英文名: Coptisine sulfate
中文别名:
英文别名: 2,3:9,10-Bismethylenedioxyprotoberberine
Cas 号: 1198398-71-8
产品编码：BPF0140
分子式: C19H16NO8S
分子量: 418.396
来源: Quaternary alkaloid from Coptis japonica (Ranunculaceae) and many other spp., mostly in the Papaveraceae and Fumariaceae
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
40.80
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2.35
22.63
高
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是
否
是
否
有
有
2.4
否
否
是
否
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。中国传统医学的宝库中，黄连（Coptis chinensis Franch.）以其显著的清热燥湿、泻火解毒功效而闻名，其主要活性成分——原小檗碱类生物碱，一直是天然产物化学与药理学研究的热点。在众多黄连生物碱中，小檗碱（Berberine）的研究最为广泛，而与其结构相似的黄连碱（Coptisine）及其衍生物，近年来也逐渐展现出独特的药理价值，引起了学界的广泛关注。
硫酸黄连碱（Coptisine sulfate），作为一种从黄连中分离得到的异喹啉类生物碱的硫酸盐形式，其化学本质赋予了它独特的生物学特性。早期的研究主要聚焦于其广谱的抗菌活性，这与黄连的传统应用高度契合。然而，随着研究的深入，硫酸黄连碱在免疫调节领域的新角色被揭示：它被发现是一种有效的、非竞争性的吲哚胺2,3-双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）抑制剂。IDO是色氨酸-犬尿氨酸代谢通路中的关键限速酶，在肿瘤免疫逃逸、慢性感染和自身免疫性疾病中发挥着核心作用。硫酸黄连碱对IDO的抑制活性（Ki值为5.8 μM，IC50值为6.3 μM）使其从一个传统的抗菌天然产物，一跃成为具有潜在免疫治疗价值的先导化合物。
本文旨在对硫酸黄连碱进行系统性的专业综述。我们将从其化学结构与理化性质出发，追溯其植物来源与提取方法，深入探讨其在抗菌、免疫调节等方面的药理活性，并剖析其与IDO等分子靶点的相互作用机制。在此基础上，结合成药性参数与药代动力学特征，评估其作为药物先导化合物的潜力与挑战，并展望其在抗菌及肿瘤免疫治疗等领域的临床应用前景。通过这篇综述，我们期望为天然产物研究者、药物化学家及药理学家提供一个关于硫酸黄连碱的全面、深入的学术参考。
硫酸黄连碱的化学结构属于原小檗碱类生物碱，其母核为四环异喹啉骨架。与小檗碱相比，黄连碱的结构特征在于其C-2和C-3位上的亚甲二氧基环，以及C-9和C-10位上的甲氧基。在硫酸黄连碱中，黄连碱阳离子与硫酸根阴离子通过离子键结合形成盐。其分子式为C₁₉H₁₄NO₄⁺·HSO₄⁻，分子量为320.3240（以黄连碱阳离子计，实际盐的分子量更高）。
从理化性质来看，硫酸黄连碱呈现出典型的季铵生物碱特征。其LogP值为-0.1756，表明该化合物具有较低脂溶性，亲水性较强。这一特性与其分子中带正电荷的季铵氮原子密切相关。其水溶性（0.1706 mg/mL）虽然不高，但作为硫酸盐，其溶解性通常优于其游离碱形式。极性的拓扑极性表面积（TPSA）为40.8000 Ų，这一数值相对较小，暗示其具有一定的细胞膜穿透潜力，尽管其季铵结构可能会限制其被动扩散。
值得注意的是，硫酸黄连碱的血脑屏障（BBB）穿透性被评估为“高”。这对于一个季铵生物碱而言是相对罕见的特性，因为大多数季铵化合物由于极性高而难以通过血脑屏障。这一特性可能与其分子量较小、TPSA较低以及可能存在主动转运机制有关。高BBB穿透性为其在中枢神经系统疾病（如神经炎症、脑肿瘤）中的应用提供了潜在可能。此外，hERG抑制评估为“否”，表明其在心脏安全性方面风险较低，这是一个重要的成药性优势。Ames试验结果为2.4，提示其可能具有潜在的遗传毒性，这需要在后续的药物开发中予以重点关注和验证。
硫酸黄连碱的主要植物来源是毛茛科（Ranunculaceae）黄连属（Coptis）植物的根茎。其中，最常用的药用植物包括黄连（C. chinensis）、三角叶黄连（C. deltoidea）和云连（C. teeta）。这些植物在中国、日本及东南亚地区广泛分布和栽培。此外，在黄藤（Fibraurea recisa）等其他植物中也发现有黄连碱的存在。
黄连中生物碱的含量因品种、产地、采收季节和加工方法而异。通常，黄连根茎中总生物碱含量可达10%以上，其中小檗碱含量最高（约5-8%），而黄连碱的含量相对较低，约为0.5-2%。因此，从黄连中高效提取和纯化硫酸黄连碱需要精细的工艺。
传统的提取方法主要基于生物碱的酸碱性质。其一般流程如下：
1. 提取：将干燥的黄连根茎粉碎，用酸性水溶液（如0.5-1%的硫酸或盐酸）或醇类溶剂（如甲醇、乙醇）进行回流提取或渗漉提取。酸性条件有助于将生物碱从植物组织中溶出并形成盐。
2. 纯化：提取液浓缩后，用碱（如氨水、石灰水）调节pH至碱性，使生物碱游离析出。沉淀物经过滤收集，即为总生物碱粗品。
3. 分离：总生物碱中主要包含小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱等。由于这些生物碱结构相似，分离难度较大。常用的分离方法包括：
* 柱色谱法：使用硅胶柱色谱、氧化铝柱色谱或高效液相色谱（HPLC）进行分离。以不同比例的氯仿-甲醇-氨水等溶剂系统进行梯度洗脱，可逐步分离出黄连碱。
* 制备型薄层色谱：适用于小量样品的快速分离。
* 高速逆流色谱（HSCCC）：一种高效的液-液分配色谱技术，特别适用于分离结构相似的天然产物，近年来被成功应用于黄连碱的分离纯化。
4. 成盐：分离得到的黄连碱游离碱，可与硫酸反应生成硫酸黄连碱。通过重结晶等步骤可获得高纯度的硫酸黄连碱晶体。
现代提取技术，如超临界流体萃取（SFE）、微波辅助提取（MAE）和超声波辅助提取（UAE），也被研究用于提高黄连碱的提取效率和纯度。这些方法通常具有提取时间短、溶剂用量少、环境友好等优点，但成本相对较高。总体而言，建立高效、环保、可工业化的硫酸黄连碱提取纯化工艺，是其后续研究和应用的基础。
硫酸黄连碱的药理活性研究涵盖了从传统抗菌作用到现代免疫调节功能的广泛领域。
作为黄连的主要成分之一，硫酸黄连碱继承了黄连广谱抗菌的特性。研究表明，其对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现出抑制作用。其抗菌机制可能涉及多个靶点，包括抑制细菌DNA旋转酶（GyrA、GyrB）、拓扑异构酶IV（ParC、ParE）、细胞分裂蛋白FtsZ、脂肪酸合成酶FabI、二氢叶酸还原酶DHFR以及影响细菌细胞壁合成（如PBP2a，由MecA编码）和真菌细胞膜麦角固醇合成（如Erg11/CYP51）等。这种多靶点作用模式使得细菌难以产生耐药性，是天然抗菌药物的优势所在。
然而，需要注意的是，硫酸黄连碱的抗菌活性通常弱于小檗碱。这可能与其结构差异导致的细胞膜穿透能力或与靶点结合亲和力的不同有关。尽管如此，其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药菌株的活性研究，仍使其成为开发新型抗菌药物的候选分子之一。
硫酸黄连碱最引人注目的药理活性是其作为IDO抑制剂的作用。IDO是一种含血红素的酶，催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢。在肿瘤微环境中，IDO的过度表达导致局部色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代谢产物积累，从而抑制效应T细胞的功能，并促进调节性T细胞（Treg）的分化，形成免疫抑制状态，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。
硫酸黄连碱被鉴定为一种有效的、非竞争性的IDO抑制剂，其Ki值为5.8 μM，IC50值为6.3 μM。非竞争性抑制意味着它不与色氨酸竞争IDO的活性中心，而是结合在酶的其他位点，通过变构调节或干扰辅因子（如血红素）的功能来抑制酶活性。这一机制使其在色氨酸浓度变化时仍能保持稳定的抑制效果。通过抑制IDO活性，硫酸黄连碱能够逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，恢复T细胞的增殖和功能，从而增强机体的抗肿瘤免疫应答。
除了抗菌和IDO抑制活性外，硫酸黄连碱还显示出其他多种药理作用：
* 抗炎作用：通过抑制NF-κB等炎症信号通路，减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的产生。
* 抗氧化作用：其异喹啉结构赋予其一定的自由基清除能力。
* 抗病毒作用：部分研究提示其对某些病毒（如流感病毒）具有抑制作用。
* 降血糖和调血脂作用：与黄连的其他生物碱类似，可能通过AMPK等通路改善代谢紊乱。
硫酸黄连碱的药理活性源于其与多种生物大分子的相互作用。其作用机制可从以下几个方面进行深入剖析。
硫酸黄连碱作为非竞争性IDO抑制剂，其作用机制与竞争性抑制剂（如1-甲基色氨酸，1-MT）截然不同。研究表明，硫酸黄连碱可能通过与IDO蛋白的特定区域结合，诱导酶构象变化，从而影响其催化活性。具体而言，它可能干扰IDO与血红素辅基的结合，或阻碍电子传递过程，最终抑制色氨酸的氧化裂解。这种非竞争性机制的优势在于，即使在肿瘤微环境中色氨酸浓度升高的情况下，也能维持有效的抑制作用。分子对接和动力学模拟研究正在揭示其精确的结合位点和作用模式，为基于结构的药物设计提供了重要线索。
硫酸黄连碱的抗菌作用并非单一靶点，而是作用于细菌的多个关键生命过程：
* 抑制DNA复制：通过抑制DNA旋转酶（GyrA/GyrB）和拓扑异构酶IV（ParC/ParE），阻碍细菌DNA的超螺旋化和解链，从而抑制DNA复制和转录。
* 抑制细胞分裂：与FtsZ蛋白结合，干扰Z环的形成，从而抑制细菌细胞分裂。
* 抑制脂肪酸合成：抑制FabI（烯酰-ACP还原酶），阻断细菌脂肪酸合成这一必需的代谢途径。
* 抑制叶酸合成：抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），干扰叶酸代谢，进而影响核酸合成。
* 影响细胞壁和细胞膜：对MRSA的MecA基因产物PBP2a的抑制，可恢复β-内酰胺类抗生素的敏感性。对真菌ERG11的抑制，则干扰麦角固醇的合成，破坏细胞膜完整性。
这种多靶点作用模式是天然产物的一大特点，也是其不易产生耐药性的重要原因。
除了IDO和抗菌靶点，硫酸黄连碱还可能与其他信号通路蛋白相互作用，从而发挥抗炎、抗肿瘤等作用。例如，它可能通过抑制NF-κB的活化，下调COX-2、iNOS等炎症相关酶的表达。此外，其对AMPK的激活作用，可能介导了其改善糖脂代谢的效应。这些多样化的靶点相互作用，共同构成了硫酸黄连碱复杂的药理网络。
将硫酸黄连碱从实验室研究推向临床应用，必须对其成药性进行严格评估。其理化性质和初步的药代动力学特征提供了重要的参考。
目前关于硫酸黄连碱药代动力学的专门研究相对有限，但可以参考黄连碱及其类似物（如小檗碱）的数据进行推断：
* 吸收：口服吸收差是季铵生物碱的普遍问题。小檗碱的口服生物利用度极低（<5%），黄连碱预计也面临同样挑战。其吸收可能主要发生在肠道，并受到P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体的限制。
* 分布：尽管口服吸收差，但硫酸黄连碱被评估为高BBB穿透性，提示其可能通过载体介导的转运进入中枢神经系统。这为其治疗脑部疾病（如胶质母细胞瘤）提供了可能性。其分布容积可能较大。
* 代谢：主要代谢途径可能包括在肝脏和肠道中的去甲基化、葡萄糖醛酸结合和硫酸结合。CYP450酶可能参与其氧化代谢。
* 排泄：主要以原形或代谢产物的形式通过胆汁和尿液排泄。
鉴于其口服吸收差和潜在的遗传毒性，改善硫酸黄连碱成药性的策略包括：
* 结构修饰：在保留IDO抑制活性的前提下，对季铵氮原子或芳香环进行修饰，以降低极性、提高口服吸收，并消除遗传毒性。例如，制备前药或设计非季铵化的类似物。
* 新剂型开发：利用纳米技术（如脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒）或磷脂复合物技术，提高其口服生物利用度。开发注射剂、透皮贴剂或肺部吸入制剂，以绕过口服吸收障碍。
* 联合用药：与P-gp抑制剂联用，以提高其细胞内浓度。在抗菌应用中，与β-内酰胺类抗生素联用，以克服MRSA耐药性。
基于其独特的药理活性，硫酸黄连碱在以下几个领域展现出令人期待的临床应用前景。
硫酸黄连碱作为IDO抑制剂，其最直接的应用前景是作为肿瘤免疫治疗的辅助药物。IDO抑制剂是当前癌症免疫治疗的研究热点，旨在解除肿瘤微环境中的免疫抑制，增强免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的疗效。与处于临床试验阶段的竞争性IDO抑制剂（如Epacadostat）相比，硫酸黄连碱的非竞争性抑制机制可能提供不同的治疗优势，例如在色氨酸水平波动时效果更稳定。未来研究应聚焦于：
* 体内抗肿瘤活性验证：在多种小鼠肿瘤模型（如黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌）中，单独或联合PD-1抗体评估其抗肿瘤效果。
* 与化疗或放疗的联合应用：探索其与常规治疗手段的协同作用。
* 安全性评估：鉴于其潜在的遗传毒性，需进行严格的长期毒性研究，并探索低毒性的结构类似物。
面对日益严峻的细菌耐药性问题，硫酸黄连碱的多靶点抗菌机制使其成为开发新型抗菌药物的候选。特别是其对MRSA的活性，以及可能逆转β-内酰胺耐药性的能力，具有重要的临床价值。未来研究方向包括：
* 优化抗菌活性：通过结构修饰，提高其对特定耐药菌（如MRSA、耐碳青霉烯类肠杆菌）的抗菌效价。
* 开发局部用药：鉴于口服吸收差，可优先开发用于皮肤感染、口腔感染或眼部感染的局部制剂（如软膏、滴眼液）。
* 抗真菌应用：其对ERG11的抑制作用，提示其在治疗念珠菌等真菌感染方面也有潜力。
硫酸黄连碱的高BBB穿透性为其在中枢神经系统疾病中的应用打开了大门。IDO在神经炎症中扮演重要角色，其过度激活与阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症和多发性硬化症等疾病相关。抑制中枢IDO活性可能减轻神经炎症，改善认知功能。因此，硫酸黄连碱有望被开发为治疗神经退行性疾病和精神疾病的候选药物。然而，这需要首先解决其口服生物利用度低的问题，并确保其在中枢的浓度足以产生疗效且无神经毒性。
硫酸黄连碱，这一源自传统中药黄连的天然生物碱，正经历着从传统抗菌药物向现代免疫调节剂的角色转变。其作为非竞争性IDO抑制剂的发现，为其赋予了全新的科学内涵和临床开发价值。本文系统综述了其化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征。
尽管硫酸黄连碱在抗菌和免疫调节方面展现出令人瞩目的潜力，但其成药性挑战同样不容忽视，尤其是口服吸收差和潜在的遗传毒性问题。未来的研究需在深入阐明其作用机制（特别是IDO抑制的精确结构基础）的同时，大力开展药物化学和药剂学方面的创新研究，通过结构修饰和新剂型开发来克服这些障碍。我们有理由相信，随着研究的不断深入，硫酸黄连碱或其衍生物有望在肿瘤免疫治疗、抗耐药菌感染以及中枢神经系统疾病治疗等领域，从实验室的“潜力股”转化为临床上的“新武器”，为人类健康事业做出贡献。对这类天然产物的深入研究，也再次印证了传统医学智慧与现代药物科学结合的巨大潜力。
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