应用前景与展望

异葫芦素B凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在抗肿瘤药物开发领域展现出广阔的应用前景。

1. 在胶质瘤治疗中的潜力

胶质瘤是成人最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，目前治疗手段有限，预后极差。异葫芦素B对胶质瘤细胞的增殖抑制、凋亡诱导、迁移侵袭抑制以及G2/M期阻滞作用，使其成为极具潜力的抗胶质瘤候选化合物。特别是其能够抑制STAT3和PI3K/AKT通路，这两条通路在胶质瘤中常被异常激活，与肿瘤恶性进展和耐药密切相关。尽管异葫芦素B穿透血脑屏障的能力较低，但通过靶向纳米递送系统（如转铁蛋白修饰的脂质体）或局部给药（如瘤内注射、脑内植入缓释片）策略，有望克服这一障碍。此外，异葫芦素B与替莫唑胺（TMZ，胶质瘤一线化疗药）的联合应用值得探索，以期通过协同作用增强疗效、克服TMZ耐药。

2. 在其他实体瘤中的应用前景

除胶质瘤外，异葫芦素B对乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌等多种实体瘤也表现出活性。其对雌激素受体（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的调节作用，提示其在激素受体阳性乳腺癌治疗中可能具有独特价值。同时，异葫芦素B抑制MMP2和HIF1A的能力，使其具有抗肿瘤转移和抗血管生成的双重潜力，这对于控制晚期肿瘤的进展至关重要。未来可针对不同肿瘤类型，开展更广泛的体内药效学研究，明确其最佳适应症。

3. 联合用药策略

鉴于异葫芦素B的多靶点特性，将其与化疗药物、靶向药物或免疫治疗药物联合使用，有望实现协同增效、减毒或克服耐药。例如，与PI3K抑制剂或STAT3抑制剂联用，可能通过双重阻断关键通路而增强效果；与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用，可能通过调节肿瘤微环境、增强免疫细胞浸润而提高免疫治疗应答率。这些联合策略需要严谨的临床前研究来验证其合理性和安全性。

4. 结构优化与构效关系研究

异葫芦素B的天然结构为药物化学家提供了良好的先导化合物。通过系统的构效关系（SAR）研究，明确分子中哪些官能团对活性至关重要，哪些可进行修饰以改善成药性。例如，对C-25位的乙酰氧基进行水解或替换，可能改变其代谢稳定性；对C-2、C-16等位置的羰基进行还原或烷基化，可能调节其与靶蛋白的结合亲和力。通过半合成或全合成手段，有望获得活性更高、选择性更好、毒性更低、药代动力学性质更优的异葫芦素B衍生物。

结语

异葫芦素B作为一种源自传统中药甜瓜蒂的天然四环三萜类化合物，以其独特的立体化学结构和多靶点的药理作用机制，在抗肿瘤药物研究领域展现出重要的科学价值和开发潜力。本文系统综述了其化学结构与理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、分子机制、成药性特征及临床应用前景。异葫芦素B通过抑制PI3K/AKT、MAPK和STAT3等关键信号通路，下调CAV1、MCL1、BCL2、MMP2等靶点表达，同时调节细胞内胆固醇、pH和钙离子水平，从而实现对肿瘤细胞增殖、凋亡、周期、迁移和侵袭的多维度调控。尽管其水溶性差、口服生物利用度低等成药性挑战依然存在，但通过纳米递送系统、前药设计以及结构优化等策略，这些障碍有望被逐步克服。

展望未来，异葫芦素B的研究应从以下几个方面深入：一是系统开展体内药代动力学和毒理学研究，明确其安全性和有效性；二是利用现代药物化学手段，开发活性更高、成药性更好的衍生物；三是探索其与现有抗肿瘤药物的最佳联合方案；四是针对特定肿瘤类型（尤其是胶质瘤）开展转化医学研究，推动其从实验室走向临床。异葫芦素B的研究不仅丰富了葫芦素类化合物的化学与生物学内涵，也为从传统中药中发现创新抗肿瘤药物提供了成功范例。随着研究的不断深入，异葫芦素B及其衍生物有望在未来成为抗肿瘤药物家族中的重要成员，为人类健康事业做出贡献。