产品名称: 鱼藤酮
英文名: Rotenone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 83-79-4
产品编码:BP3347
分子式: C₂₃H₂₂O₆
分子量: 394.423
来源:
物理性状: Cryst.
化合物类型: Miscellaneous

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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鱼藤酮的HPLC图谱

鱼藤酮的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

鱼藤酮：从传统植物杀虫剂到现代药理学研究的明星分子

1. 概述

鱼藤酮（Rotenone），一种具有悠久应用历史的天然有机化合物，化学名称为(2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-六氢-2-异丙烯基-8,9-二甲氧基苯并吡喃[3,4-b]呋喃[2,3-h]苯并吡喃-6-酮，是现代天然产物药理学研究中一个极具代表性的分子。其CAS号为83-79-4，分子式为C23H22O6，分子量为394.4230 g/mol。作为线粒体电子传递链复合物I的特异性抑制剂，鱼藤酮在基础生命科学研究中扮演着关键角色，常被用于构建帕金森病的动物模型，以研究神经退行性疾病的病理机制。同时，其诱导细胞凋亡、影响多巴胺代谢的能力，也使其在肿瘤学研究领域备受关注。

鱼藤酮最初因其强效的杀虫活性而被人类认知和使用，主要来源于豆科植物鱼藤属（Derris）的根部。随着现代分子生物学和药理学的发展，研究者们逐渐揭开了其多重生物活性的面纱。从作用机制上看，鱼藤酮通过抑制线粒体复合物I（NADH:泛醌氧化还原酶），阻断电子传递，导致三磷酸腺苷（ATP）合成受阻，并促进活性氧（ROS）的大量产生。这种对细胞能量代谢和氧化应激状态的深刻扰动，是其发挥杀虫、神经毒性和潜在抗肿瘤活性的共同基础。本文将从其化学本质、传统来源、多靶点药理机制、成药性评估及研究前景等方面，对鱼藤酮进行一次系统而专业的梳理。

2. 化学结构与理化性质

鱼藤酮属于异黄酮衍生物中的鱼藤酮类化合物，其结构核心是一个复杂的四环稠合体系，包含苯并吡喃和苯并呋喃结构单元。从提供的SMILES字符串（C=C(C)[C@H]1Cc2c(ccc3c2O[C@@H]2COc4cc(OC)c(OC)cc4[C@@H]2C3=O)O1）可以解析出其立体化学特征：分子中存在三个手性中心（2R,6aS,12aS），这对其生物活性至关重要。2位上的异丙烯基（丙-1-烯-2-基）以及8、9位上的两个甲氧基是其特征性取代基。

从成药性参数分析，鱼藤酮的分子量（MW）为394.42 g/mol，略高于Lipinski五规则中“小于500”的标准，但仍在可接受范围内。其脂水分配系数对数（LogP）为3.4129，表明该分子具有中等的亲脂性，这与其能够穿透生物膜（包括血脑屏障）的特性相符。拓扑极性表面积（TPSA）为63.22 Ų，远低于通常认为的“渗透性差”的阈值（>140 Ų），这解释了其较高的Caco-2细胞渗透性（49.6378 × 10⁻⁶ cm/s）和预测为“高”的血脑屏障（BBB）穿透能力。这些参数共同指向鱼藤酮具有良好的膜渗透性和中枢神经系统分布潜力。

然而，其水溶性极低（0.0073，单位通常为mg/mL或log mol/L，此处数值表明溶解度很差），这是其作为药物开发的一个主要障碍。血浆蛋白结合率（PPB）高达85.95%，意味着在体内仅有少量游离药物发挥药理作用，可能影响药效强度并增加个体差异。在毒性方面，Ames试验结果为0.6（通常小于1.5认为阴性），提示其直接致突变性风险较低，但存在染色体畸变风险。此外，其呼吸系统致敏性（Resp_Sens）为“是”，以及可能引起血清谷氨酰转移酶（GGT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，提示了潜在的肝毒性和过敏风险。这些理化与毒理性质是评估其应用价值时必须权衡的关键因素。

3. 植物来源与传统应用

鱼藤酮的传统来源主要是豆科（Fabaceae）鱼藤属（Derris）和醉鱼草属（Lonchocarpus）等植物的根皮。资料中明确指出其来源于鱼藤（Derris trifoliata）。在东亚和南美洲的传统文化中，当地居民很早就发现了这些植物根茎的杀虫和毒鱼特性。他们将植物的根捣碎，浸泡于水中，然后将浸出液撒入河流或池塘中。鱼藤酮能迅速使鱼类麻痹、窒息而浮出水面，便于捕捞，因此得名“鱼藤”。这种“毒鱼”方法在特定地区延续了数百年，是一种可持续的原始渔猎技术，因为鱼藤酮对冷血动物（如鱼类、昆虫）毒性强，而对哺乳动物毒性相对较低，且在环境中易降解，不会造成长期污染。

除了毒鱼，鱼藤根提取物更广泛地被用作农业杀虫剂，尤其是针对咀嚼式口器的害虫。它是一种典型的非内吸性杀虫剂，即不能被植物吸收并在体内传导，主要通过触杀和胃毒作用起效。害虫接触或取食后，鱼藤酮会抑制其细胞线粒体的呼吸作用，导致能量耗竭而死亡。由于其源于天然植物，在有机农业和家庭园艺中曾被视为相对安全的杀虫剂选择。然而，随着对其哺乳动物神经毒性认识的深入，尤其是与帕金森病关联性的发现，鱼藤酮在农业上的使用已受到严格限制或禁止。尽管如此，其作为研究工具和潜在药物先导化合物的价值却日益凸显。

4. 药理活性与作用机制

鱼藤酮的核心药理作用源于其对线粒体呼吸链复合物I的强力且特异性抑制。这一根本作用触发了细胞内一系列复杂的级联反应，使其表现出多方面的生物活性，主要聚焦于神经毒性和抗肿瘤潜力两个看似相悖却又机制相连的领域。

4.1 核心机制：线粒体功能障碍与氧化应激
线粒体复合物I是电子传递链的入口，负责将NADH的电子传递给泛醌。鱼藤酮结合于复合物I的泛醌结合位点，阻断电子传递。这直接导致两个严重后果：第一，ATP合成减少，细胞陷入“能量危机”；第二，电子在传递链上游堆积，极易泄漏给氧气，生成超氧阴离子等活性氧（ROS）。ROS的爆发会攻击脂质、蛋白质和DNA，破坏细胞稳态。这种线粒体功能障碍和氧化应激的加剧，是鱼藤酮所有下游效应的共同起点。

4.2 神经毒性机制与帕金森病模型
鱼藤酮能高度模拟帕金森病（PD）的关键病理特征，因此是构建PD动物模型的经典工具。其神经毒性机制是多方面的：
- 多巴胺能神经元选择性易损性：中脑黑质的多巴胺能神经元代谢活跃，且其神经递质多巴胺自身的代谢过程也会产生ROS，使得这类神经元本就处于较高的氧化应激状态。鱼藤酮加剧的线粒体功能障碍和ROS产生，使它们首当其冲。
- α-突触核蛋白聚集：鱼藤酮诱导的氧化应激和钙离子内流，能激活糖原合酶激酶3β（GSK3β）等信号通路，促进α-突触核蛋白的异常磷酸化和聚集，形成类似PD患者脑中的路易小体。
- 多巴胺代谢紊乱：鱼藤酮能抑制醛脱氢酶（ALDH）和囊泡单胺转运体（VMAT）。ALDH受抑制导致毒性代谢产物3,4-二羟基苯乙醛（DOPAL）积累；VMAT受抑制则使细胞质中多巴胺无法被安全储存于囊泡，加剧其自身氧化生成更多ROS。DOPAL本身也具有很强的细胞毒性并能促进α-突触核蛋白聚集。

4.3 抗肿瘤活性机制与靶点解析
paradoxically，诱导正常神经元死亡的机制，在快速增殖的肿瘤细胞中却可能成为“阿喀琉斯之踵”。肿瘤细胞通常依赖有氧糖酵解（瓦博格效应），但其线粒体功能并非完全正常，且处于更高的氧化应激基线。鱼藤酮可以进一步将肿瘤细胞推过生存阈值，诱导其凋亡。数据库提供的靶点信息（TP53, CASP3, MYC, BAX, CDKN1A）清晰地勾勒出其促凋亡的信号网络：
- TP53（p53）：作为“基因组守护者”，p53在细胞应激（如DNA损伤、氧化应激、癌基因激活）时被稳定并激活。鱼藤酮引起的严重氧化应激和能量危机，是强烈的p53激活信号。
- BAX：p53的下游靶基因之一。BAX是一种促凋亡的Bcl-2家族蛋白，被激活后转移到线粒体外膜，使其通透性增加，释放细胞色素c等凋亡因子，这是线粒体途径凋亡的关键步骤。
- CASP3（Caspase-3）：是凋亡执行的“刽子手”蛋白酶。细胞色素c释放后，与Apaf-1等形成凋亡体，激活Caspase-9，进而剪切并激活Caspase-3，导致细胞不可逆的凋亡。
- CDKN1A（p21）：同样是p53的重要靶基因。p21是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，其诱导表达会导致细胞周期停滞（通常在G1期），为细胞修复损伤提供时间，若损伤过重则导向凋亡。
- MYC：是一种原癌基因，促进细胞增殖和代谢。在应激状态下，p53等通路可以抑制MYC的活性或诱导其降解。鱼藤酮可能通过激活p53间接抑制MYC的促生存信号。

综上所述，鱼藤酮通过诱发强烈的线粒体氧化应激，激活了以p53为核心的肿瘤抑制网络，一方面通过p21使细胞周期刹车，另一方面通过上调BAX等促凋亡因子、最终激活Caspase-3来启动细胞凋亡程序。这种多靶点、机制明确的促凋亡作用，为其抗肿瘤研究提供了坚实的理论基础。

5. 成药性评估

基于提供的详细成药性参数，我们可以对鱼藤酮作为药物候选分子的潜力进行系统性评估，并参照Lipinski五规则（Rule of Five， Ro5）等业内标准。

5.1 基于Lipinski五规则的评估
Lipinski规则是评估化合物口服吸收潜力的经验法则：
1. 分子量（MW） < 500：鱼藤酮MW为394.42，符合。
2. 脂水分配系数LogP < 5：LogP为3.41，符合。
3. 氢键供体（HBD）数 < 5：从结构式看，鱼藤酮没有典型的羟基、伯仲胺等，HBD数量为0（羰基和醚氧不计数），远优于标准。
4. 氢键受体（HBA）数 < 10：分子中有6个氧原子（2个甲氧基氧，2个醚氧，1个羰基氧，1个吡喃环氧），均可作为HBA，数量为6，符合。
因此，鱼藤酮完全符合Lipinski五规则，预示其具有较好的口服吸收潜力。其较高的Caco-2渗透性（49.64 × 10⁻⁶ cm/s）和有效的预测渗透性（Peff: 5.48）也证实了这一点。

5.2 优势与潜力
- 良好的脑部渗透性：预测的BBB渗透性为“高”，这与其LogP适中、TPSA较低、分子刚性较强的特点相符。这对于开发作用于中枢神经系统的药物（尽管鱼藤酮本身是神经毒素）或研究其脑内分布至关重要。
- 明确的药理靶点与机制：作为复合物I抑制剂，作用机制非常明确，为基于机制的优化设计提供了清晰方向。

5.3 主要缺陷与挑战
- 极低的水溶性：这是开发任何剂型（尤其是注射剂）面临的首要难题。低溶解度会导致吸收不规则、生物利用度低且变异大。
- 严重的毒性问题：
- 神经毒性：其诱导帕金森样症状的机制使其作为长期用药的安全性存疑，极大地限制了其在慢性病（如肿瘤）治疗中的应用前景。
- 潜在肝毒性：血清ALT、GGT升高的提示，以及较高的血浆蛋白结合率可能带来的代谢和排泄复杂性，增加了肝损伤风险。
- 遗传毒性风险：存在染色体畸变风险，这是一个重要的红色警报。
- 呼吸致敏性：可能引发过敏反应。
- 较窄的治疗窗：作为强效的线粒体毒剂，其有效剂量与中毒剂量可能非常接近。

5.4 综合评估结论
鱼藤酮本身不适合直接开发为临床药物，尤其是用于需要长期给药的慢性疾病（如肿瘤、神经退行性疾病）。其严重的、机制相关的神经毒性和其他毒性风险是无法回避的根本障碍。然而，它作为一个极其优秀的药物先导化合物和药理工具分子的价值是毋庸置疑的。未来的研究方向不应是直接推进鱼藤酮本身，而是以其为模板进行结构优化和改造，旨在：
1. 降低神经毒性：通过化学修饰改变其分布特性（如降低BBB穿透性），或微调其与复合物I的结合方式，试图将抗肿瘤活性与神经毒性“脱钩”。
2. 改善溶解性：引入亲水基团或制成前药、纳米制剂等。
3. 提高选择性：探索其对肿瘤细胞线粒体与正常细胞线粒体是否存在差异敏感性，并利用此差异设计靶向递送系统。

6. 研究现状与应用前景

目前，鱼藤酮在基础研究领域的应用远多于临床转化研究。

6.1 研究现状
- 神经科学研究的“金标准”工具：鱼藤酮诱导的PD动物模型（尤其是大鼠模型）能高度模拟人类PD的运动症状、多巴胺能神经元进行性丢失以及α-突触核蛋白病理，被广泛用于PD病因学、病理机制研究和神经保护药物筛选。
- 肿瘤机制研究与药物筛选：在细胞水平，鱼藤酮常被用作诱导凋亡、研究线粒体功能与肿瘤细胞死亡关系的阳性对照工具。其明确的作用机制有助于阐明肿瘤细胞代谢弱点。
- 生态毒理学研究：作为经典的环境污染物模型，用于研究环境毒素对神经系统的影响。
- 直接作为药物的尝试基本停滞：因其毒性，早期将其用作杀虫剂已基本被禁用，作为人用药物的临床开发未见成功报道。

6.2 应用前景与未来方向
鱼藤酮的未来价值在于“扬长避短”，作为源头创新分子进行深度挖掘：
1. 结构优化与类似物开发：这是最核心的方向。药物化学家可以以其四环骨架为基础，进行系统的构效关系研究。例如，修饰异丙烯基或甲氧基，合成一系列衍生物，筛选那些保留或增强抗肿瘤活性但显著降低神经毒性和复合物I抑制活性的新分子。已有研究报道某些鱼藤酮类似物在体外显示出选择性抗肿瘤活性。
2. 靶向递送系统的应用：利用纳米技术（如脂质体、聚合物纳米粒）将鱼藤酮特异性递送至肿瘤组织，可以最大限度地减少其对正常组织（尤其是大脑）的暴露，从而在提高疗效的同时降低全身毒性。这或许是绕过其毒性瓶颈的一条可行之路。
3. 作为联合用药的增效剂：鉴于鱼藤酮能通过独特机制（氧化应激、代谢扰动）使肿瘤细胞对传统化疗药或放疗更敏感，研究其低剂量、短疗程与其他疗法联用的策略，可能打开一扇窗。
4. 继续作为不可替代的研究工具：在揭示线粒体疾病、衰老、神经退行性疾病与肿瘤的代谢共性等基础科学问题上，鱼藤酮仍将发挥不可替代的作用。

总结
鱼藤酮是一个充满矛盾与魅力的天然分子。它源于古老的植物智慧，却成为现代科学家剖析生命核心机制——能量代谢与细胞死亡——的锐利手术刀。它既是导致帕金森样病变的“毒素”，又是诱导肿瘤细胞凋亡的“潜在杀手”。其清晰的分子作用机制与复杂的多靶点下游效应，为我们理解细胞命运决策提供了经典范例。尽管其自身严重的毒性关闭了直接成药的大门，但其独特的化学结构和明确的药理作用，使其成为药物化学家进行理性药物设计的宝贵蓝图。从鱼藤酮的故事中，我们看到的不仅是一个化合物的兴衰史，更是天然产物研究从经验利用到机制阐明，再到理性改造的科学发展缩影。未来，基于鱼藤酮骨架开发出的更安全、更有效的衍生物或创新疗法，或许将在对抗人类重大疾病的战场上占有一席之地。