英文名: 13-Methylberberine
中文别名: 13-甲基小檗碱氯化物
英文别名: 13-Methylberberine chloride
Cas 号: 54260-72-9
产品编码：BP3676
分子式: C₂₁H₂₀ClNO₄
分子量: 385.844
来源:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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13-甲基小檗碱的HPLC图谱

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13-甲基小檗碱：从传统草药到现代多靶点候选药物的探索

1. 概述

13-甲基小檗碱（13-Methylberberine， CAS号：54260-72-9）是一种天然存在的异喹啉类生物碱，属于小檗碱（Berberine）的甲基化衍生物。作为黄连（Coptis chinensis）等毛茛科植物的活性成分之一，它继承了小檗碱家族广泛的生物活性谱，同时在特定药理作用上展现出独特的潜力。近年来，随着天然产物化学和分子药理学的深入发展，13-甲基小檗碱因其在代谢性疾病、免疫调节及抗炎领域的显著活性而备受关注。现有研究揭示，它不仅具有显著的抗脂肪生成作用，有望成为抗肥胖药物的候选分子，还能通过诱导白细胞介素-12（IL-12）的分泌，在肿瘤、感染性疾病和气道炎症的免疫治疗中发挥作用。更引人注目的是，在脓毒症小鼠模型中，它能够通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）来降低循环中高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的水平，从而提高生存率。这些发现使其从一个传统的植物化学成分，转变为具有明确分子靶点和清晰作用机制的现代多靶点候选药物分子，为开发治疗糖尿病、肥胖及其并发症的新型疗法提供了新的思路。

2. 化学结构与理化性质

13-甲基小檗碱的分子式为 C21H20ClNO4，分子量为 385.8440 g/mol。其化学结构基于异喹啉鎓阳离子骨架，是典型的小檗碱类生物碱。从SMILES表示式（COc1ccc2c(C)c3[n+](cc2c1OC)CCc1cc2c(cc1-3)OCO2.[Cl-]）可以解析出其核心特征：一个季铵盐氮原子（带正电），连接有多个甲氧基（-OCH3）和亚甲二氧基（-OCH2O-）取代的芳香环系统，并在第13位有一个甲基取代基（-CH3）。这个甲基的引入，相较于原型小檗碱，可能改变了分子的空间构象、电子分布和与靶点蛋白的结合模式，从而影响其理化性质和生物活性。

从成药性参数分析，其计算分子量（MW）约为350.39 g/mol，符合Lipinski五规则中分子量小于500 Da的要求。其拓扑极性表面积（TPSA）为 40.80 Ų，数值较低，预示着该分子具有较好的膜渗透性。脂水分配系数（LogP）约为 0.30，表明该化合物亲脂性适中，偏向于亲水性，这与其季铵盐结构部分亲水有关。水溶解度参数为0.1853（单位可能为mg/mL或log mol/L，需结合上下文，通常表示溶解性一般但可接受）。关键的渗透性指标显示，其Caco-2细胞渗透性值为16.9987（通常为表观渗透系数Papp × 10⁻⁶ cm/s的数量级），提示其具有良好的肠道吸收潜力。更值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性被预测为“高”，这意味着13-甲基小檗碱有可能作用于中枢神经系统相关的靶点，为治疗神经炎症或代谢中枢调控相关的疾病提供了可能。这些理化性质为其后续的体内药效学和药代动力学研究奠定了基础。

3. 植物来源与传统应用

13-甲基小檗碱主要来源于传统中药黄连（Chinese Goldthread），学名 Coptis chinensis Franch.，属于毛茛科（Ranunculaceae）。黄连以其根茎入药，味极苦，性寒，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒之功效，在中医临床已有上千年的应用历史。经典方剂如“黄连解毒汤”、“葛根芩连汤”等均以其为主药，用于治疗湿热痞满、呕吐吞酸、泻痢、黄疸、高热神昏、心火亢盛、心烦不寐、血热吐衄、目赤、牙痛、消渴、痈肿疔疮等症。

现代植物化学研究证实，黄连富含多种异喹啉生物碱，其中以小檗碱（berberine）含量最高，而13-甲基小檗碱是其重要的衍生物之一。传统上，黄连“清热”和“治消渴”（类似于现代医学的糖尿病及相关代谢综合征）的功效，很可能与其所含的生物碱类成分调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗和抗炎作用密切相关。因此，对13-甲基小檗碱的深入研究，实质上是从现代科学的角度，对黄连传统药用功效中特定活性成分的“解码”和“精炼”，是中药现代化和天然药物研发的典型路径。

4. 药理活性与作用机制

13-甲基小檗碱的药理活性广泛，其核心机制涉及对多个关键信号通路和分子靶点的调控。现有靶点信息指向其在抗糖尿病领域的核心作用网络，涉及胰岛素信号通路和葡萄糖代谢的多个环节：

1. 直接靶点与胰岛素分泌/信号通路：

   • GCK（葡萄糖激酶）：是葡萄糖代谢的限速酶，主要存在于肝脏和胰腺β细胞。在β细胞中，GCK感知血糖水平，催化葡萄糖磷酸化，进而促进ATP生成和胰岛素分泌。13-甲基小檗碱可能通过调节GCK活性，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。
   • INS（胰岛素）：作为一个靶点条目，可能意味着13-甲基小檗碱能影响胰岛素的合成、分泌或其受体后信号。结合其抗糖尿病活性，它很可能通过保护β细胞功能或改善外周组织对胰岛素的敏感性来间接或直接调节胰岛素水平。
   • IRS1（胰岛素受体底物1）：是胰岛素信号转导的关键接头蛋白。胰岛素与受体结合后，激活的受体磷酸化IRS1，进而启动PI3K/Akt和MAPK等下游通路。13-甲基小檗碱可能通过增强IRS1的酪氨酸磷酸化或减少其丝氨酸磷酸化（一种导致胰岛素抵抗的修饰），来改善胰岛素信号传导。

2. 外周组织糖脂代谢调节：

   • PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）：是脂肪细胞分化和脂质代谢的核心调控因子，也是噻唑烷二酮类（TZDs）抗糖尿病药物的靶点。13-甲基小檗碱对PPARG的调节可能是其发挥“抗脂肪生成”作用的核心。研究显示它对3T3-L1前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化有抑制作用，这很可能通过拮抗或调节PPARG的转录活性来实现，从而减少脂肪堆积，改善胰岛素敏感性。
   • SLC2A4（葡萄糖转运蛋白4，GLUT4）：是胰岛素依赖的葡萄糖转运蛋白，主要存在于肌肉和脂肪组织。胰岛素信号通过Akt通路促进GLUT4向细胞膜转位，加速葡萄糖摄取。13-甲基小檗碱可能通过增强胰岛素信号或直接作用于GLUT4的表达与转位，提高外周组织对葡萄糖的利用。

3. AMPK通路与多效性：
   除了上述与糖尿病直接相关的靶点，13-甲基小檗碱还能激活AMPK。AMPK是细胞的能量感受器，被激活后可促进脂肪酸氧化、葡萄糖摄取，并抑制脂肪和胆固醇的合成。在脓毒症模型中，其通过AMPK依赖的途径降低促炎介质HMGB1，展现了强大的抗炎和器官保护作用。此外，诱导IL-12产生的能力，表明它能促进Th1型免疫反应，这对于对抗细胞内病原体感染和增强抗肿瘤免疫监视具有重要意义。

机制整合与疾病关联：
综上所述，13-甲基小檗碱的抗糖尿病作用是一个多靶点、多通路协同的结果。它可能通过保护/促进胰岛素分泌（作用于β细胞的GCK/INS）、改善胰岛素信号传导（增强IRS1功能）、抑制脂肪过度生成（调节PPARG） 以及增强外周葡萄糖摄取（上调SLC2A4） 等多个层面，综合改善糖代谢紊乱和胰岛素抵抗。同时，其激活AMPK和调节免疫（IL-12）的能力，使其不仅能控制血糖，还能对抗糖尿病常伴随的慢性低度炎症、脂代谢异常，甚至潜在的感染风险，体现了“多病共治”的潜力。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，我们可以对13-甲基小檗碱作为口服候选药物的潜力进行初步评估，并结合Lipinski五规则（Rule of Five, Ro5）进行分析：

1. Lipinski五规则符合性：

   • 分子量（MW）：350.39 Da < 500 Da，符合。
   • 脂水分配系数（LogP）：0.30 < 5，符合。
   • 氢键供体（HBD）数：从结构式推断，其季铵盐形式下，可旋转的H供体较少（可能主要来自未显示的结晶水或盐形式的影响，但母核上H供体有限），预计少于5个，可能符合。
   • 氢键受体（HBA）数：分子中含有多个氧原子（甲氧基、亚甲二氧基），HBA数可能大于10，超过了Ro5建议的≤10。这是许多天然产物（包括小檗碱）常见的特点，不一定完全妨碍口服吸收，但可能影响渗透性。
   • 总结：13-甲基小檗碱基本符合Ro5（可能违反HBA一项），提示其具有成为口服药物的较好化学基础。

2. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）关键参数：

   • 吸收：TPSA（40.8 Ų）较低，Caco-2渗透性（16.9987）数值较高，Peff（人体有效渗透性）为2.8460 cm/s × 10⁻⁴（该数值范围通常表明中等至良好的渗透性），这些数据强烈支持其具有良好的肠道吸收潜力。
   • 分布：BBB穿透性预测为“高”，这是一个显著优势，意味着药物可能进入中枢发挥作用（如调节下丘脑能量代谢中枢）。血浆蛋白结合率（PPB）为31.54%，属于低到中度结合，预示着有较高比例的游离药物可用于发挥药理作用。
   • 代谢与毒性：
     • Ames试验：值为2.4（通常结果表示为阳性/阴性或回复突变菌落数，此处数值需谨慎解读，可能指示在特定条件下有致突变信号，需实验验证）。
     • 染色体畸变：提示“有”风险，这是一个需要高度关注的潜在遗传毒性信号，是药物开发中必须彻底评估和排除的关键安全性问题。
     • hERG抑制：预测为“否”，降低了引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室速的风险，心脏安全性较好。
     • 其他毒性：显示有光毒性和呼吸致敏潜力，但无血清肝酶（ALT/AST/GGT/ALK）升高的提示。
   • 合成可及性：Syn_Accessibility为3.0324（通常分值越低越易合成），提示其合成可能有一定挑战，但鉴于其天然来源，初期可通过提取纯化获得。

成药性综合评估：
13-甲基小檗碱在吸收和分布方面表现出优异的性质（良好的口服吸收潜力、高BBB穿透性、低血浆蛋白结合），其化学结构也基本满足类药性规则。然而，其潜在的遗传毒性（染色体畸变）和光毒性风险是推进其临床前开发的主要障碍，必须在后续研究中通过更完善的体外和体内实验予以明确和评估。此外，较高的氢键受体数可能影响其绝对生物利用度，需要通过制剂技术（如制成盐、使用吸收促进剂、纳米制剂等）进行优化。

6. 研究现状与应用前景

目前，对13-甲基小檗碱的研究尚处于临床前阶段，主要集中在药理活性发现和作用机制探索层面。现有证据已充分展示了其在代谢性疾病（抗肥胖、抗糖尿病）、脓毒症和免疫调节方面的应用前景。作为小檗碱的衍生物，它有望在保留小檗碱广谱益处的同时，通过特定的结构修饰（13位甲基化）获得更强的靶向性或更优的药代动力学特性。

未来研究方向可能集中在以下几个层面：
1. 深入机制研究：利用基因敲除、共结晶等技术，精确阐明其与PPARG、GCK等靶点的相互作用模式；系统研究其AMPK激活和IL-12诱导的上游信号网络。
2. 全面的临床前开发：首要任务是开展规范的安全性评价，特别是针对其警示的遗传毒性和光毒性，进行深入的机理研究和体内外验证。同时，需完成系统的药代动力学研究（吸收、分布、代谢、排泄），明确其在不同动物模型体内的命运。
3. 结构优化与药物化学：鉴于其潜在的毒性风险和可优化的物化性质，可对其进行结构修饰，旨在保留核心药效团的同时，降低毒性、提高选择性或改善药代特性（如提高代谢稳定性）。
4. 适应症拓展与联合用药：探索其在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病以及作为肿瘤免疫治疗佐剂的可能性。同时，研究其与现有降糖药或免疫调节剂的联合用药效果。
5. 中药现代化阐释：从分子水平进一步阐释黄连“清热泻火”、“治消渴”科学内涵，为黄连及其复方的二次开发和精准应用提供依据。

总之，13-甲基小檗碱是一个极具吸引力的天然产物先导化合物。它架起了传统中药智慧与现代分子医学之间的桥梁。尽管通往新药的道路上面临着安全性等方面的挑战，但其明确的多靶点作用机制和良好的成药性基础，使其在开发用于治疗2型糖尿病、肥胖及其相关代谢炎症综合征的创新药物方面，拥有令人期待的前景。未来的研究需要在严谨的科学规范下，平衡其疗效与风险，推动这一古老植物分子焕发新的治疗活力。