6-羟基山柰酚-3,6-二-O-葡萄糖苷

产品名称: 6-羟基山柰酚-3,6-二-O-葡萄糖苷
英文名: 6-Hydroxykaempferol 3,6-diglucoside
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 142674-16-6
产品编码:BPF2371
分子式: C₂₇H₃₀O₁₇
分子量: 626.52
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最为广泛的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。其中，山柰酚（Kaempferol）及其衍生物是研究较为深入的一类黄酮醇，展现出抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心血管保护等多种药理作用。然而，自然界中黄酮类化合物的结构修饰，尤其是羟基化和糖基化，能够显著改变其理化性质、生物利用度及靶向特异性，从而产生独特的生物学效应。

6-羟基山柰酚-3,6-二-O-葡萄糖苷（6-Hydroxykaempferol 3,6-diglucoside，以下简称6HKDG）便是这样一种结构独特的黄酮醇苷。与常见的山柰酚苷不同，6HKDG在A环的C-6位引入了额外的羟基，并在C-3和C-6位分别连接了葡萄糖基。这种“双羟基化”与“双糖基化”的结构特征，使其在黄酮类化合物家族中独树一帜。尽管其研究历史相对较短，但近年来，随着分离鉴定技术的进步和生物活性筛选的深入，6HKDG逐渐从众多天然产物中脱颖而出，尤其是在抗氧化应激相关领域展现出令人瞩目的潜力。

现代医学研究表明，氧化应激是多种慢性疾病，包括心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病并发症及衰老过程的共同病理生理基础。活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的过度产生，会攻击生物大分子（脂质、蛋白质、DNA），导致细胞损伤和功能障碍。因此，寻找高效、低毒的天然抗氧化剂成为药物研发的热点方向。6HKDG凭借其多酚羟基结构赋予的强大自由基清除能力，以及对细胞内源性抗氧化防御系统的调控作用，被认为是一种极具开发前景的天然抗氧化先导化合物。本文旨在系统综述6HKDG的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

6-羟基山柰酚-3,6-二-O-葡萄糖苷的化学结构基于黄酮醇母核（2-苯基色原酮）。其核心结构特征在于：B环为4‘-羟基苯基，C环的C-3位羟基被一个β-D-葡萄糖基取代，A环的C-5和C-7位为羟基，而C-6位则同时连接了一个β-D-葡萄糖基和一个羟基。这种结构使其与常见的山柰酚-3-O-葡萄糖苷（紫云英苷）或山柰酚-3,7-二-O-葡萄糖苷显著区别开来。精确的化学命名为：3,5,7,4’-四羟基-6-（β-D-吡喃葡萄糖氧基）黄酮-3-基-β-D-吡喃葡萄糖苷。其分子式为C₂₇H₃₀O₁₇，分子量为626.5200 g/mol。

从理化性质来看，6HKDG表现出典型的多羟基黄酮苷的特征。其脂水分配系数（LogP）为-1.1954，表明该化合物具有极强的亲水性，在水中的溶解度较高（水溶性参数为2.7141）。这一特性源于其分子结构中多达10个羟基以及两个糖基单元，使其极易与水分子形成氢键。极性表面积（TPSA）高达289.6600 Ų，远高于口服药物通常建议的140 Ų上限，这预示着其跨膜渗透能力较差，口服生物利用度可能面临挑战。此外，高TPSA也解释了其血脑屏障（BBB）穿透能力低下的原因，这限制了其在中枢神经系统疾病治疗中的直接应用，但同时也可能降低对中枢神经系统的潜在毒性。在化学稳定性方面，6HKDG在酸性环境中相对稳定，但在碱性条件下或暴露于强光、高温时，其糖苷键可能发生水解，酚羟基也可能被氧化。因此，在提取、分离、储存及制剂开发过程中，需注意避光、低温及控制pH环境。

植物来源与提取方法

6-羟基山柰酚-3,6-二-O-葡萄糖苷并非广泛存在于所有植物中，其分布具有相对的特异性。目前文献报道的主要来源集中于某些特定的药用植物和食用植物中。其中，最为著名的来源是菊科植物红花（Carthamus tinctorius L.）的花瓣。红花作为一种传统活血化瘀中药，其化学成分复杂，富含黄酮类、醌式查尔酮类（如红花苷）等。6HKDG是红花中含量较高的黄酮苷之一，被认为是其抗氧化和心血管保护活性的重要物质基础之一。此外，在姜科植物姜黄（Curcuma longa L.）的根茎、豆科植物某些品种的种子或叶片，以及一些可食用花卉（如金盏花）中也检测到了该化合物的存在。值得注意的是，植物中6HKDG的含量受多种因素影响，包括品种、产地、采收季节、生长阶段及加工方式等。例如，红花在盛花期时，花瓣中6HKDG的积累量通常达到峰值。

针对6HKDG的提取，目前主要采用溶剂提取法，并辅以现代分离纯化技术。由于该化合物极性大，水溶性好，因此常采用极性溶剂系统。经典的提取流程如下：将干燥的植物原料（如红花花瓣）粉碎后，采用乙醇-水混合溶剂（如50%-80%乙醇）进行加热回流提取或超声辅助提取。超声辅助提取因其效率高、时间短、温度可控等优点，更有利于保护热敏性成分。提取液经减压浓缩后，得到粗提物。随后，利用液-液萃取法，依次使用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行分级萃取，以去除脂溶性杂质和中等极性成分。6HKDG主要富集于正丁醇萃取层或水层中。进一步的纯化通常依赖于柱色谱技术，如大孔吸附树脂（如D101、AB-8型）柱色谱，利用不同浓度乙醇-水梯度洗脱，可初步富集目标成分。随后，结合聚酰胺柱色谱、硅胶柱色谱或制备型高效液相色谱（Prep-HPLC），可得到高纯度的6HKDG单体。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种高效的液-液分配色谱技术，也被成功应用于红花中包括6HKDG在内的多种极性黄酮苷的快速分离，具有样品回收率高、不易产生不可逆吸附等优点。

药理活性研究

6-羟基山柰酚-3,6-二-O-葡萄糖苷的药理活性研究目前主要集中在其抗氧化、抗炎、皮肤保护及心血管保护等方面，其中抗氧化活性是其最为核心和基础的作用。

抗氧化活性：6HKDG的抗氧化能力是其最突出的特性。体外化学实验表明，该化合物能够高效清除多种自由基，包括1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2‘-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）阳离子自由基、超氧阴离子自由基和羟自由基。其活性显著优于许多常见的单糖基黄酮苷，甚至接近或等同于阳性对照维生素C或槲皮素。这种强大的直接自由基清除能力主要归功于其分子中C-3’、C-4‘、C-5、C-7位的酚羟基，它们可以作为氢原子供体，有效中和自由基链式反应。此外，6HKDG还表现出显著的金属离子螯合能力，尤其是对Fe²⁺和Cu²⁺的螯合，这有助于抑制Fenton反应，从而减少高活性羟自由基的生成。在细胞模型中，6HKDG预处理能够显著减轻过氧化氢（H₂O₂）、叔丁基过氧化氢（t-BHP）或紫外线（UV）诱导的多种细胞（如角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞）的氧化损伤，表现为降低细胞内ROS水平、减少脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量、提高细胞活力并抑制细胞凋亡。

抗炎活性：氧化应激与炎症反应密切相关。6HKDG的抗炎作用已在一些初步研究中得到证实。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，6HKDG能够抑制炎症介质如一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，并下调促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的mRNA和蛋白表达水平。其机制可能与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活有关。

皮肤保护活性：鉴于其强大的抗氧化和抗炎能力，6HKDG在皮肤保护领域展现出应用潜力。研究表明，6HKDG能够抑制紫外线B（UVB）诱导的人角质形成细胞（HaCaT细胞）的氧化损伤和凋亡。更重要的是，它能够抑制UVB诱导的基质金属蛋白酶-1（MMP-1）和基质金属蛋白酶-3（MMP-3）的表达和活性。MMP-1和MMP-3是降解皮肤真皮层胶原蛋白和弹性蛋白的关键酶，其过度表达是皮肤光老化（皱纹形成、松弛）的主要分子机制。因此，6HKDG通过抑制MMPs，有望成为预防和治疗皮肤光老化的有效成分。此外，它还能抑制酪氨酸酶（TYR）的活性。酪氨酸酶是黑色素合成的关键限速酶，其活性抑制意味着6HKDG可能具有美白功效，可用于改善色素沉着性疾病。

心血管保护活性：基于其抗氧化和抗炎特性，6HKDG对心血管系统也显示出保护作用。在氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的内皮细胞损伤模型中，6HKDG能够减少内皮细胞的凋亡和功能障碍，并抑制单核细胞对内皮细胞的黏附，这是动脉粥样硬化形成的早期关键事件。此外，在心肌缺血-再灌注损伤模型中，6HKDG预处理能够缩小心肌梗死面积，改善心功能，其机制与减轻氧化应激和抑制心肌细胞凋亡有关。

作用机制与分子靶点

6-羟基山柰酚-3,6-二-O-葡萄糖苷的药理活性并非仅依赖于其直接的化学抗氧化作用，更深层次的机制在于其对细胞内多条信号通路和关键分子靶点的调控。综合现有研究，其作用机制主要涉及以下几个方面：

1. 激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路：这是6HKDG发挥细胞保护作用的核心机制。Nrf2是调控细胞内源性抗氧化防御系统的“主开关”。在正常生理状态下，Nrf2与Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）结合，处于被抑制状态。当细胞受到氧化应激或亲电试剂刺激时，Nrf2从Keap1上解离，转位进入细胞核，与ARE结合，启动下游一系列抗氧化酶和解毒酶基因的转录。研究表明，6HKDG能够有效促进Nrf2的核转位，从而上调其靶基因的表达，包括：血红素加氧酶-1（HMOX1/HO-1）、超氧化物歧化酶1（SOD1/CuZn-SOD）、超氧化物歧化酶2（SOD2/Mn-SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1） 以及醌氧化还原酶1（NQO1） 等。通过增强这些内源性抗氧化酶的活性，6HKDG能够构建一个强大的细胞防御体系，持续清除ROS，从而保护细胞免受后续更严重的氧化损伤。NFE2L2（即NRF2）是该通路的核心转录因子，而HMOX1、SOD1、CAT、GPX1、SOD2则是其关键的效应分子。

2. 抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的表达与活性：如前所述，6HKDG能够显著抑制MMP-1和MMP-3的表达。其机制可能涉及多个层面。首先，通过清除ROS，减少ROS介导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路（如p38、JNK、ERK）的激活，而这些通路是诱导MMPs表达的上游信号。其次，6HKDG可能直接或间接抑制激活蛋白-1（AP-1）和NF-κB等转录因子的活性，这些转录因子在MMP基因的启动子上有结合位点。通过抑制这些促炎和促降解的信号通路，6HKDG有效地减少了MMPs的转录和合成。MMP1和MMP3是皮肤光老化和组织重塑中的关键靶点。

3. 抑制酪氨酸酶（TYR）活性：6HKDG对TYR的抑制作用是其美白活性的分子基础。TYR是一种含铜的氧化酶，是黑色素合成过程中的限速酶。6HKDG可能通过其酚羟基与TYR活性中心的铜离子发生螯合，形成竞争性抑制，从而阻断酪氨酸转化为多巴醌的步骤，最终减少黑色素的生成。这种抑制作用可能具有剂量依赖性。

4. 调控细胞凋亡与自噬：在氧化应激条件下，6HKDG能够通过调节Bcl-2家族蛋白（如上调抗凋亡蛋白Bcl-2，下调促凋亡蛋白Bax）和抑制Caspase-3的活化，来抑制线粒体途径的细胞凋亡。此外，有初步证据表明，6HKDG还可能通过诱导适度的自噬来帮助细胞清除受损的蛋白质和细胞器，从而维持细胞内环境稳定，抵抗应激损伤。

综上所述，6HKDG的作用机制是一个多靶点、多通路协同的网络。其核心在于通过激活Nrf2-ARE通路增强内源性抗氧化防御，同时直接清除自由基、螯合金属离子，并抑制MMPs、TYR等关键效应酶的活性，最终实现抗氧化、抗炎、抗光老化和细胞保护的综合效应。

成药性评价与药代动力学

将6-羟基山柰酚-3,6-二-O-葡萄糖苷从天然产物先导化合物推进至临床候选药物，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行系统评价。

成药性评价：基于“Lipinski五规则”及其他相关参数，6HKDG的成药性面临显著挑战。其分子量（626.52 Da）远超过500 Da的阈值；LogP值（-1.1954）过低，表明亲水性过强，不利于跨膜被动扩散；氢键供体（10个）和氢键受体（17个）数量均远超规则上限。这些特征使其口服生物利用度极低，属于典型的“非类药”分子。然而，成药性评价并非绝对。对于天然产物，尤其是极性苷类化合物，其口服吸收差并不意味着完全没有开发价值。它们可以通过前药设计、纳米制剂（如脂质体、聚合物纳米粒）、磷脂复合物等新型给药系统来改善其膜通透性和生物利用度。此外，对于局部外用（如皮肤、黏膜）或注射给药途径，这些限制可能相对较小。例如，6HKDG在皮肤美白和抗光老化方面的应用，通过透皮给药系统（如微乳、醇质体）即可有效递送。安全性方面，初步的毒性预测显示，6HKDG对hERG钾离子通道的抑制风险较低（hERG抑制：否），Ames试验结果（0.6）提示其遗传毒性风险较低，这为其安全性提供了一定的正面支持。

药代动力学特征：目前关于6HKDG体内药代动力学的直接研究数据尚不充分，但基于其结构特征和相关黄酮苷的已知代谢规律，可以做出合理推断。吸收：口服后，6HKDG在小肠的吸收极其有限。其高极性和大分子量使其难以通过被动扩散穿过肠上皮细胞。部分分子可能通过旁细胞途径或由肠道转运蛋白（如葡萄糖转运蛋白SGLT1）介导的主动转运被吸收，但效率很低。分布：吸收进入血液后，由于其亲水性，6HKDG主要分布于血浆和细胞外液，与血浆蛋白的结合率可能较低。其高TPSA和低LogP决定了其无法穿透血脑屏障，限制了其中枢神经系统应用。代谢：6HKDG在体内的代谢主要发生在肠道和肝脏。首先，肠道菌群产生的β-葡萄糖苷酶会水解其糖苷键，逐步生成6-羟基山柰酚-3-O-葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-6-O-葡萄糖苷，最终生成苷元——6-羟基山柰酚。苷元随后在肝脏经历II相代谢，如葡萄糖醛酸化、硫酸化或甲基化，生成更易排泄的代谢产物。值得注意的是，这些代谢产物（尤其是苷元）可能具有与母体化合物不同的生物活性。排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较大且极性高，胆汁排泄可能是其主要清除途径。

综上所述，6HKDG的成药性挑战主要在于口服吸收差。未来的研究重点应放在开发高效的递送系统以克服这一瓶颈，同时深入研究其体内代谢产物是否具有活性，以及如何利用其局部应用的潜力。

临床应用前景与展望

尽管6-羟基山柰酚-3,6-二-O-葡萄糖苷在成药性方面存在挑战，但其独特的药理活性谱，尤其是强大的抗氧化、抗光老化及美白功效，为其在特定领域的应用开辟了广阔前景。

1. 皮肤护理与化妆品领域：这是6HKDG最具现实转化潜力的应用方向。其抑制MMP-1/3和TYR的双重活性，使其成为理想的抗衰老和美白活性成分。可以预见，6HKDG将被开发成新型的护肤精华、面膜、防晒霜或祛斑霜。通过脂质体、纳米乳等透皮技术，可以有效提高其皮肤渗透性和稳定性。与传统的维生素C、熊果苷等成分相比，6HKDG可能具有更好的综合效果和更低的刺激性。

2. 心血管疾病辅助治疗：鉴于其抗氧化和血管保护作用，6HKDG有潜力作为心血管疾病的辅助治疗或预防性膳食补充剂。虽然口服生物利用度低，但通过设计成口服纳米制剂或肠溶制剂，或许能提高其系统暴露量。此外，针对急性心肌缺血-再灌注损伤，静脉注射制剂可能是一种更直接有效的给药方式。

3. 抗炎与组织保护：在炎症性肠病、关节炎等局部炎症性疾病中，6HKDG的局部给药（如灌肠、关节腔注射）可能发挥抗炎和抗氧化作用，而避免全身性副作用。

未来研究方向：
1. 深入机制研究：利用基因敲除或RNA干扰技术，在体内外模型中明确Nrf2、MMPs等关键靶点在6HKDG药理作用中的确切贡献。探索其是否影响其他重要通路，如Sirtuins、FOXO等。
2. 代谢组学与药代动力学：系统研究6HKDG在体内的代谢命运，鉴定其主要代谢产物，并评估这些代谢产物的生物活性。开发灵敏可靠的生物样品分析方法，以支持临床前和临床药代动力学研究。
3. 给药系统开发：重点研发能够显著提高6HKDG口服生物利用度或皮肤渗透性的新型递送系统，如磷脂复合物、自微乳化给药系统、可溶性微针等。
4. 结构修饰与构效关系：以6HKDG为先导，进行系统的结构修饰，如将葡萄糖基替换为其他糖基、引入甲基或乙酰基等，以期获得活性更强、稳定性更好、生物利用度更高的衍生物。
5. 毒理学评价：开展系统的急性毒性、长期毒性和生殖毒性研究，为其安全性评价提供完整数据。

结语

6-羟基山柰酚-3,6-二-O-葡萄糖苷作为一种结构独特的天然黄酮醇二糖苷，凭借其C-6位羟基化和双糖基化的特殊结构，展现出超越普通黄酮苷的卓越抗氧化活性。其作用机制并非单一，而是通过直接清除自由基、螯合金属离子，以及核心地激活Nrf2-ARE信号通路来增强内源性抗氧化防御系统，同时抑制MMP-1、MMP-3和TYR等关键效应酶，从而在抗光老化、美白、心血管保护等领域表现出显著潜力。

尽管其高极性和大分子量带来了口服生物利用度低的成药性挑战，但这并未否定其开发价值。通过创新的制剂技术、局部给药策略或结构修饰，这些障碍有望被克服。目前，对6HKDG的研究仍处于早期阶段，从基础药理到临床转化之间还有很长的路要走。未来，随着对其作用机制的深入解析、药代动力学特征的全面阐明以及高效递送系统的成功开发，6-羟基山柰酚-3,6-二-O-葡萄糖苷有望从一个有前景的天然先导化合物，逐步发展成为在皮肤健康、心血管保护等领域发挥重要作用的药物或功能性化妆品原料。对它的深入研究，不仅有助于揭示自然界中黄酮类化合物结构与活性的复杂关系，也为从传统药用植物中发现创新药物提供了宝贵的范例。