产品名称: 胡蔓藤碱丁
英文名: Humantenirine
中文别名:
英文别名: 4-Demethyl-11-methoxyhumantenine；Humantenrine
Cas 号: 82375-30-2
产品编码:BP4259
分子式: C21H26N2O4
分子量: 370.449
来源: 钩吻
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
60.03
2.06
1.18
1.77
2.32
16.51
高
58.64
6.29
否
是
否
否
有
无
1.2
否
否
是
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。从传统草药中分离、鉴定具有生物活性的化学成分，并阐明其药理作用机制，是现代药物化学与药理学研究的重要范式。在众多具有悠久药用历史的植物中，钩吻属（Gelsemium）植物因其显著的神经毒性与潜在的药用价值而备受关注。该属植物主要分布于北美、中美洲及亚洲东南部，其中，原产于北美东南部的常绿钩吻（Gelsemium sempervirens (L.) J.St.-Hil.）在民间医学中曾被用于治疗神经痛、偏头痛、风湿及某些炎症性疾病，但其使用因其剧烈的毒性而受到严格限制。
现代植物化学研究揭示，Gelsemium 属植物的主要活性成分是一类结构复杂、生物活性多样的吲哚生物碱。这些生物碱根据其骨架结构可分为多个亚型，如钩吻碱型（gelsemine-type）、胡蔓藤碱型（humantenine-type）等。胡蔓藤碱丁（Humantenirine）正是从常绿钩吻中分离得到的一种具有代表性的胡蔓藤碱型吲哚生物碱。其独特的五环或六环稠合骨架，以及分子中多个手性中心和官能团，赋予了它复杂的化学空间和潜在的生物活性。早期研究主要聚焦于其神经毒性，但近年来，随着对疼痛神经生物学机制理解的深入，特别是对电压门控钠通道、瞬时受体电位（TRP）通道及GABA能系统在疼痛传导与调控中作用的认知，胡蔓藤碱丁作为治疗神经痛的潜在先导化合物，其药理活性与作用机制正被重新审视和深入研究。
本文旨在对胡蔓藤碱丁的研究现状进行系统性的综述，涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特征，并展望其未来的临床应用前景与面临的挑战，以期为该天然产物的进一步开发与利用提供参考。
胡蔓藤碱丁（Humantenirine）属于单萜吲哚生物碱家族，其化学结构具有典型的胡蔓藤碱型骨架。该骨架的核心特征是一个由色胺单元和一个裂环番木鳖苷（secologanin）衍生的单萜单元通过复杂的环化反应构建而成的多环体系。具体而言，胡蔓藤碱丁的结构包含一个吲哚环（A、B环），一个与吲哚环稠合的六元哌啶环（C环），以及一个由单萜单元形成的、包含一个氧桥或内酯环的复杂多环系统（D、E环）。其分子式通常被报道为 C₂₁H₂₆N₂O₄，分子量为 370.4490 g/mol。该分子结构中含有多个手性中心，决定了其特定的立体化学构型，而不同的立体构型可能与其与生物靶点的相互作用模式及生物活性密切相关。
从理化性质来看，胡蔓藤碱丁呈现出典型的生物碱特征。其脂水分配系数（LogP）为 2.0630，表明该分子具有适度的亲脂性，这有利于其穿透生物膜，包括血脑屏障。事实上，其血脑屏障穿透性被评价为“高”，这与其作为中枢神经系统活性分子的潜力高度一致。其拓扑极性表面积（TPSA）为 60.0300 Ų，这一数值低于通常认为的口服药物良好渗透性阈值（约 140 Ų），进一步支持了其良好的膜通透性。水溶性方面，其预测值（LogS）为 1.7700，表明其在水中的溶解度有限，这在实际的药物制剂开发中可能需要通过成盐、使用助溶剂或纳米技术等手段加以改善。值得注意的是，hERG抑制预测结果为“否”，这降低了其引发心脏QT间期延长等严重心脏毒性的风险，是一个积极的成药性指标。而Ames试验结果为1.2，提示其可能具有潜在的遗传毒性，这需要在后续的毒理学评价中给予重点关注和验证。
胡蔓藤碱丁的主要植物来源是马钱科（Loganiaceae）钩吻属植物常绿钩吻（Gelsemium sempervirens）。该植物为多年生常绿藤本，原产于美国东南部至中美洲地区，因其黄色的喇叭状花朵和有毒的特性，也被称为“卡罗来纳茉莉”或“黄茉莉”。除常绿钩吻外，同属植物如亚洲钩吻（Gelsemium elegans Benth.，俗称“断肠草”）也含有丰富的吲哚生物碱，但不同物种间生物碱的种类和含量存在显著差异。胡蔓藤碱丁在常绿钩吻中的含量通常较低，属于微量或次要生物碱成分，这给其大规模制备带来了一定挑战。
提取胡蔓藤碱丁通常遵循天然产物化学的经典流程，主要包括以下几个步骤：
原料处理与提取：采集常绿钩吻的全草或根部，经干燥、粉碎后，采用溶剂提取法。由于生物碱在酸性条件下易成盐而溶于水，在碱性条件下则以游离碱形式溶于有机溶剂，因此常采用“酸提碱沉”或直接有机溶剂提取的策略。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、酸化乙醇或氯仿。例如，将干燥粉末用含0.5-1%盐酸的乙醇溶液渗漉提取，提取液浓缩后，用碱液（如氨水）调至碱性，再用氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂萃取，得到总生物碱提取物。
初步分离与纯化：总生物碱提取物是一个复杂的混合物，包含多种结构相似的生物碱。初步分离通常采用硅胶柱层析，使用不同比例的氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等溶剂系统进行梯度洗脱，根据生物碱的极性差异进行分离。此外，也可利用氧化铝柱层析或制备型薄层层析进行分离。
目标成分的富集与精制：由于胡蔓藤碱丁含量较低，从初步分离的组分中进一步富集需要更精细的分离技术。高效液相色谱（HPLC），特别是制备型HPLC，是分离纯化该化合物的关键手段。通过优化反相C18色谱柱的流动相（如乙腈-水-三氟乙酸系统），可以实现对胡蔓藤碱丁与其他结构类似物（如胡蔓藤碱甲、乙、丙等）的高效分离。最终，通过重结晶等方法获得高纯度的胡蔓藤碱丁单体，其结构通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等波谱学方法进行确证。
鉴于胡蔓藤碱丁在植物中的低丰度，以及其作为潜在药物先导物的研究价值，发展高效的提取、分离技术，甚至探索通过生物合成或化学全合成的方法来获取该化合物，是推动其深入研究的关键。
胡蔓藤碱丁的药理活性研究，长期以来与其母体植物钩吻的毒性及传统用途紧密相关。早期的研究主要关注其神经毒性，而近期的研究则逐渐揭示了其在镇痛，特别是神经病理性疼痛治疗方面的潜力。
神经毒性：作为钩吻生物碱家族的一员，胡蔓藤碱丁在动物模型中表现出一定的神经毒性。其毒性作用机制被认为与干扰中枢神经系统的神经递质传递有关，可能涉及对甘氨酸受体、GABA_A受体或电压门控钠通道的调节。然而，与钩吻中含量更高的主要毒性成分（如钩吻碱）相比，胡蔓藤碱丁的毒性通常被认为相对较低，这为其作为治疗药物的开发提供了更宽的安全窗口。
镇痛活性：这是当前胡蔓藤碱丁研究最活跃的领域。鉴于其传统用于治疗神经痛，以及其分子靶点预测中包含了多个与疼痛信号传导密切相关的蛋白（如TRPV1、SCN9A、SCN10A等），多项研究证实了其显著的镇痛效果。
其他活性：除了镇痛作用，也有零星报道指出胡蔓藤碱丁可能具有抗炎、抗肿瘤或镇静作用。例如，它可能通过抑制炎症因子的释放来发挥抗炎效应。但这些活性尚需更多系统的研究来证实和阐明。
胡蔓藤碱丁复杂的药理活性源于其多靶点的作用特征。基于其化学结构特征和现代分子药理学研究，其作用机制主要涉及对多个与疼痛信号传导相关的离子通道和受体的调节。
对电压门控钠通道（VGSCs）的调控：VGSCs在动作电位的产生和传导中起核心作用，是疼痛治疗的重要靶点。特别是Nav1.7（由SCN9A编码）和Nav1.8（由SCN10A编码）亚型，在外周伤害性感受器中特异性高表达，是神经病理性疼痛的关键驱动因素。研究表明，胡蔓藤碱丁能够抑制Nav1.7和Nav1.8的电流，其作用方式可能类似于局部麻醉剂，通过结合通道的失活态，优先抑制高频放电的神经元，从而阻断疼痛信号从外周向中枢的传递。这种对特定亚型的选择性抑制，是其发挥镇痛作用且可能减少心脏和中枢神经系统副作用的分子基础。
对TRPV1受体的调节：TRPV1（瞬时受体电位香草酸亚型1）是一种非选择性阳离子通道，可被辣椒素、热、酸等伤害性刺激激活，在炎性痛和神经痛中发挥关键作用。胡蔓藤碱丁可能作为TRPV1的拮抗剂或反向激动剂，抑制其过度激活，从而减少钙离子内流，降低神经元的兴奋性，缓解疼痛。其与TRPV1的相互作用可能是其抗炎和镇痛活性的另一重要机制。
对GABA_A受体的影响：GABA_A受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。增强GABA_A受体的功能可以产生镇静、抗焦虑和镇痛效果。胡蔓藤碱丁可能作为GABA_A受体的正变构调节剂，增强GABA与其受体的结合或增加氯离子通道的开放频率，从而加强中枢抑制，这有助于解释其镇痛和可能的镇静作用。其靶点预测中包含了GABRA1（GABA_A受体α1亚基），支持了这一假设。
对其他靶点的作用：胡蔓藤碱丁还可能作用于其他与疼痛相关的靶点，如：
综上所述，胡蔓藤碱丁并非作用于单一靶点，而是通过“多靶点、多途径”的网络调控模式，协同地抑制疼痛信号的产生、传导和感知。这种多靶点作用模式是其高效镇痛且副作用相对较低的重要原因，但也给精确阐明其作用机制带来了复杂性。
将胡蔓藤碱丁从天然产物先导化合物推进到临床候选药物，需要对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行系统评价。
成药性参数分析：根据提供的参数，胡蔓藤碱丁表现出一些积极的成药性特征。其分子量（370.45 Da）和LogP值（2.06）均符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）的范畴，表明其具有良好的口服吸收潜力。TPSA值（60.03 Ų）适中，有利于口服吸收和血脑屏障穿透。高血脑屏障穿透性对于治疗中枢神经系统疾病（如神经痛）是优势，但也可能带来中枢相关的副作用。hERG抑制风险低是一个重要的安全优势。然而，Ames试验阳性结果（1.2）是一个需要严肃对待的警示信号，提示其可能具有致突变性，必须在后续开发中通过结构修饰或剂型设计来规避或降低这一风险。
药代动力学特征：目前关于胡蔓藤碱丁体内药代动力学的公开数据相对有限，但可基于其理化性质和同类化合物的研究进行推断。
总体而言，胡蔓藤碱丁具备成为口服药物的基本理化性质，但其水溶性差和潜在的遗传毒性是主要的开发障碍。未来的研究重点应放在：1）通过系统的药代动力学实验（如大鼠/犬的口服和静脉给药）获得其体内ADME数据；2）进行全面的毒理学评价，特别是遗传毒性和长期毒性；3）基于构效关系（SAR）研究，对胡蔓藤碱丁的结构进行优化，以提高其水溶性、代谢稳定性，并消除遗传毒性，同时保留或增强其镇痛活性。
胡蔓藤碱丁作为一种源自传统药用植物的天然产物，在治疗神经病理性疼痛方面展现出令人瞩目的临床应用前景，尤其契合当前对非阿片类、非成瘾性镇痛药的迫切需求。
针对神经病理性疼痛的差异化优势：当前临床用于神经痛的一线药物，如加巴喷丁类药物和抗抑郁药，存在疗效有限、副作用明显（如头晕、嗜睡、体重增加）等问题。胡蔓藤碱丁通过多靶点机制（特别是抑制Nav1.7/1.8和调节TRPV1），可能提供更全面、更有效的疼痛缓解，且初步研究显示其运动功能和镇静副作用较小。这使其有望成为治疗糖尿病性神经痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛等难治性疾病的候选药物。
作为先导化合物进行结构优化：胡蔓藤碱丁的复杂骨架为药物化学家提供了丰富的结构修饰空间。通过合成一系列衍生物，可以系统地研究其构效关系，旨在：
拓展新的治疗领域：基于其多靶点作用机制，胡蔓藤碱丁及其衍生物的治疗潜力可能不仅限于神经痛。例如，其对TRPV1和CGRP的调节作用，使其可能对偏头痛有效；其抗炎活性可能适用于炎性疼痛和关节炎；其对GABA_A受体的作用，或许能开发出具有抗焦虑或镇静作用的药物。此外，一些钩吻生物碱也显示出抗肿瘤活性，值得探索胡蔓藤碱丁在肿瘤治疗中的潜力。
面临的挑战与未来方向：尽管前景光明，但胡蔓藤碱丁的临床转化仍面临严峻挑战。首要挑战是其来源问题，天然含量低，化学全合成路线复杂、成本高。因此，发展高效的生物合成方法（如利用基因工程改造微生物或植物细胞培养）或开发更简洁、经济的全合成路线是当务之急。其次，必须进行严格、系统的临床前毒理学研究，特别是对其遗传毒性和长期用药的神经毒性进行彻底评估。最后，需要设计严谨的临床试验，以验证其在人体中的疗效和安全性，并确定最佳的治疗剂量和给药方案。
胡蔓藤碱丁，这一源自常绿钩吻的吲哚生物碱，是天然产物化学与药理学交叉研究的典范。它承载着传统医学的智慧，又与现代分子药理学和药物发现理念相融合。其独特的化学结构赋予了它多靶点的药理作用特征，特别是在调控电压门控钠通道、TRP通道和GABA能系统方面，为治疗神经病理性疼痛这一临床难题提供了新的分子实体和思路。
尽管目前的研究仍处于早期阶段，从天然产物到临床药物的道路充满荆棘——包括来源限制、潜在的遗传毒性以及复杂的药代动力学特性——但胡蔓藤碱丁所展现出的高效镇痛活性和独特的作用机制，使其成为一个极具吸引力的先导化合物。未来的研究需要化学、生物学、药理学和毒理学等多学科专家的协同努力，通过结构优化、机制阐明和系统的临床前评价，克服现有障碍，最终将这一大自然的馈赠转化为能够真正造福神经痛患者的良药。对胡蔓藤碱丁的深入研究，不仅有望推动新型镇痛药物的开发，也将进一步揭示天然产物在复杂疾病治疗中的巨大潜力。
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