格兰地新

产品名称: 格兰地新
英文名: Groenlandicine
中文别名: 黄连素杂质2; 四去氢碎叶紫堇碱
英文别名: Dehydrocheilanthifoline; Berberine Impurity 2
Cas 号: 38691-95-1
产品编码:BP3171
分子式: C₁₉H₁₆NO₄+
分子量: 322.339
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

阿尔茨海默症、糖尿病及其并发症、恶性肿瘤等疾病是当今全球公共卫生领域的重大挑战，其发病机制复杂，现有治疗手段常存在疗效有限、副作用明显或易产生耐药性等问题。因此，从天然产物中寻找结构新颖、多靶点、低毒性的先导化合物，已成为新药研发的重要策略之一。原小檗碱类生物碱是一类广泛存在于多种药用植物中的异喹啉类化合物，具有抗菌、抗炎、降糖、抗肿瘤及神经保护等多种药理活性，如小檗碱（Berberine）已得到深入研究与应用。格兰地新（Groenlandicine），作为原小檗碱家族的一员，近年来因其在胆碱酯酶抑制、β-分泌酶（BACE1）抑制、抗糖基化、抗氧化及抗肿瘤等多方面的显著活性而备受关注。其CAS号为38691-95-1，分子量为322.34，是一种具有潜在多靶点治疗价值的天然小分子化合物。本文旨在系统综述格兰地新的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其在骨肉瘤、阿尔茨海默症和糖尿病等相关疾病中的应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

格兰地新是一种四氢原小檗碱型生物碱，其化学名称为5,8,13,13a-四氢-6H-二苯并[a,g]喹嗪-2,3,9,10-四醇。其核心结构由两个苯环（A环和D环）与一个二氢异喹啉环体系（B环和C环）稠合而成，属于异喹啉生物碱的衍生物。与经典的原小檗碱（如小檗碱）相比，格兰地新的C环处于部分饱和状态（5,8,13,13a-四氢），这使得其分子刚性降低，构象具有一定灵活性，可能影响其与不同靶点的结合模式。

从理化性质分析，格兰地新的分子量为322.3400，拓扑极性表面积（TPSA）为51.8000 Ų，表明其分子中含有多个极性基团（主要是四个羟基），这赋予其一定的亲水性。其计算LogP值为0.2605，预测水溶性为0.3794 mg/mL，这些参数综合显示格兰地新属于亲水性较强的生物碱，有利于其在生物体内的溶解和分布。特别值得注意的是，其血脑屏障透过性预测为“高”，这对于其作用于中枢神经系统靶点（如治疗阿尔茨海默症所需的AChE和BACE1）至关重要，是其作为神经保护剂候选化合物的显著优势。此外，初步的成药性风险评估显示，其hERG抑制预测为“否”，提示其引发心脏QT间期延长相关心律失常的风险较低；Ames试验值为2.4，表明其致突变风险需在后续实验中进一步确认，但初步数据尚可接受。这些理化与初步安全性质为格兰地新的进一步开发奠定了基础。

植物来源与提取方法

格兰地新主要从罂粟科（Papaveraceae）白屈菜属（Chelidonium）和绿绒蒿属（Meconopsis）等植物中分离得到。其中，白屈菜（Chelidonium majus L.），又称地锦草，是其主要来源之一。该植物在传统医学中常用于治疗肝炎、疣、胃痛及皮肤病，其富含多种异喹啉生物碱，除格兰地新外，还包括小檗碱、白屈菜红碱、血根碱等。此外，在一些绿绒蒿属植物中也检测到该成分的存在。

格兰地新的提取分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的植物材料（如全草）粉碎，用适当的有机溶剂（如甲醇、乙醇或酸化甲醇）进行浸提或回流提取，以将生物碱成分充分溶出。提取液经浓缩后得到总生物碱浸膏。随后，利用酸水-碱化-有机溶剂萃取法进行初步富集：将浸膏溶于稀酸水（如1-2%盐酸或醋酸），使生物碱成盐溶解，过滤除去酸不溶性杂质；然后碱化水相（常用氨水或氢氧化钠溶液）至碱性，使生物碱游离析出，再用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂进行萃取，得到总生物碱部分。

进一步的纯化依赖于各种色谱技术。常采用硅胶柱色谱，以氯仿-甲醇或二氯甲烷-甲醇等梯度洗脱系统进行粗分。富含格兰地新的流份再经过反复硅胶柱层析、制备薄层色谱（PTLC）或高效液相色谱（HPLC，常使用反相C18柱，以甲醇-水或乙腈-水系统，有时加入少量缓冲盐如三氟乙酸）进行精细分离与纯化。其结构的鉴定则通过现代波谱学技术完成，包括质谱（MS）确定分子量，核磁共振氢谱（¹H NMR）和碳谱（¹³C NMR）解析其平面及立体结构，并与文献数据对照确认。随着分离技术的发展，高速逆流色谱（HSCCC）等液-液分配色谱技术也因其高回收率和避免固体吸附剂不可逆吸附的优点，被应用于该类生物碱的高效制备。

药理活性研究

格兰地新展现出多样化的药理活性，主要聚焦于神经保护、抗糖尿病并发症及抗肿瘤三大领域。

1. 神经保护与抗阿尔茨海默症活性：
格兰地新是有效的胆碱酯酶双重抑制剂，对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为0.54 μM和3.32 μM。抑制AChE可减少乙酰胆碱（ACh）的水解，提高突触间隙ACh水平，从而改善阿尔茨海默症患者的认知功能障碍。同时，其对BACE1（β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1）的非竞争性抑制（IC₅₀ = 19.68 μM， Ki = 21.2 μM）尤为引人注目。BACE1是生成β-淀粉样蛋白（Aβ）的关键限速酶，Aβ的聚集和沉积是阿尔茨海默症病理的核心环节。格兰地新能同时作用于胆碱能系统和Aβ生成通路，体现了多靶点干预阿尔茨海默症病理进程的潜力。

2. 抗糖尿病并发症活性：
糖尿病并发症，如白内障和神经病变，与晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累和氧化应激密切相关。格兰地新在体外表现出对醛糖还原酶（AR）的抑制活性，对大鼠晶状体醛糖还原酶（RLAR）和人重组醛糖还原酶（HRAR）的IC₅₀分别为140.1 μM和154.2 μM。AR是多元醇通路的关键酶，其过度激活导致山梨醇积累，引发渗透压和氧化应激损伤，是糖尿病性白内障和神经病变的重要机制。此外，格兰地新还能有效抑制总活性氧（ROS）的生成（IC₅₀ = 51.78 μM），其抗氧化能力有助于减轻糖尿病状态下的氧化损伤。

3. 抗肿瘤活性：
研究显示，格兰地新对骨肉瘤细胞具有显著的抗增殖和促凋亡作用。它能以剂量依赖性的方式抑制骨肉瘤细胞的活力，并诱导细胞发生凋亡，表现为 caspase 级联反应的激活、凋亡相关蛋白表达的改变等。更值得注意的是，格兰地新与临床常用化疗药物顺铂（Cisplatin）联合应用时，表现出协同抑制肿瘤生长的效应。这种协同作用可能源于格兰地新通过不同通路增强了顺铂的细胞毒性，或逆转了肿瘤细胞的耐药性，为骨肉瘤的联合化疗提供了新的思路。

作用机制与分子靶点

格兰地新的多药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用，其作用机制网络复杂且具有协同性。

1. 阿尔茨海默症相关靶点：
* 胆碱酯酶（AChE/BChE）： 作为竞争性或混合型抑制剂，格兰地新通过其分子结构中的芳香环和氮原子与酶活性中心的催化三联体或外周阴离子位点结合，阻碍底物ACh进入并水解。
* β-分泌酶（BACE1）： 格兰地新以非竞争性方式抑制BACE1，意味着它不直接与底物竞争酶的活性中心，而是结合在酶的其他位点（变构位点），引起酶构象改变，从而降低其催化效率。这种抑制模式可能更具选择性，且不易因底物浓度升高而减弱。
* 抗氧化与抗炎通路： 其抑制ROS生成的能力，可能通过激活Nrf2/ARE等内源性抗氧化通路，或直接清除自由基实现。氧化应激和神经炎症是阿尔茨海默症的重要助推因素，此活性有助于保护神经元。

2. 糖尿病并发症相关靶点：
* 醛糖还原酶（AR）： 格兰地新可能通过其分子中的酚羟基与AR活性中心的氨基酸残基（如Tyr48、His110、Trp111）形成氢键或疏水相互作用，从而抑制NADPH与酶的結合或底物的转化，阻断多元醇通路。
* AGEs形成与ROS： 其抗氧化活性直接对抗高糖诱导的氧化应激，同时可能通过捕获活性羰基物种间接抑制AGEs的形成。

3. 抗肿瘤作用机制：
在骨肉瘤中，格兰地新诱导凋亡的机制可能涉及：
* 线粒体通路： 诱导线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活caspase-9和caspase-3。
* 死亡受体通路： 可能上调Fas或TRAIL受体表达。
* 细胞周期阻滞： 可能将细胞阻滞在特定的细胞周期检查点（如G1期或G2/M期）。
* 与顺铂的协同： 具体协同机制有待阐明，可能包括格兰地新抑制了肿瘤细胞的DNA修复能力、增强了顺铂诱导的DNA损伤、或调节了凋亡抑制蛋白（如Bcl-2家族）的表达。

4. 潜在的心血管靶点关联性分析：
尽管现有药理研究未直接报道格兰地新对心律失常的作用，但根据其结构类似物（某些异喹啉生物碱）的已知信息，以及提供的相关心律失常靶点列表（如KCNH2 (hERG)、KCNQ1、SCN5A、CACNA1C等），在未来的深入开发中需予以关注。虽然其hERG抑制预测为阴性，但鉴于离子通道的复杂性和种属差异性，仍需通过实验验证其对心脏各离子通道（钠、钾、钙通道）的具体影响，以全面评估其心脏安全性。其与胆碱能受体（如CHRM2）的相互作用也可能间接影响心脏自主神经调节。

成药性评价与药代动力学

基于计算和初步实验数据，格兰地新展现出一定的成药潜力，但其全面的药代动力学（PK）特征仍需系统研究。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测与挑战：
* 吸收： 其中等LogP值和极性表面积提示其可能具有中等口服生物利用度。亲水性可能有利于其在胃肠道的溶解，但过强的极性和分子中的氢键供受体也可能限制其被动跨膜扩散。可能需要研究其制剂学策略（如制成盐、使用吸收促进剂或纳米制剂）以提高口服吸收。
* 分布： 预测的高血脑屏障透过性是其治疗中枢神经系统疾病的巨大优势，有望使药物在脑内达到有效浓度。其分布容积和组织特异性有待体内实验确认。
* 代谢： 作为含有酚羟基和四氢异喹啉结构的化合物，格兰地新很可能在体内经历广泛的代谢，包括I相代谢（如CYP450酶系的氧化、去甲基化）和II相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。明确其主要代谢酶、代谢产物及活性是后续研究的关键。
* 排泄： 预计主要通过肾脏（原型或代谢物）和/或胆汁排泄。

2. 安全性初步评估：
* 心脏毒性： 计算预测不抑制hERG通道，这是一个积极信号，但需通过体外hERG钾电流实验和体内心电图监测来最终确认。
* 遗传毒性： Ames试验值（2.4）提示在特定条件下有致突变信号，需通过更全面的遗传毒性测试（如微核试验、染色体畸变试验）进行风险评估。
* 急性与亚慢性毒性： 需要系统的动物毒性研究来确定其最大耐受剂量、靶器官毒性及可逆性。

3. 药物相互作用潜力：
若格兰地新是CYP450酶或转运体（如P-gp）的底物或抑制剂，则可能与合用药发生相互作用，这需要在研发早期进行考察。

目前，关于格兰地新系统的体内药代动力学研究（如在大鼠或小鼠中的血浆浓度-时间曲线、绝对生物利用度、组织分布、半衰期等）公开报道尚少，这是将其推向临床应用前必须填补的知识空白。

临床应用前景与展望

格兰地新作为一种多靶点天然产物，在多个疾病领域具有广阔的开发前景，但也面临诸多挑战。

1. 潜在治疗领域：
* 阿尔茨海默症（AD）： 其双重胆碱酯酶抑制和BACE1抑制特性，使其有望开发成为新型AD治疗药物，尤其适用于轻中度患者。与现有单一靶点药物（如多奈哌齐）相比，可能具有更好的症状改善和疾病修饰潜力。可探索其与NMDA受体拮抗剂（如美金刚）的联合用药。
* 糖尿病并发症： 针对糖尿病性白内障和神经病变，其AR抑制和抗氧化活性提供了治疗 rationale。可考虑开发局部给药剂型（如滴眼液）用于白内障，或口服制剂用于神经病变。
* 骨肉瘤辅助治疗： 其与顺铂的协同抗肿瘤效应，为骨肉瘤化疗提供了增效减毒的联合方案。可深入研究其逆转化疗耐药的具体机制，并探索其在其他肿瘤类型中的应用。
* 其他： 基于其抗氧化和抗炎特性，其在其他与氧化应激相关的疾病（如缺血再灌注损伤、某些炎症性疾病）中也可能有应用价值。

2. 开发策略与挑战：
* 结构优化： 以其为先导化合物，进行合理的结构修饰（如对酚羟基进行酯化、醚化，或对饱和环进行改造），旨在提高活性（特别是对BACE1和AR的效价）、改善药代性质（如提高代谢稳定性、优化口服生物利用度）并降低潜在毒性（如进一步确保心脏安全）。
* 制剂开发： 针对其水溶性和稳定性特点，开发适合的给药系统，如用于脑靶向的纳米粒、脂质体，或提高口服吸收的固体分散体、自微乳等。
* 多靶点协同机制深化： 利用系统药理学、网络药理学和蛋白质组学等方法，全面揭示其“多成分-多靶点-多通路”的作用网络，明确其发挥治疗作用的核心靶标群。
* 临床前与临床研究： 必须完成系统的临床前药效学（在更接近疾病的动物模型上）、药代动力学和安全性评价。其后，才能有序推进临床试验，验证其在人体中的有效性和安全性。

3. 展望：
格兰地新代表了从天然产物中发现多靶点药物先导物的成功案例。未来研究应整合化学、生物学、药理学和药剂学等多学科力量，克服其成药性瓶颈，深入阐明其复杂的作用机制。随着精准医疗和组合疗法的发展，格兰地新或其衍生物有望成为治疗复杂疾病（如AD、糖尿病并发症和恶性肿瘤）的新型武器，或作为现有疗法的有效补充，具有重要的科学价值和社会意义。

结语

格兰地新是一种来源于传统药用植物的原小檗碱类生物碱，凭借其独特的化学结构和多靶点药理活性，在神经退行性疾病、糖尿病并发症及肿瘤治疗领域显示出巨大的开发潜力。它不仅能够有效抑制胆碱酯酶和BACE1，为阿尔茨海默症的治疗提供了双重干预策略，还通过抑制醛糖还原酶和清除活性氧，对抗糖尿病并发症的关键病理环节。在抗肿瘤方面，其单独及与顺铂联用抑制骨肉瘤的效果令人瞩目。尽管其良好的血脑屏障透过性和初步的安全性预测为其后续开发奠定了有利基础，但全面的药代动力学特征、深入的毒理学评价以及基于结构优化的成药性提升，仍是其从实验室走向临床必须攻克的关键课题。综上所述，格兰地新是一个极具研究价值的天然先导化合物，对其持续深入的探索，不仅有助于揭示天然产物的多靶点作用奥秘，也为开发治疗重大疾病的新药提供了新的方向和希望。