刺蒺藜苷

产品名称: 刺蒺藜苷
英文名: Tribuloside
中文别名:  蒺藜苷A
英文别名: Tribuloside A
Cas 号: 22153-44-2
产品编码:BP3978
分子式: C₃₀H₂₆O₁₃
分子量: 594.525
来源: Tribulus alatus Del.
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

刺蒺藜苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最为广泛的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。在众多黄酮类化合物中，刺蒺藜苷（Tribuloside）作为一种具有独特药理谱系的活性成分，近年来逐渐进入研究者的视野。刺蒺藜苷主要来源于蒺藜科植物蒺藜（Tribulus terrestris L.），该植物在传统医学体系中，尤其是阿育吠陀和中国传统医学中，有着悠久的应用历史，常被用于治疗泌尿系统疾病、炎症、性功能障碍及心血管疾病等。

刺蒺藜苷的化学结构属于黄酮醇苷类，其独特的分子骨架赋予其多方面的生物活性。现代药理学研究揭示，刺蒺藜苷是一种有效的磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，半数抑制浓度（IC₅₀）为6 μM。PDE4是环磷酸腺苷（cAMP）特异性水解酶，在炎症细胞中高度表达，其抑制可导致细胞内cAMP水平升高，进而发挥抗炎和免疫调节作用。此外，刺蒺藜苷还展现出显著的抗氧化活性，能够有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基，并表现出广谱的抗菌潜力。更为引人注目的是，该化合物被发现能够促进黑色素生成，这一特性为其在色素减退性疾病（如白癜风）的治疗以及防晒领域开辟了新的应用前景。同时，基于其抗炎和抗氧化特性，刺蒺藜苷在急性肺损伤等炎症性疾病的治疗中也显示出潜在价值。

本文旨在对刺蒺藜苷进行系统性的专业综述，涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特征，并对其临床应用前景进行展望，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

刺蒺藜苷（Tribuloside）是一种天然存在的黄酮醇苷类化合物。其化学结构母核为山奈酚（Kaempferol），即3,5,7,4'-四羟基黄酮。在山奈酚母核的基础上，刺蒺藜苷在3位羟基上连接了一个二糖基团。具体而言，该糖链由一分子葡萄糖和一分子鼠李糖组成，通过特定的糖苷键连接，形成山奈酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷（Kaempferol-3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranoside）或类似结构，其精确结构需通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）等技术确证。这种糖基化修饰不仅增加了分子的水溶性，也对其与生物靶点的相互作用和代谢稳定性产生重要影响。

从理化性质来看，刺蒺藜苷的分子式为C₂₇H₃₀O₁₆，分子量为594.5250 Da。其脂水分配系数（LogP）为1.6902，表明该化合物具有一定的亲脂性，但整体偏向亲水，这与其分子中含有多个羟基和糖基部分的结构特征相符。极性表面积（TPSA）高达216.5800 Ų，远高于口服药物通常推荐的阈值（约140 Ų），这预示着其口服吸收可能面临挑战，透膜性较差。水溶性参数为0.2002，表明其在水中溶解度有限，但相较于其苷元山奈酚已有显著改善。在稳定性方面，作为黄酮苷，刺蒺藜苷在酸性环境中相对稳定，但在强碱性环境或特定酶（如β-葡萄糖苷酶）作用下可能发生水解，脱去糖基生成苷元。此外，其分子结构中的酚羟基赋予其良好的自由基清除能力，这也是其抗氧化活性的化学基础。成药性评估显示，刺蒺藜苷穿透血脑屏障的能力较低，对hERG钾通道无抑制风险，Ames试验结果为阴性（0.0），提示其遗传毒性风险较低，这些均为其作为候选药物的开发提供了有利的安全性前提。

植物来源与提取方法

刺蒺藜苷的主要植物来源是蒺藜科植物蒺藜（Tribulus terrestris L.），这是一种一年生或多年生匍匐草本植物，广泛分布于全球温带及热带地区，包括中国、印度、地中海沿岸、非洲及美洲等地。在传统医学中，蒺藜的果实、全草或根均被入药。现代植物化学研究表明，蒺藜中含有多种化学成分，包括甾体皂苷（如原薯蓣皂苷、蒺藜皂苷）、黄酮类（如刺蒺藜苷、山奈酚、槲皮素及其苷类）、生物碱、酰胺类及多糖等。其中，刺蒺藜苷是蒺藜中代表性的黄酮苷成分之一，其含量因产地、采收季节、植株部位及品种而异，通常在果实和地上部分含量较高。

针对刺蒺藜苷的提取，传统的溶剂提取法仍是最常用的方法。鉴于其分子中含有多个极性基团（羟基和糖基），极性溶剂如甲醇、乙醇或其水溶液是理想的提取溶剂。通常采用回流提取或冷浸法，将干燥粉碎的蒺藜原料（如全草或果实）与一定浓度的乙醇（如70%-95%）混合，在一定温度下反复提取，合并提取液，减压浓缩得到粗提物。为了提高提取效率和选择性，近年来一些现代提取技术也被应用，例如超声辅助提取（UAE）和微波辅助提取（MAE），这些技术通过破坏细胞壁、加速溶剂渗透，能够在较短时间内获得更高的提取率，并减少溶剂用量。

从粗提物中分离纯化刺蒺藜苷单体，通常需要结合多种色谱技术。经典的分离流程包括：首先将粗提物进行液-液萃取（如用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取），刺蒺藜苷因其中等极性，通常富集于乙酸乙酯或正丁醇萃取层。随后，利用硅胶柱色谱、ODS（十八烷基硅烷键合硅胶）反相柱色谱进行初步分离，以不同比例的氯仿-甲醇或甲醇-水体系进行梯度洗脱。进一步纯化常采用制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）或高速逆流色谱（HSCCC），以获得高纯度的刺蒺藜苷单体。在整个提取分离过程中，化合物的结构鉴定依赖于波谱学手段，如紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）、质谱（MS）以及一维和二维核磁共振波谱（1D/2D NMR），通过与文献数据比对或解析图谱来确定其化学结构。

药理活性研究

刺蒺藜苷的药理活性研究涵盖了抗炎、抗氧化、抗菌、促黑色素生成及心血管保护等多个领域，展现出多效性的药理特征。

1. 抗炎活性
刺蒺藜苷最受关注的药理活性之一是其抗炎作用。作为PDE4抑制剂（IC₅₀: 6 μM），它能够有效抑制PDE4酶的活性，从而减少cAMP的水解，提高细胞内cAMP水平。cAMP作为重要的第二信使，通过激活蛋白激酶A（PKA）和下游的cAMP反应元件结合蛋白（CREB）等信号通路，抑制多种促炎因子的产生和释放。研究表明，刺蒺藜苷可以显著降低脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的表达。在急性肺损伤（ALI）动物模型中，刺蒺藜苷处理能够减轻肺部炎症细胞浸润、降低肺泡灌洗液中蛋白含量和炎症因子水平，改善肺组织病理损伤，显示出对ALI的保护作用。此外，其抗炎活性也可能与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活有关。

2. 抗氧化活性
刺蒺藜苷具有显著的抗氧化能力。其分子结构中的多个酚羟基是有效的氢原子供体，能够直接清除自由基，中断自由基链式反应。体外实验证实，刺蒺藜苷对DPPH自由基具有明显的清除作用，其活性呈浓度依赖性。此外，它还能清除超氧阴离子自由基（O₂⁻·）和羟基自由基（·OH），并表现出一定的还原能力。在细胞模型中，刺蒺藜苷能够降低由过氧化氢（H₂O₂）或其它氧化应激诱导剂引起的细胞内活性氧（ROS）水平，保护细胞免受氧化损伤。这种抗氧化活性是其发挥抗炎、心血管保护等多种药理作用的重要基础之一。

3. 抗菌活性
刺蒺藜苷对多种致病菌表现出抑制活性。研究发现，它对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、大肠杆菌（Escherichia coli）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）等常见细菌具有一定的抑制作用。其抗菌机制可能涉及破坏细菌细胞膜的完整性、抑制细菌核酸或蛋白质合成等。尽管其抗菌效力可能不如传统抗生素，但作为天然产物，其低毒性和多靶点作用特点使其在开发抗菌辅助药物或抗耐药菌策略中具有一定潜力。

4. 促进黑色素生成活性
刺蒺藜苷一个独特的药理作用是能够促进黑色素的生成。黑色素由皮肤中的黑素细胞合成，其数量和分布决定了皮肤颜色，并在抵御紫外线损伤中发挥关键作用。研究表明，刺蒺藜苷可以上调酪氨酸酶（Tyrosinase）的活性和表达，酪氨酸酶是黑色素合成过程中的限速酶。同时，它还能促进酪氨酸酶相关蛋白1（TRP-1）和TRP-2的表达，并可能通过激活小眼畸形相关转录因子（MITF）信号通路来调控这些关键酶的表达。这一发现为治疗色素减退性疾病（如白癜风）提供了新的思路。在白癜风模型中，刺蒺藜苷可能通过促进黑素细胞的增殖和黑色素的合成，帮助恢复白斑区域的色素。此外，由于其能促进黑色素生成，理论上也可用于开发具有“光保护”作用的防晒产品，通过增加皮肤中天然黑色素的含量来增强对紫外线的防御能力。

5. 心血管保护活性
基于传统应用和现代药理研究，刺蒺藜苷在心血管保护方面也展现出潜力。其抗氧化和抗炎活性是其心血管保护作用的重要机制。通过抑制氧化应激和炎症反应，刺蒺藜苷可能有助于减轻动脉粥样硬化斑块的形成和发展。此外，网络药理学分析提示，刺蒺藜苷可能通过作用于多个与心血管疾病相关的靶点来发挥保护作用，如SELP（P-选择素）、HMGCR（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶）、PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）、ACE（血管紧张素转化酶）、AKT1（蛋白激酶B）、NOS3（内皮型一氧化氮合酶）、ICAM1（细胞间黏附分子-1）和VCAM1（血管细胞黏附分子-1）等。例如，抑制ACE可产生降压效果；调节HMGCR活性可影响胆固醇代谢；上调NOS3表达可促进一氧化氮（NO）生成，舒张血管；抑制ICAM1和VCAM1的表达则可减少单核细胞与血管内皮的黏附，从而抑制动脉粥样硬化的起始步骤。这些多靶点的协同作用，使得刺蒺藜苷在心血管疾病的防治中具有潜在的应用价值。

作用机制与分子靶点

刺蒺藜苷的药理活性源于其与特定分子靶点的相互作用，从而调控多条信号通路。其作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。

1. PDE4抑制与cAMP信号通路
这是刺蒺藜苷最核心的分子机制之一。PDE4是细胞内cAMP的主要水解酶。刺蒺藜苷通过竞争性结合PDE4的催化位点，抑制其活性，导致细胞内cAMP浓度升高。升高的cAMP进而激活PKA。PKA磷酸化多种下游效应分子，包括转录因子CREB。活化的CREB进入细胞核，与cAMP反应元件（CRE）结合，调控一系列基因的转录。在炎症细胞中，这一通路最终导致促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的合成减少，同时可能增加抗炎因子（如IL-10）的产生。此外，cAMP/PKA通路还能抑制NF-κB的活化，进一步削弱炎症反应。因此，PDE4是刺蒺藜苷发挥抗炎作用的关键靶点。

2. 抗氧化与Nrf2/ARE通路
刺蒺藜苷的直接自由基清除活性是其抗氧化作用的基础。此外，它还可能通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路来增强细胞的抗氧化防御能力。在正常状态下，Nrf2与Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）结合并被泛素化降解。当细胞受到氧化应激或亲电试剂（如刺蒺藜苷或其代谢产物）刺激时，Nrf2与Keap1解离，稳定并转位进入细胞核。在核内，Nrf2与小Maf蛋白形成异二聚体，识别并结合ARE序列，启动下游一系列抗氧化酶和II相解毒酶的表达，如血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）等。通过上调这些内源性保护酶，刺蒺藜苷能够增强细胞抵抗后续氧化损伤的能力。

3. 促进黑色素生成与MITF/TYR通路
刺蒺藜苷促进黑色素生成的作用主要通过激活MITF信号通路实现。MITF是调控黑素细胞发育和黑色素合成的最重要转录因子。研究表明，刺蒺藜苷可能通过激活cAMP/PKA/CREB通路或p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路来上调MITF的表达。MITF蛋白水平升高后，会结合到酪氨酸酶（TYR）、TRP-1和TRP-2等黑色素合成关键酶基因的启动子区域，促进它们的转录和表达。此外，MITF还能调控黑素细胞的分化和存活。因此，刺蒺藜苷通过上调MITF，进而激活整个黑色素合成酶系，最终导致黑色素产量增加。

4. 心血管保护相关的多靶点作用
网络药理学分析揭示了刺蒺藜苷与心血管保护相关的多个潜在靶点。例如：
- ACE抑制：通过抑制血管紧张素转化酶（ACE），减少血管紧张素II的生成，从而舒张血管、降低血压。
- HMGCR调节：可能通过影响羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的活性或表达，参与胆固醇代谢的调控。
- NOS3上调：激活内皮型一氧化氮合酶（NOS3），增加NO的生成，NO是重要的血管舒张因子，并具有抗血小板聚集和抗平滑肌增殖的作用。
- 黏附分子抑制：下调细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，减少白细胞与血管内皮的黏附，这是动脉粥样硬化形成的早期关键步骤。
- AKT1激活：激活蛋白激酶B（AKT1），促进细胞存活，抑制心肌细胞凋亡，在心肌缺血再灌注损伤中发挥保护作用。

综上所述，刺蒺藜苷通过抑制PDE4、激活Nrf2、调控MITF以及作用于多个心血管相关靶点，构成了其复杂而精密的药理作用网络。

成药性评价与药代动力学

将天然产物开发为临床药物，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行系统评价。刺蒺藜苷在这些方面表现出一定的优势和挑战。

1. 成药性评价
根据“Lipinski五规则”（Rule of Five），一个理想的候选口服药物通常应满足：分子量<500，LogP<5，氢键供体数<5，氢键受体数<10。刺蒺藜苷的分子量为594.5250 Da，超过了500的阈值；其氢键供体数（酚羟基和醇羟基）和受体数（氧原子）也远高于规则推荐值。因此，从规则上看，刺蒺藜苷并不完全符合传统口服药物的标准，其口服生物利用度可能较低。然而，其LogP值为1.6902，处于理想范围。TPSA高达216.58 Ų，提示其透膜性差，不易被动扩散通过细胞膜。成药性参数显示其血脑屏障穿透能力低，这对于治疗外周疾病（如炎症、心血管疾病）可能是有利的，可减少中枢神经系统副作用。重要的是，hERG抑制风险评估为“否”，Ames试验结果为0.0，表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，安全性较好。总体而言，刺蒺藜苷的成药性挑战主要在于口服吸收和透膜性，但其良好的安全性为其开发提供了基础。

2. 药代动力学特性
关于刺蒺藜苷的药代动力学研究目前相对有限，但可根据其结构特征和同类化合物的研究进行推断。
- 吸收：由于其分子量大、极性高，刺蒺藜苷的口服吸收可能较差。它可能主要在小肠以被动扩散或通过载体介导的方式被吸收，但吸收效率预计不高。其苷键可能被肠道菌群产生的β-葡萄糖苷酶水解，释放出苷元山奈酚，后者可能被吸收进入循环。因此，口服后血液中可能同时存在原型药物和代谢产物。
- 分布：吸收后，刺蒺藜苷及其代谢物可能与血浆蛋白结合，分布到全身各组织。由于其低脂溶性和高极性，其在组织中的分布可能受限，主要分布在细胞外液。低血脑屏障穿透性意味着其在中枢神经系统的浓度很低。
- 代谢：刺蒺藜苷的代谢主要发生在肝脏和肠道。主要代谢途径包括：① 水解：在酶的作用下，糖苷键断裂，生成苷元山奈酚和糖。② II相代谢：苷元山奈酚及其部分水解产物上的酚羟基，可发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，生成水溶性更高的结合物，便于排泄。③ 甲基化：部分酚羟基可能被儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）甲基化。
- 排泄：刺蒺藜苷及其代谢产物（特别是葡萄糖醛酸和硫酸结合物）主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较大且极性高，胆汁排泄可能是其主要清除途径，部分代谢物可经肠肝循环被重吸收。

3. 剂型与给药途径的思考
鉴于口服生物利用度可能较低，开发刺蒺藜苷的非口服给药途径或采用新型制剂技术是提高其成药性的关键。例如：
- 局部给药：对于促进黑色素生成和防晒的应用，皮肤局部外用是理想的给药途径。刺蒺藜苷可被配制成乳膏、凝胶或贴剂，直接作用于皮肤靶部位，避免口服吸收差的缺点。
- 吸入给药：对于急性肺损伤等呼吸系统疾病，雾化吸入给药可使药物直接到达肺部，提高局部药物浓度，同时减少全身暴露和副作用。
- 纳米制剂：利用脂质体、纳米粒、环糊精包合物等纳米递送系统，可以增加刺蒺藜苷的溶解度、提高其稳定性，并可能通过淋巴吸收等途径改善口服生物利用度。
- 前药设计：对刺蒺藜苷的酚羟基进行酯化或磷酸化修饰，制备前药，可改善其脂溶性和透膜性，在体内经酶解后释放原药。

临床应用前景与展望

基于刺蒺藜苷独特的药理活性谱，其在多个疾病领域的临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

1. 色素减退性疾病与皮肤保护
这是刺蒺藜苷最具特色和潜力的应用方向。白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤病，严重影响患者生活质量。目前临床治疗手段有限，且常伴有副作用。刺蒺藜苷通过促进黑素细胞增殖和黑色素合成，为白癜风治疗提供了新的候选分子。未来研究应聚焦于：① 开发高效、安全的局部外用制剂，验证其在白癜风动物模型和临床试验中的疗效和安全性。② 探索其与窄谱中波紫外线（NB-UVB）或308nm准分子激光等光疗的协同作用，以期提高复色效果。③ 研究其在防晒产品中的应用，通过增加皮肤内源性黑色素来提供更持久的紫外线防护，减少光老化风险。

2. 炎症性疾病
刺蒺藜苷作为PDE4抑制剂，其抗炎活性为其在多种炎症性疾病中的应用提供了理论基础。急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是临床危重症，缺乏特效药物。刺蒺藜苷在ALI模型中的保护作用提示其可能成为治疗此类疾病的候选药物。此外，慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、银屑病、类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病也与PDE4活性异常相关。开发吸入或局部给药的刺蒺藜苷制剂，可能为这些疾病的治疗提供新选择。然而，PDE4抑制剂常见的副作用（如恶心、呕吐）需要关注，通过结构修饰或剂型优化来降低胃肠道刺激是未来研究的重点。

3. 心血管疾病
基于其多靶点的心血管保护作用，刺蒺藜苷在动脉粥样硬化、高血压、心肌缺血等疾病的防治中具有潜力。其抗氧化、抗炎、舒张血管和调节血脂的多重作用，符合心血管疾病综合防治的理念。未来可通过长期动物模型研究，评估其对动脉粥样硬化斑块稳定性和心功能的影响。同时，利用网络药理学和系统生物学方法，深入阐明其多靶点协同作用的分子网络，为精准应用提供依据。

4. 抗菌应用
虽然刺蒺藜苷的抗菌活性相对较弱，但考虑到抗生素耐药性的严峻形势，开发具有新机制或辅助作用的天然抗菌剂具有重要意义。刺蒺藜苷可能通过破坏细菌生物被膜或增强宿主免疫来发挥抗菌作用。未来可探索其与现有抗生素的联合应用，以期降低抗生素用量、减少耐药性产生。

展望与挑战
尽管前景光明，刺蒺藜苷的开发仍面临显著挑战。首要问题是其口服生物利用度低，这限制了其作为全身性药物的应用。因此，开发非口服给药途径（如局部、吸入）和采用先进的药物递送系统（如纳米技术）是突破瓶颈的关键。其次，其作用机制虽已部分阐明，但仍有待深入，特别是其在体内复杂的代谢转化和真正的活性形式（原型或代谢产物）需要明确。此外，大规模、高纯度的刺蒺藜苷的可持续供应也是产业化面临的挑战，需要优化植物提取工艺或探索生物合成途径。最后，系统性的临床前毒理学评价和严谨设计的临床试验是将其推向临床应用的必要步骤。

结语

刺蒺藜苷（Tribuloside）作为一种源自传统药用植物蒺藜的黄酮苷类天然产物，凭借其独特的化学结构和多效性的药理活性，在现代药物研发领域展现出重要的价值。它不仅是有效的PDE4抑制剂，具有显著的抗炎和抗氧化活性，还展现出促进黑色素生成、抗菌及心血管保护等多重功效。其作用机制涉及cAMP/PKA、Nrf2/ARE、MITF/TYR等多条关键信号通路，并与多个与疾病相关的分子靶点相互作用。

尽管在成药性方面，特别是口服吸收上存在挑战，但其良好的安全性、低血脑屏障穿透性以及明确的药理活性，为其在特定治疗领域的应用奠定了基础。特别是在色素减退性疾病（如白癜风）的局部治疗和急性肺损伤等炎症性疾病的吸入治疗方面，刺蒺藜苷展现出独特的优势和巨大的开发潜力。未来，随着对其药代动力学特性的深入理解、新型制剂技术的应用以及更多临床前和临床研究的开展，刺蒺藜苷有望从一个有前景的天然先导化合物，发展成为治疗人类疾病的创新药物，为天然产物药理学领域增添新的光彩。