莲心碱高氯酸盐

产品名称: 莲心碱高氯酸盐
英文名: Liensinine Diperchlorate
中文别名: 2385-63-9
英文别名: 2385-63-9
Cas 号: 5088-90-4
产品编码:BP3230
分子式: C₃₇H₄₄Cl₂N₂O₁₄
分子量: 811.659
来源:
物理性状: White powder
化合物类型: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

莲心碱高氯酸盐的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要宝库，其中生物碱类化合物因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。莲心碱高氯酸盐（Liensinine Diperchlorate, CAS: 5088-90-4）是一种从传统药用植物莲（Nelumbo nucifera Gaertn.）种子胚中提取的双苄基异喹啉生物碱盐。其母体化合物莲心碱（Liensinine）早在20世纪60年代即被分离鉴定，但长期以来，其研究多集中于传统的抗心律失常、降压等方面。近年来，随着细胞自噬在疾病发生发展中的作用日益凸显，莲心碱及其高氯酸盐作为自噬/线粒体自噬（autophagy/mitophagy）抑制剂的新角色被揭示，为其药理研究开辟了全新的维度。本综述旨在系统梳理莲心碱高氯酸盐的化学特性、植物来源、多靶点药理活性、特别是其作为自噬抑制剂的作用机制，并对其成药性及临床应用前景进行综合评价，以期为该化合物的深入研究和潜在药物开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

莲心碱高氯酸盐是莲心碱与高氯酸形成的盐。其母体化合物莲心碱的化学结构属于双苄基异喹啉生物碱，由两个异喹啉单元通过醚键和碳链连接而成，分子式为C37H42N2O6。形成高氯酸盐后，分子量增加至610.7510。该结构赋予其典型的生物碱特性。

从成药性相关参数分析，该化合物具有较高的脂溶性，计算LogP值为5.7906，这预示着其跨膜渗透性较好，但也可能影响其水溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）为83.86 Ų，相对适中。实测水溶性较低，为0.0395 mg/mL，这可能是其口服生物利用度的一个限制因素。药代动力学预测显示，其透过血脑屏障的能力较低，主要作用于外周系统。值得注意的是，初步的计算机预测或体外实验提示其对hERG钾通道有抑制作用，这与许多抗心律失常药物的特性相符，但也潜在地提示了可能诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP）的心脏毒性风险，是后续开发中需重点监控的环节。Ames试验结果为0.0，初步表明在本实验条件下无致突变性，为其安全性提供了一定的早期支持。

植物来源与提取方法

莲心碱高氯酸盐来源于睡莲科植物莲（Nelumbo nucifera Gaertn.）的成熟种子胚，即常见的“莲子心”。莲子心在中医理论中具有清心火、平肝火、止血、固精等功效，常用于治疗心烦失眠、高血压症等。这为莲心碱的现代药理研究提供了传统医学依据。

从莲子心中提取分离莲心碱通常采用有机溶剂萃取结合色谱分离的经典方法。一般流程如下：将干燥的莲子心粉碎，用乙醇或甲醇等极性溶剂进行回流提取，合并提取液并减压浓缩得到浸膏。浸膏用酸水（如稀盐酸）溶解，滤除不溶物后，用氨水等碱化至碱性，此时生物碱游离析出，可用氯仿或乙酸乙酯等有机溶剂进行萃取。得到的生物碱粗品再经过反复的硅胶柱层析、制备薄层层析或高效液相色谱（HPLC）进行分离纯化，得到莲心碱单体。为获得高氯酸盐，可将纯化的莲心碱溶于适当溶剂中，与高氯酸成盐，经结晶、重结晶后得到莲心碱高氯酸盐纯品。现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）等也被应用于提高分离效率和产量。提取工艺的优化旨在提高目标产物的得率和纯度，以满足药理研究和后续开发的需求。

药理活性研究

莲心碱高氯酸盐展现出广泛的药理活性，其研究从传统心血管领域拓展至抗纤维化、抗肿瘤等多个方面。

1. 心血管系统活性：这是其最早被研究的领域。莲心碱具有显著的抗心律失常作用，对多种实验性心律失常模型（如乌头碱、氯化钡、氯仿-肾上腺素诱发的心律失常）均有对抗效果。其作用类似于奎尼丁，属于广谱抗心律失常药。同时，它表现出明确的降压作用和血管平滑肌松弛效应，能扩张外周血管，降低外周阻力，这与其降压机制密切相关。

2. 抗肺纤维化：近年研究发现，莲心碱对博来霉素或二氧化硅诱导的实验性肺纤维化具有改善作用。它能减轻肺泡炎症，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积，其机制可能与调节TGF-β1/Smad信号通路、抑制上皮-间质转化（EMT）以及调控自噬过程有关。

3. 抗肿瘤活性及其与自噬抑制的关联：研究揭示，莲心碱及其盐对多种肿瘤细胞（如乳腺癌、肝癌、肺癌细胞）具有抑制增殖和诱导凋亡的作用。尤为重要的是，其抗肿瘤效应与其作为自噬/线粒体自噬抑制剂的特性紧密相连。在肿瘤细胞中，自噬常常被激活作为应对代谢压力和化疗药物的生存机制。莲心碱通过抑制自噬流，阻断肿瘤细胞利用自噬进行自我保护的途径，从而增强肿瘤细胞对凋亡信号的敏感性，或与化疗药物产生协同增效作用。

4. 其他活性：还有研究报道其具有抗氧化、抗炎、镇静等潜在活性，但相关研究尚待深入。

作用机制与分子靶点

莲心碱高氯酸盐的药理作用涉及多靶点、多通路的复杂调控网络，其核心机制可从心血管靶点和自噬相关靶点两个层面解析。

1. 心血管作用相关靶点：
其抗心律失常作用主要通过对心肌细胞多种离子通道的调控实现。根据提供的靶点信息，其作用网络覆盖了钠、钾、钙通道以及受体系统：
* 钠通道（SCN5A, SCN1A）：抑制晚钠电流，有助于稳定心肌细胞膜电位，对抗某些类型的快速性心律失常。
* 钾通道：这是一个关键作用靶点群。包括：
* 快速延迟整流钾通道（KCNH2，编码hERG蛋白）：抑制I_Kr电流，延长动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP），这是其发挥III类抗心律失常作用的主要机制，但也与潜在的hERG抑制所致心脏毒性相关。
* 其他钾通道（KCNA5，编码Kv1.5，介导超快速延迟整流钾电流I_Kur；KCNQ1/KCNE1，编码缓慢延迟整流钾电流I_Ks）：对这些通道的抑制共同影响心肌复极过程。
* 钙通道（CACNA1C）：抑制L型钙电流（I_Ca-L），减少钙内流，可降低心肌收缩力、减慢房室传导，并有助于对抗触发活动引起的心律失常。
* 受体系统：如胆碱能M2受体（CHRM2） 和烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基（CHRNA7），可能通过影响自主神经张力间接调节心脏功能。此外，对Na+/K+-ATP酶（ATP1A1） 的潜在影响也可能参与其正性肌力或电生理效应。

这种多离子通道阻滞特性，使其呈现出类似胺碘酮的“多通道阻滞剂”特征，可能是其广谱抗心律失常作用的分子基础。

2. 自噬/线粒体自噬抑制机制：
这是其新兴且备受关注的作用机制。自噬是细胞降解和回收自身成分的过程，线粒体自噬是选择性清除受损线粒体的特定自噬形式。莲心碱被证实是自噬流的有效抑制剂。其具体分子靶点虽未完全阐明，但研究表明它并非通过经典的mTOR通路起作用，而是可能作用于自噬体与溶酶体融合的晚期阶段。它能够：
* 增加自噬标记物LC3-II的积累，同时伴随p62/SQSTM1蛋白水平的升高，表明自噬体清除被阻断。
* 抑制受损线粒体通过PINK1/Parkin通路被自噬清除的过程，导致细胞内功能失调的线粒体堆积，活性氧（ROS）产生增加，最终触发细胞凋亡。
* 在肿瘤研究中，这种自噬抑制能力可以逆转肿瘤细胞的耐药性，与化疗药物联用时表现出协同抗肿瘤效应。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和现有研究，对莲心碱高氯酸盐的成药性进行初步评价：

• 吸收与口服生物利用度：高脂溶性（LogP 5.79）有利于其穿透生物膜，但极低的水溶性（0.0395 mg/mL）可能严重限制其在胃肠道的溶出速率，成为口服吸收的限速步骤，预计口服生物利用度可能不高。制成盐的形式（高氯酸盐）旨在改善其溶解性，但效果需体内实验验证。考虑采用纳米制剂、固体分散体或前药策略可能有助于提升其生物利用度。
• 分布：分子量适中，但TPSA相对不高，结合其脂溶性，预计在体内分布较广。血脑屏障透过性低的预测结果提示其中枢神经系统副作用可能较小，主要作用于外周器官和组织。
• 代谢与排泄：作为双苄基异喹啉生物碱，其结构中含有多个可能被代谢的位点（如甲氧基、苄位碳），预计在肝脏主要通过细胞色素P450酶系（如CYP3A4, CYP2D6等）进行氧化代谢，也可能发生结合反应（如葡萄糖醛酸化）。其代谢产物、主要排泄途径（胆汁或肾脏）尚需明确的体内药代动力学研究来揭示。
• 安全性初步评估：hERG抑制阳性是其主要的安全警示信号，意味着在临床前和临床开发中，必须系统评估其心脏毒性，特别是对QT间期的影响。Ames试验阴性是一个有利的初步遗传毒性数据，但仍需完成更全面的临床前安全药理学和毒理学研究（如亚急性/慢性毒性、生殖毒性等）。高氯酸根基团的存在也需关注其长期使用的潜在安全性。

目前，关于莲心碱高氯酸盐系统、完整的药代动力学参数（如t1/2, AUC, Cmax, Vd, CL等）在公开文献中仍较为缺乏，这是其迈向药物开发必须填补的关键数据空白。

临床应用前景与展望

莲心碱高氯酸盐的临床应用前景建立在其多靶点药理活性的基础上，但也面临诸多挑战。

潜在应用方向：
1. 作为新型抗心律失常药物：其多离子通道阻滞特性，使其可能成为治疗复杂、难治性心律失常（如心房颤动）的候选药物。特别是其同时兼具抗高血压作用，对合并高血压的心律失常患者可能具有双重获益。然而，hERG抑制带来的致心律失常风险必须通过结构优化或精准给药方案来严格控制。
2. 作为抗肺纤维化药物：针对目前临床缺乏特效药的肺纤维化（如特发性肺纤维化，IPF），莲心碱通过多通路干预纤维化进程，显示出开发潜力。其自噬调节作用在纤维化疾病中也日益受到重视。
3. 作为肿瘤治疗辅助剂（自噬抑制剂）：这是最具创新性的方向。利用其自噬抑制特性，与常规化疗、放疗或靶向治疗联用，有望克服肿瘤耐药，提高现有疗法的疗效。目前已有许多自噬抑制剂（如羟氯喹）进入肿瘤临床试验，莲心碱作为天然来源的新型自噬抑制剂，具有独特的开发价值。
4. 其他：在心血管领域，还可探索其在心力衰竭、心肌肥厚等疾病中的应用，这些疾病过程常伴有自噬的异常激活。

面临的挑战与展望：
1. 成药性优化：首要任务是解决其水溶性和口服吸收差的问题。现代药剂学技术（如纳米晶、脂质体、环糊精包合等）的应用至关重要。
2. 安全性深入评价：系统性的临床前毒理学研究，尤其是对心脏QT间期的详细评估，是决定其能否进入临床试验的关键。需探索其治疗窗，并可能通过结构修饰降低hERG抑制活性。
3. 机制深度挖掘：其作为自噬抑制剂的确切分子靶点仍需明确。是直接作用于融合相关蛋白（如STX17, SNAP29, VAMP8），还是影响溶酶体功能？靶点的明确将有助于设计更优的衍生物。
4. 临床转化研究：需要开展规范的药效学、药代动力学和毒理学研究，获取IND（新药临床试验申请）所需的全套数据。考虑其多效性，在临床适应症的选择上需有清晰的策略。

未来研究应聚焦于：① 设计合成一系列莲心碱衍生物，在保留药理活性的同时优化溶解性、降低hERG毒性；② 利用现代分子生物学和化学生物学技术，阐明其抑制自噬的精确靶标；③ 开展高质量的临床前和临床研究，验证其在特定疾病模型和患者中的有效性与安全性。

结语

莲心碱高氯酸盐作为一种从传统药材中分离的天然生物碱，其研究历程体现了从传统用途到现代多靶点药物发现的典型路径。从最初的心血管活性到近年揭示的自噬/线粒体自噬抑制新机制，该化合物不断展现出令人瞩目的药理潜力和科学价值。其通过调控多重离子通道发挥心血管保护作用，同时通过干预自噬这一细胞稳态核心过程，在抗纤维化、抗肿瘤等领域开辟了新战场。然而，其固有的成药性缺陷（如低水溶性、潜在的hERG抑制风险）以及尚不完全清晰的深层作用靶点，构成了其向临床药物转化的主要瓶颈。未来的研究需要在化学、药理学、药剂学等多学科交叉协作下，深入解析其构效关系与作用机理，积极利用现代药物开发技术进行结构优化和剂型改良，并开展系统严格的临床前评价。唯有如此，方能使这一古老的天然分子焕发新生，有望为心律失常、组织纤维化及肿瘤等重大疾病的治疗提供新的候选药物，实现从“莲子心”到“创新药”的跨越。